抗真菌

* 1 抗 真 菌 药 * 2 概述概述 n 真菌感染 (fungal infections)所致感染一般分 为两大类 :浅部感染 和 深部感染 。 n 深部感染通常由 白色念珠菌、新型隐球菌 、粗球 孢子菌、荚膜组织胞浆菌等引起，主要 侵犯内脏 器官和裸部组织 ，发病率虽低但危害性大，常可 危及生命。深部真菌感染治疗药物主要为两性霉 素 B及咪唑类、三唑类抗真菌药等。 n 浅部感染常由各种 癣菌 引起，主要侵犯皮肤、毛 发、指 (趾 )甲等引起手足癣、体癣、股癣、叠瓦 癣、甲癣、头癣、黄癣等。浅部真菌感染发病率 高 ;治疗药物主要为灰黄霉素、制霉菌素或局部 应用的咪唑类抗真菌药。 * 3 一、抗浅部真菌药一、抗浅部真菌药 灰黄霉素 griseofulvin n 为浅表部抗真菌抗生素。抗菌谱窄。灰黄霉素脂 溶性高，不溶于水。口服生物利用度低，将药物 微粉化或进食脂肪餐可促进其吸收，易沉积于新 生皮肤的角质层及毛发、指 (趾 )甲新生的角质部 分，从而抵抗真菌的入侵，因此新长出的头发、 指甲即无癣菌。染有真菌的角质蛋白代谢脱落后 ，即被新的正常的组织所取代。其大部分在肝内 代谢为 6-甲基灰黄霉素。血浆 t1/2为 24h。 * 4 灰黄霉素抗菌机制灰黄霉素抗菌机制 n 灰黄霉素对各种皮肤癣菌如小孢子菌属、 皮癣菌属和毛癣菌属等具有较强的抑制作 用，而对细菌及其它真菌无效。灰黄霉素 阻止微管蛋白聚合而破坏有丝分裂时纺锤 体的形成，从而抑制真菌有丝分裂。 * 5 临床应用临床应用 n 临床主要用于治疗由上述真菌引起的 皮肤、头发 和指 (趾 )甲感染 。治疗头癣有效率可达 90%以上 ，复发者可再治。治疗体癣、股癣、迭瓦癣等均 有良好疗效，但常复发，复发病例再治仍有效。 对甲癣虽有效，但疗程长，约 6个月 1年，病人 不易耐受。很高剂量的灰黄霉素对动物有致癌、 致畸作用，故对局部一般性感染不应使用本药。 灰黄霉素对皮下或深部真菌感染无效。 * 6 不良反应 n 一般不严重，约 15%有头痛，其他如外周神经炎、 嗜睡、乏力、眩晕、共济失调。 n 消化系统反应如恶心、呕吐、腹泻、心口灼热、 气胀、口干等，对肝有一定毒性。 n 血液系统如白细胞减少症、中性粒细胞减少症等 及蛋白尿、管型尿，但不影响肾功能。 n 皮肤方面有冷、热、荨麻疹、光敏感、红斑等。 n 还可诱导肝药酶，增加华法林及口服避孕药的代 谢速率。 * 7 克霉唑 clotrimazole 口服吸收差，口服用药时不良反应多且严重 ，目前仅供局部应用。临床用于表浅部真菌病、 皮肤粘膜或阴道假丝酵母菌感染。完整皮肤吸收 率低于 0.5%，阴道吸收率为 3%10%，阴道内抗菌 浓度可持续 3天。口含片仅用于口腔假丝酵母菌 病。 * 8 制霉菌素 nystatin n 属多烯类抗真菌药。其体内过程及抗菌 作用与两性霉素 B基本相同，但其毒性更 大，不宜注射。 n 局部用于皮肤，口腔、膀脱和阴道的念 珠菌感染。 n 口服不吸收，可用于防治肠道念珠菌病 。 n 较大剂量口服可致恶心、呕吐、腹泻。 局部用药刺激性不大。 * 9 二、抗深部真菌药二、抗深部真菌药 两性霉素 B amphotericin B n 两性霉素 B是一种多烯类全身抗真菌药，由 链霉菌属的需氧型放线菌 (streptomyces nodosus)培养液中提取而得。国产庐山霉 素含相同成分。 * 10 【 药动学 】 n 口服及肌注均难吸收，一次静脉滴注，有 效浓度可维持 24小时以上，蛋白结合率大 于 90%，不易进入血脑屏障，血浆 t1/2约 24h ，消除缓慢。 给药量的 3%5%在 24h内以原 形经尿排泄。 7日内排出 40%，停药 2个月尿 中仍可检出微量药物。 * 11 【 抗菌作用与用途 】 n 系 广谱抗真菌药 ，对多种深部真菌如新型隐球 菌、白色念珠菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆 菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌、曲霉茵、毛霉菌 具有良好的抗菌作用，高浓度有杀菌作用，可 首选用于治疗由上述真菌引起的内脏或全身感 染。 n 其能选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇结合， 在细胞膜上形成孔道，增加细胞膜通透性，导 致细胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡 。细菌的细胞膜不含固醇，故对细菌无作用。 * 12 【 不良反应 】 n 静脉滴注 不良反应较多 ，主要为发热、寒颤，有时有呼 吸困难，血压下降。 n 较长期用药约 80%以上患者可出现氮质血症，如蛋白尿 、管型尿、血尿、血尿素氮或肌酐值升高，为剂量依赖 性及一过性。 n 此外，还常见贫血，头痛、恶心、呕吐、全身不适、体 重下降，注射局部静脉炎等。偶见血小板减少或轻度白 细胞减少。使用时，应注意心电图、肝肾功能及血象变 化。 * 13 氟胞嘧啶 flucytosine n 系合成抗深部真菌药，口服吸收迅速而完 全，口服后 12h血浓度达峰值，可透入血 脑屏障。正常人 t1/2为 35h，肾功能衰竭者 t1/2明显延长。 n 氟胞嘧啶抗菌谱窄，主要对新型隐球菌、 念珠菌、着色真菌具有抗菌活性。 * 14 作用机制 n 药物通过真菌细胞的渗透系统进入细胞内 ，脱氨基而成年 5-氟尿嘧啶，再经两步酶 催化，生成 5-氟脱氧尿苷酸，作为一种有 效的胸苷酸合成酶抑制剂，而阻碍真菌 DNA 合成 ;哺乳动物细胞不能进行此种转化，因 此对真菌有选择性作用。 * 15 临床用途临床用途 n 对酵母菌、真菌引起的感染，两性霉素 B仍 然是最有效的治疗药。 n 氟胞嘧啶主要与两性霉素 B合用 ，治疗隐球 菌、念珠菌引起的脑膜炎。 n 还可用于念珠菌引起的泌尿道感染。单一 用药治疗着色芽生菌病迅速产生耐药，已 限制其应用。 * 16 不良反应 n 抑制骨髓功能，导致白细胞和血小板减少 。 n 其他还有皮疹、恶心、呕吐、腹泻及严重 的小肠结肠炎等。 n 约 5%的病人血清中一些肝酶活性增高，但 停药后即恢复。 * 17 三、抗浅部、深部真菌药 酮康唑 ketoconazole n 酮康唑为 咪唑类 抗真菌药。为人工合成的广谱 抗真菌药，对深部及浅部真菌病的致病菌均具 抗菌活性。 n 它能选择性抑制真菌微粒体细胞色素 P450依赖 性的 14- 去甲基酶，使细胞膜麦角固醇合成 受阻，真菌细胞膜缺乏麦角固醇时，膜的流动 性降低，从而损害某些与膜结合的蛋白酶的功 能，最终抑制真菌生长。 * 18 体内过程体内过程 n 口服吸收因人而异，由于其溶解要求酸性 环境，同时服用 H2受体阻断剂和抗酸药可降 低其生物利用度，但饮食对血药峰浓度影 响不大，血浆蛋白结合率约 84%， t1/2为 78h，且随剂量增加而延长。不易透过血 脑屏障，但可有效到达角化细胞，阴道液 浓度与血浆中相同。药物在肝脏灭活，并 随胆汁和尿液排泄。 * 19 * 20 临床应用临床应用 n 口服酮康唑广泛用于治疗多种表皮及全身 性真菌感染，但对免疫抑制者及脑膜炎患 者效差，对深部真菌感染疗程长、起效慢 。对严重的、迅速发展的真菌病者可用伊 曲康唑代替酮康唑。 * 21 不良反应 n 常见恶心、厌食和呕吐且与剂量有关，与食物同 服、睡前服用或分次服用可减轻反应。 n 约 4%患者可产生过敏性皮疹， 2%有瘙痒症。 n 酮康唑抑制人的甾醇生物合成，可导致严重的内 分泌系统障碍，如抑制睾丸酮的合成，产生抗雄 激素作用。 n 还常见一过性转氨酶升高，偶见严重肝毒性。 n 怀孕、哺乳妇女应禁用。 * 22 咪康唑 miconazole n 属咪唑类。易透入皮肤角质层，应用后可 持续 4天多，仅吸收不到 1%。作成皮肤乳剂 (2%)、喷雾剂、粉剂，或洗剂用。 * 23 伊曲康唑 itraconazole n 为 三唑类 ，与酮康唑结构相关。口服给药 ，副作用较酮康唑小，而抗菌谱略广。 n 其抗真菌机制与酮康唑也相似。 * 24 体内过程体内过程 n 伊曲康唑血药浓度因人而变化较大，血浆蛋白 结合率大于 90%，组织中结合也高，皮肽中浓 度高于血浆 4倍，停药后皮肤有效治疗浓度仍 可持续 24周。尿、脑脊液中几乎检测不出原 形药物及代谢物。 n 伊曲康唑在肝内代谢，羟化代谢物仍具生物活 性，且血中羟化代谢物药浓较母体药物高约 2 倍，稳态血药浓度数天后才达到， t1/2约 30h 。 * 25 临床应用及不良反应临床应用及不良反应 n 伊曲康唑对治疗非脑膜炎性组织胞浆菌病优 于酮康唑。也用于不能耐受碘类的皮肤孢子 丝菌病者，还可用于治疗口咽部、食管或阴 道念珠菌病，以及甲癣、灰黄霉素耐药癣病 及广泛的杂色曲菌癣病。每天 200mg耐受较好 。 n 不良反应为恶心、呕吐，偶见肝毒性或皮疹 而中断服药，大多数副作用可通过减少剂量 而缓解。 * 26 氟康唑 fluconazole n 氟康唑为一广谱抗真菌药。抗菌谱与酮康 唑相似。体外抗真菌作用不及酮康唑，但 其体内抗真菌作用比酮康唑强 1020倍。 n 口服吸收完全，生物利用度不受食物及胃 液酸度的影响。 90%由肾排出， t1/2为 25h 。氟康唑在阴道组织、唾液、皮肤和甲板 可达杀菌浓度，脑脊液中浓度为血浆浓度 的 50%90%。 * 27 临床应用及不良