缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗

缺血性卒中长期二级预防 抗血小板治疗 SACN.CLO.15.04.0480 目录 l 我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强 l 从病理机制看 长期抗血小板治疗 在卒中二级预防中的重要作用 l 卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择 阿司匹林的应用评价 氯吡格雷的应用评价 目录 目录 l 我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强 l 从病理机制看长期抗血小板治疗在卒中二级预防中的重要作用 l 卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择 阿司匹林的应用评价 氯吡格雷的应用评价 目录 Lancet 2013:中国 是全世界卒中 发病率最高 的国家 之一，与蒙古、俄罗斯构成重要的发病带 2010年按年龄调整后的卒中发生率（每 100,000患者 年） Lancet. 2014;383(9913):245-55 Lancet 2013: 中国卒中死亡率 低于蒙古和俄罗斯， 是世界卒中死亡的 次高地带 2010年按年龄调整后的卒中死亡率（每 100,000患者 年） Lancet. 2014 ;383(9913):245-55 GBD2010研究提示： 卒中是我国 第一位的死亡原因和致残原因 按年龄调整后的 DALY（ /100,000） 脑血管疾病（缺血性卒中、出血性卒中和其他原因造 成的卒中） 2101.5 腰背痛和颈部疼痛 1494.1 缺血性心脏病 1242.5 COPD 1190.6 l DALY：残疾调整生命年 l 死亡原因 疾病 2010年 -按年龄调整后的死亡率（ /100,000） 卒中 126.9 （ 107.9-135.8） 缺血性心脏病 70.1（ 57.2-76.0） COPD 70.6（ 64.0-78.1） GBD：全球疾病负担、伤害及危险因素研究 COPD：慢性阻塞性肺部疾病 Lancet 2013;381:1987-2015 缺血性卒中患者 1年内复发率为 16%，高危患者达 20% Stroke. 2011;42(12):3619-20. （ ESRS评分 0-2分） （ ESRS评分 3-9分） 中国国家卒中登记（ CNSR）数据，来自中国 132家医院 11384例缺血性脑血管病患者，随访 1年。 1年脑卒中复发率 中国国家卒中登记（ CNSR）数据（ 2007.9-2008.8） N=11,384 在我国， 高达 40%的门诊卒中患者是 复发性卒中 卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会办公室 . 脑卒中百问 2013. 我国门诊卒中患者 二次以上复发性卒中 40% 在美国，每年 795,000例新发卒中患者中， 只有其中的 25%为复发性卒中。 所以，我国的脑卒中二级预防工作亟待加强！ 据 2011年美国缺血性卒中和 TIA预防指南 Stroke 2011; 42:227-276 目录 l 我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强 l 从病理机制看 长期抗血小板治疗 在卒中二级预防中的重要作用 l 卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择 阿司匹林的应用评价 氯吡格雷的应用评价 目录 血小板活化 在动脉粥样硬化血栓 导致缺血性卒中 发生中有着重要作用 脂质斑纹在 10-20岁时即可发现， 20-40岁后脂质斑发展成纤维斑块，最后形成动脉粥样硬化斑块，这一时期可 有心绞痛、 TIA和间歇性跛行，但在血栓形成以前多无症状， 斑块破裂后血小板活化 、聚集形成血栓 ， 致缺血性脑 卒中、心梗或血管性猝死等。抗血小板治疗可预防血栓形成 ，防止血管性事件的发生。 正常动脉 脂质条纹动脉粥样硬化 纤维斑块粥样硬化斑块 血栓形成 斑 块 破 裂 血小板活化 临床神经病学杂志 .2000;13(4):247-248 抗血小板药物 能有效抑制血小板的粘附聚集， 从而 降低血栓的形成风险 通过抑制环氧合酶减少 TXA2的形 成而减少血小板活化和聚集 双嘧达莫：通过增加血小 板内 cAMP 浓度酶抑制血 小板活化和聚集 通过选择性、不 可逆地抑制 ADP 活化血小板 Am J Med 1996;101:199-209 所以，各国指南一致推荐 抗血小板治疗 是卒中二级预防的 重要组成部分 他汀类 药物 降压药物 抗血小 板药物 ASA/AHA=美国卒中协会 /美国心脏协会 ESO=欧洲卒中组织 APSS=加拿大卒中协会 * 澳大利亚国家卒中基金会（ NSF） 一致 推荐 * 1.中国医学前沿杂志（电子版） .2011;3(3):84-93 2. Stroke. 2011;42:227-276 3. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008 4.2007 APSS Secondary Stroke Prevention 5.National Stroke Foundation.Clinical Guidelines for Stroke Management 2010 需要注意的是 缺血性卒中患者 长期面临高复发风险 0-1年 1-2年 2-3年 3-4年 4-5年 美国回顾性观察队列研究，纳入 2603例缺血性卒中出院患者，随访 5年，评估卒中后 5年期间的再住院率和再住院原因。 因卒中复发再入院发生率 Stroke. 2007;38:1899-1904 但能够 坚持长期抗血小板治疗 的 缺血性卒中患者 很有限 Stroke 2010;41;967-974 中国国内进行的前瞻性、多中心、注册研究。共入选 4782例缺血性卒中患者。持续抗高血压、抗血小板和降 脂治疗 12个月。旨在评估我国目前缺血性卒中的二级预防政策。 坚持抗血小板治疗百分比 P 0.001 而心血管病患者停用氯吡格雷后， 血小板功能在 第 7天就可回复到基线水平 共纳入 171例长期接受阿司匹林稳定治疗的心血管疾病患者，随机改为服用氯吡格雷 75mg/d或安慰剂 ， 28天后，停用氯吡格雷。在停药后第 7天， 14天和 28天测定 ADP活化的血小板功能指标。研究提示： 血小板功能在氯吡格雷停药 7天后就回到基线水平。 血小板活化百分比 J Am Coll Cardiol. 2014;63(3):233-239. 临床研究也提示：缺血性卒中患者 停用氯吡格雷 后， 卒中再发及心血管事件风险也显著增高 Cerebrovasc Dis 2013;35:538543 卒中再发率 （氯吡格雷停药组停药 7天） 卒中再发率 （氯吡格雷停药组停药 30天） 卒中、心梗 和心血管死亡发生率 （氯吡格雷停药组停药 30天） P0.05 荟萃分析结果：阿司匹林降低整个事件风险为 13%（ 95%CI： 6-19%）； 专家评论 鉴于这样的结果， 需要寻找更多更有效的药物治疗方式 2 1. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:197199 2. J Neurol Neurosurg Psychiatry1999;66:255 而且，高剂量阿司匹林会 显著增加出血风险 P=0.009 105% 低剂量阿司匹林 ( 100mg) 高剂量阿司匹林 (200mg) PCI-CURE研究：高剂量 vs.低剂量阿司匹林大出血风险显著增加 105% 大出血发生率 一项随机、对照、双盲试验，共纳入 2658例急性冠脉综合征行 PCI手术的患者，旨在比较不同剂量阿司匹林治疗的疗 效和安全性。其中低剂量组 1056例，高剂量组 1064例。 Eur Heart J 2009;30(8):900-7. 胃肠道反应和哮喘等副作用 也限制了阿司匹林的临床使用 l 高危消化道溃疡患者（包括有胃炎、消化道溃疡、胃肠道出血病 史的患 者和正在接受抗幽门螺杆菌治疗的患者） l 哮喘或 COPD患者 l 已经服用阿司匹林作为一级预防药物的患者（如糖尿病等高危患 者） l 对阿司匹林过敏或不耐受的人群 EXPRESS研究中列出的不能使用阿司匹林的人群： Arch Arch Med Res.2011;42(6):443-50 所以，我们需要寻找更有效安全的治疗药物 目录 l 我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强 l 从病理机制看长期抗血小板治疗在卒中二级预防中的重要作用 l 卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择 阿司匹林的应用评价 氯吡格雷的应用评价 目录 氯吡格雷是国内外权威指南 首选推荐 的抗血小板药 1. .uk/TA210/Guidance/pdf/English 2. Bell AD, et al. Canadian Journal of Cardiology. 2011;27:208221 3. Stroke. 2014; 45: 2160-2236. 4. .au/clinical-guidelines. 氯吡格雷氯吡格雷 作为首选推荐作为首选推荐 2011加拿大脑血管病抗血小板 治疗指南 2 2010澳大利亚卒中指南 4 2010英国 NICE指南 1 2011美国 AHA/ASA卒中指南 3 2008欧洲卒中组织指南 5 2010中国缺血性卒中 二级预防指南 7 2012美国 ACCP-9缺血性 卒中抗栓和溶栓治疗指南 6 5. ESO Executive Committee. Cerebrovasc Dis. 2008; 25(5): 457-507 6. Lansberg MG, et al. Chest 2012;141;e601S-e636S 7. 中华神经科杂志 .2010;43(2):154-160 CAPRIE研究：平均随访 1.9年，使用 氯吡格雷 75mg/d vs. 阿司匹林 显著降低缺血性卒中患者的心血管事件发生风险 0% 4% 8% 12% 16% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 8.7% 相对危险降低 P = 0.043 氯吡格雷 75mg/d （ n = 9,599） 阿司匹林 325mg/d （ n = 9,586） 随访月数 终点事件累积发生率 来自 CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入 19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接 受氯吡格雷 75mg/d和阿司匹林 325mg/d，平均随访 1.9年。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。 主要终点：缺血性卒中、心梗或心血管性死亡 Lancet.1996;348:1329-39 平均随访 5年， 氯吡格雷 75mg/d较阿司匹林显著 降低缺血性卒中 患者死亡风险达 44%，且优势早在服药后 6个月即已体现 氯吡格雷 阿司匹林 44% P 0.0001 累积生存率 月 雅典 5年回顾性观察研究，纳入 1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗的首发急性缺血性卒中患者，平均使用剂量氯吡格雷 75mg/d，阿司匹林 104mg/d，平均治疗随访 41个月（阿司匹林组）和 39个月（氯吡格雷组），最长达 5年。严重出血 24例 ，阿司匹林组 21例 (2.4%)，氯吡格雷组 3例 (0.9%) 氯吡格雷 阿司匹林 死亡率 氯吡格雷 阿司匹林 P 值 5年 5% 9% 75（ 2分） Expert Opin Pharmacother 2005,6(5):755-764 CAPRIE 药物经济学分析： 氯吡格雷 vs. 阿司匹林 具有高度的成本效益 ICER （ 95% CI） QALY*（按 2012年欧元） 5518 （ 3358,12921） ICER（增量成本效果比）：即每获得一个 QALY （质量生命调整年）所需的额外成本。 按照 WHO 标准， ICER 3人均 GDP/QALY，即具有成本效益； ICER 1人均 GDP/QALY，即具有高度成本效益。 * QALY：是按照贴现率 3.5%调整后的 QALY（质量生命调整年） 以 CAPRIE研究人群（既往脑卒中、心梗和外周血管病患者）为基础，在希腊进行的药 物经济学研究评价表明：与阿司匹林相比，氯吡格雷每增加一个质量调整生命年，增 加的额外成本仅为 5518，远低于希腊当年的 1人均 GDP/QALY ( 20000)；按照 WHO 的标准， 氯吡格雷较阿司匹林具有高度的成本效益 。 氯吡格雷 vs. 阿司匹林治疗 2年的 ICER Appl Health Econ Health Policy 2012; 10 (5): 331-342 阿司匹林抗血小板机制易引发胃肠道出血 1,2 阿司匹林说明书中注意事项提到以下情况时使用阿司匹林应谨慎：胃十二指肠溃疡史，包括慢性溃 疡、复发性溃疡、胃肠道出血史 3 低剂量阿司匹林使胃肠道出血风险增至 1.8倍 4 (OR： 1.8； 95%CI： 1.18-2.75) 1. Husted S, et al. Cardiovascular Therapeutics. 2009; 27:259-274. 2. Jeffrey S. Berger. Am J Cardiol. 2013; 112:737e745. 3. 阿司匹林肠溶片药品说明书 . 4. Kawasaki K, et al. Dig Dis Sci. 2014 Nov 1. CAPRIE研究：平均随访 1.9年， 氯吡格雷 较阿司匹林 胃肠道 出血及胃肠道不适发生率显著降低 Lancet.1996;348:1329-39 P 0.05 事件发生率 来自 CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入 19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡 格雷 75mg/d和阿司匹林 325mg/d，平均随访 1.9年。主要终点是缺血性卒中、心梗或血管性死亡。氯吡格雷整体安全性和阿 司匹林相当。 P 0.05 事件发生率 25% 15% 荟萃分析显示 氯吡格雷颅内出血风险低于阿司匹林 双抗指阿司匹林联合氯吡格雷、双嘧达莫或噻氯匹定中的一样 纳入 7项随机对照研究的荟萃分析，共涉及患者 39,574例 1.Meng Lee, et al. Ann Intern Med. 2013; 159:463-470. 在这里需要强调的是，循证研究 中，缺血性卒中患者 最长使用氯吡 格雷的时间达到 5年 ， 与阿司匹林 相比 患者也显著获益，也未增加不良 反应发生风险。这提示我们，氯吡格 雷用于缺血性卒中的二级预防，可长 期使用。 从以上研究可以看出，氯吡格雷在卒中长期二级预防 中具有良好的疗效和安全性，且具有高度的成本效益 ！ 然而，在临床上还有两个问题常常困扰我们 l 氯吡格雷用于脑卒中二级预防 50mg是否比 75mg出血风险更小？ l 氯吡格雷的原研药和仿制品有区别吗？ 缺血性卒中患者服用 氯吡格雷 50mg/d vs. 75mg/d， 出血风险并未降低 Cerebrovasc Dis 2012;34； 229-39. P=0.2274 P=0.5035 P=0.6496 P=NS 118个日本机构的 1100例非心源性缺血性卒中（随机入组前发作至少 8天）患者，随机接受 50mg/天（ n=558）或 75mg/天氯 吡格雷（ n=552）治疗 52周；主要终点：出血不良事件发生率；次要疗效终点：血管事件发生率，包括缺血性卒中 /MI/外周 动脉疾病；次要安全性终点：严重不良事件、严重出血不良事件及其他预设的不良事件。 事件率 氯吡格雷 50mg/d vs. 75mg/d 出血风险无差异 而且， 氯吡格雷 50mg/d vs. 75mg/d， 缺血性卒中患者的 心血管事件累积发生率呈上升趋势 氯吡格雷 75mg/d （ n=552） 氯吡格雷 50mg/d （ n=558） P=0.4118心血管事件累积发生率 随访时间（周） 31% 118个日本机构的 1100例非心源性缺血性卒中（随机入组前发作至少 8天）患者，随机接受 50mg/天（ n=558）或 75mg/天氯 吡格雷（ n=552）治疗 52周；主要终点：出血不良事件发生率；次要疗效终点：血管事件发生率，包括缺血性卒中 /MI/外周 动脉疾病；次要安全性终点：严重不良事件、严重出血不良事件及其他预设的不良事件。 Cerebrovasc Dis 2012;34; 229-39. 所以， 氯吡格雷 75mg/d 被指南推荐用于缺血性卒 中卒中 ，特别是高危患者的二级预防 2010中国缺血性卒中二级预防中国缺血性卒中二级预防 指南指南 1. 中华神经科杂志 .2010;43(2):154-160 l 对于非心源性栓塞性缺血性脑 卒中，除少数情况需要抗凝治疗 ，大多数情况均建议给予抗血小 板药物预防缺血性脑卒中和 TIA复 发 (I,A)。 l 抗血小板药物的选择以单药治 疗为主， 氯吡格雷 (75 mg/d)、阿 司匹林 (50 325 mg/d)都可以做 为首选药物 (I,A);