医学硕士论文：糖尿病酮症酸中毒相关性研究.pdf

目 录 目 录 英汉缩略语名词对照英汉缩略语名词对照 1 中文摘要中文摘要 3 英文摘要英文摘要 4 论文正文：糖尿病酮症酸中毒相关性研究论文正文：糖尿病酮症酸中毒相关性研究 6 前前 言言 6 1 资料与方法资料与方法. 7 2 结结 果果11 3 讨讨 论论. 14 结结 论论 21 参考文献参考文献 22 文献综述文献综述 25 致致 谢谢 32 硕士期间发表的文章硕士期间发表的文章 33 1 1 英汉缩略语名词对照 英汉缩略语名词对照 英文缩写 英文全称 中文全称 英文缩写 英文全称 中文全称 dm diabetes mellitus 糖尿病 hba1c glycosylated hemoglobin 糖化血红蛋白 dka daibetes ketoacidosis 糖尿病酮症酸中毒 lada latent autoimmune diabetes in adults 成人隐匿性自身免疫性 糖尿病 ogtt oral glucose tolerance test口服葡萄糖耐量试验 rpg plasma glucose concetration 血浆葡萄糖浓度 fpg fasting plasma glucose concentration 空腹血浆葡萄糖浓度 rbc red blood cell 红细胞 wbc white blood cell 白细胞 hct hematocrit 红细胞压积 plt platelet 血小板 hg hemoglobin 血红蛋白 mcv mean corpuscular volume平均红细胞体积 mch hemoglobin concentration平均血红蛋白浓度 pa preceursor 前蛋白 alb albumin 白蛋白 tp total protein 总蛋白 be base excess 碱剩余 tco2 co2 total co2 总量 ag anion gap 阴离子间隙 tnf- tumor necrosisfactor 肿瘤坏死因子 il-6 inteleukin-6 白介素-6 ages advanced glycation end 糖基化终末产物 2 2 products crp c-reactive protein c 反应蛋白 ros reactive oxygen species 氧化应激因子 lp lipid peroxidation 脂质过氧化物 pai-1 plasminogen activator inhibitor-1 纤溶酶原激活酶抑制因 子 ffas free fatty acids 游离脂肪酸 txaz thrombosis a 血栓烷 a camp adenylate cyclase 腺苷环化酶 bmi body mass index 体重指数 3 3 糖尿病酮症酸中毒相关性研究 糖尿病酮症酸中毒相关性研究 摘 要 摘 要 目的：探讨糖尿病酮症酸中毒诱因、代谢指标相关变化及 1、2 型 糖尿病 dka 的差异性， 为糖尿病酮症酸中毒的预防及治疗提供理论依 据。 方法：对 2006.1 至 2009.6 到重庆医科大学附属第一医院住院，符 合 who 诊断标准的 113 名酮症酸中毒患者病程、 诱因、 糖化血红蛋白 （hba1c，glycosylated hemoglobin） 、电解质、血气分析、血常规、肝 功能、肾功能、血脂等临床资料进行回顾性分析。 结果：感染是诱发糖尿病发生酮症酸中毒的主要原因；酸中毒主 要引起电解质紊乱及血液系统的改变；对于 1、2 型糖尿病而言，其临 床差异主要表现在血液系统及肝功能。 结论：dka 是糖尿病慢性炎症状态的急性发作。各种应激、感染、 不适当使用药物等均能打破机体内环境平衡，从而产生 dka，故应对 感染等诱因进行预防和控制，最大限度的降低其对机体的危害；而小 剂量胰岛素能抑制炎症因子瀑布式放大，故应尽早使用；1、2 型糖尿 病 dka 临床表现有差异，对 1、2 型糖尿病治疗应有倾向性。综合上 述各个方面才能从根本上预防、治疗、控制糖尿病尿病酮症酸中毒。 关键词关键词：糖尿病，酮症酸中毒，相关性 4 4 correlation of diabetic ketoacidosis abstract objective: to investigate diabetic ketoacidosis incentives related to changes in metabolism and clinical manifestations of 1,2-type differences, for the prevention and treatment of diabetic ketoacidosis provide a theoretical basis. methods: 2006.1-2009.6 to the first affiliated hospital of chongqing medical care hospital, analysis the course, incentives, glycosylated hemoglobin (hba1c, glycosylated hemoglobin), electrolytes, blood gas analysis, blood, liver function, kidney function, blood lipid of clinical data back of 113 patients who met the who diagnostic criteria with ketoacidosis. results: infection which induced diabetic ketoacidosis is the main reason; the main causes is acidosis electrolyte, blood system changes; for 1,2 diabetes, the clinical differences is blood system and liver function. conclusion: dka is an acute statement of diabetes ,while in a chronic inflammatory state in diabetes.and all kinds of stress, infections, inappropriate use of drugs etc,can change the balance of the environment, resulting in dka, it should be the prevention and control as early as possibile. the small dose of insulin can inhibit the inflammatory cascade 5 5 amplification, should be used as soon as possible. 1,2 diabetes are different of clinical manifestations while dka, treatment of 1,2 diabetes should have preference, just all of the above aspects can fundamentally prevention, treatment of diabetic ketoacidosis diabetes. key words: diabetes mellitus, ketoacidosis, associated 6 6 糖尿病酮症酸中毒相关性研究糖尿病酮症酸中毒相关性研究 前前 言言 糖尿病酮症酸中毒 （dka， daibetes ketoacidosis） 是糖尿病的急性并发症之一， 世界范围内 dka 的住院率大于 50 万人/年，医疗费用每年约 24 亿美元 【1-3】 。酮症 酸中毒主要是由于胰岛素的绝对或相对不足，以及升糖激素（胰高血糖素、糖皮 质激素、生长激素等）升高引起胰岛素敏感性下降，导致血糖升高，最终产生的 脂肪、蛋白质、碳水化合物代谢紊乱综合征。 流行病学研究发现美国的 dka 发生率在明显上升，从 1996 年至 2006 年 10 年间，dka 的发病率增加 35%，2006 年新诊断的 dka 患者数为 136510 人，此增 长率高于糖尿病新诊断率 【1】 。dka 患者主要集中在 18-44 岁（56%）及 45-65 岁 （24%）间，仅 18%患者年龄小于 20 岁，2/3 患者为 1 型糖尿病，1/3 为 2 型糖尿 病，男女性发病率无明显差异。dka 是引起儿童及青少年糖尿病患者死亡的主要 原因，24 岁以下的 1 型糖尿病死亡患者中一半是由于 dka 引起的 【4-5】 。在成年人 中 dka 死亡率仅 1%左右。但在年老的患者以及有其他重大疾病的患者中死亡率 为 5% 【6-7】 。 糖尿病酮症酸中毒通常被认为是 1 型糖尿病的主要特征，而 2 型糖尿病较少 发生。然而最近研究发现 2 型糖尿病 dka 发生率也在明显升高，酮症并非是诊断 1 型糖尿病和选择长期胰岛素治疗的可靠依据 【8】 。mauvais-jarvis 随访 2 型糖尿病 酮症酸中毒患者时发现，这些患者与 1 型糖尿病酮症酸中毒患者相比，其多为男 性、有家族史、临床异质性大、bmi 较高、代谢紊乱程度更加的严重 【9】 。国内杜 瑞伶对 30 例 2 型糖尿病 dka 患者临床资料研究发现，脂毒性及葡萄糖毒性是导 致 2 型糖尿病发生酮症酸中毒的重要机制之一 【10】 。 7 7 1 资料与方法资料与方法 1.1 临床资料临床资料 1.1.1 一般资料一般资料 收录 2006.12009.6 至重庆医科大学附属第一医院住院患者 113 名，均符合 who 糖尿病的诊断及分类标准。其中 1 型糖尿病 46 例（其中包括 lada 7 例） ， 2 型糖尿病 67 例。男性 60 例，女性 53 例，平均年龄 45.81 岁。病程几天 30 年 不等（见表 1） 。 表表 1 临床资料的分布情况临床资料的分布情况 男 女 总 计 1 型糖尿病 21 25 46 2 型糖尿病 39 28 67 总 计 60 53 113 1.1.2 诊断标准及严重程度分级（见表诊断标准及严重程度分级（见表 2） 1 9 9 9 年 who 提出糖尿病诊断标准为：有糖尿病的症状，任何时间的静 脉血浆葡萄糖浓度( rpg)l 1.1mmo ll。 空腹静脉血浆葡萄糖浓度( fpg)7.0 mmo ll。 在 ogt t 服 75g 葡萄糖后 2h 静脉血浆葡萄糖浓度(2hpg)l1.1mmo ll。以上三项标准中，只要有一项达到标准并在随后的 1d 再选择上述三项中的 任何一项重复检查也符合标准者，诊断为糖尿病。 表表 2 酮症酸中毒严重程度分级酮症酸中毒严重程度分级 轻度 中度 重度 ph 7.257.35 7.007.24 7.0 hco3 1518 10-15 10 尿酮体 + + + 阴离子间隙 10 12 12 1.1.3 发病诱因发病诱因 8 8 无明显诱因 17 例，感染 51 例（其中以呼吸道感染 40 例） ，药物影响 20 例， 饮食不当 15 例，其他诱因 7 例（包括：肺结核、卵巢癌、白血病等） 。 （见表 3） 表表 3 诱因分布情况诱因分布情况 诱因 例数 构成比 无明显诱因 感染 药物 饮食不当 胰腺炎 其他疾病的并发症 17 51 20 15 3 7 15.04% 45.13% 17.70% 13.27% 2.65% 6.19% 1.1.4 临床表现临床表现 多饮、多尿加重 39 例，乏力 38 例，恶心、呕吐 67 例，腹痛、腹泻 26 例， 意识障碍 5 例，尿频、尿急 2 例，咳嗽、咳痰 10 例，呼吸困难 6 例，发热 9 例（其 中临床表现有相互重叠） 。 （见表 4） 表表 4 临床症状临床症状 例 数 发 生 率 多饮多尿加重 尿频、尿急 乏力 恶心、呕吐 腹痛、腹泻 意识障碍 心悸 咳嗽、咳痰 呼吸困难 发热 纳差 3 9 2 3 8 6 7 2 6 5 1 3 1 0 6 9 1 0 34.51% 1.77% 33.63% 59.29% 23.01% 4.42% 11.50% 8.85% 5.31% 7.96% 8.85% 9 9 1.1.5 治疗与预后治疗与预后 确诊糖尿病酮症酸中毒后，立即给予生理盐水静脉滴注，补液量及补液速度 根据患者的脱水及心功能情况决定。无心力衰竭者，开始以较快的速度补液，在 2 h 内输入 12 l ，一般第 1 个 2 4 h 输液总量为 45 l，严重脱水者可达 6 8l。 小剂量(速效) 胰岛素 0.1u( kg h ) 直接加入生理盐水中持续静脉滴注， 1 2h 后检测血糖、尿糖、尿酮体、血钾等，一般血糖每小时下降 3.9-6.6mmol/l。当 血糖降至 13.9mmol/l 时改为 5 葡萄糖氯化钠溶液或 5 葡萄糖溶液静滴，加 入普通胰岛素( 每 3 4 g 葡萄糖加 1 u 胰岛素计算)，直到病情稳定后行普通胰 岛素皮下注射。在胰岛素静脉滴注过程中依据血钾情况适量补钾。当 ph7.0 时 给予 5 碳酸氢钠溶液 1 0 0 m l，尽量鼓励患者饮水、进食。其他抗感染等对症 支持治疗。3 例患者因脑梗塞、心力衰竭、肾功能衰竭死亡，余患者均好转出院。 1.2 方方 法法 对就诊患者未进行任何干预治疗前的实验室资料进行回顾性分析，如电解质、 hba1c、血常规、肾功能、肝功能等，同时将 1、2 型糖尿病实验室资料的差异性 进行比较分析。 1.2.1 血常规血常规 日本希森美康公司生产的 sysmex xs-800i 自动血细胞分析仪及配套原装 试剂。抗凝血采集 0.5-6 小时内进行检测。该仪器应用细胞化学荧光染色技术结合 半导体激光流式细胞原理对血细胞进行检测，通过半导体激光照射被检细胞内部， 如核和颗粒，侧向荧光反映细胞内 dna 和 rna 的含量，并用散射图（x 轴表示 侧向荧光的强度，y 轴表示侧向散射光的强度）和直方图直观表示，提高了细胞 分析的准确度和灵敏度。 1.2.2 生化检测：肝功能、肾功能、血脂、电解质生化检测：肝功能、肾功能、血脂、电解质 olympus au5400 临床生化分析仪及配套试剂，取患者新鲜血清进行检测。 该仪器由电极测定单元、 分析仪 1 （unit 1） 、 分析仪 2 （unit 2） 、 数据处理器 （dpr） 和样品台（smp）通过网络连接而成，应用最新的电脑网络工作站技术，通过比 色法、透射比浊法和电极法测定样本中的各项生化或免疫指标。此仪器测定人血 1010 清、血浆、尿或其它体液的临床生化和部分免疫学项目准确度及灵敏度均较高。 1.2.3 血气分析血气分析 美国实验仪器公司生产的 gem3000 及相关试剂、肝素钠，抽取患者动脉血 至少 2ml 进行检测。 该仪器使用专利的平板生物传感器技术， 可检测 ph 值、 气体、 电解质、 压积、 葡萄糖和乳酸； 独特的一体化、 抛弃型、 多用途的分析包技术； iqm 专利，一种革命性的全自动质控系统；和 gemweb，一种创新的远程信息管理系 统，体现了当前技术发展的最新水平，使该设备具有无可比拟的简单、可靠和丰 富的分析指标。 1.2.4 尿液分析尿液分析 迪瑞有限公司生产的 h500 尿液分析仪及相应的试纸条进行检测。 此仪器是微 电脑控制，原理是采用球面积分仪接受双波长反射光的方式测定试带上的颜色变 化进行半定量测定。试剂带上有数个含各种试剂的试剂垫，各自与尿中相应成分 进行单独反应，而呈现不同颜色，颜色的深浅与尿液中某种成分成比例关系，试 剂带中还有另一个“补偿垫”， 作为尿液本底颜色， 对有色尿及仪器变化所产生的误 差进行补偿，使其准确性更高。 1.2.5 糖化血红蛋白检测糖化血红蛋白检测 hba1c 的测定结果以百分率表示指的是和葡萄糖结合的血红蛋白占全部血 红蛋白的比例。其水平反应的是在检测前 120 天内的平均血糖值。与取血时间、 病人是否空腹及是否使用胰岛素等因素无关，是判定糖尿病长期控制的良好指标。 其检测主要的方法有：1 离子交换层析法；2 亲和层析法；3 高压液相色谱法；4 免疫凝集法；5 离子捕获法；6 电泳法；7 金标法，其实使用高压液相色谱法测量 的仪器较少，仅有 biorad 公司的 variant ll 和 drew scientific 公司的 hb glod，其可全自动分离测定 hba1c 的及血红蛋白的变异体和亚型，准确性最高， 已成为国际测量 hba1c 的标准，但仪器的操作和保养要求较高，成本较大。 1.3 统计学处理统计学处理 应用 spss 12.0 软件，分析方法为均值比较、独立样本 t 检验及相关性分析。 1111 2 结果结果 2.1 感染诱因分析感染诱因分析 感染是糖尿病酮症酸中毒的主要诱因，然而感染中以呼吸道感染所占的比例 最大，为 78.43%。其他部位感染所占比例较低，但感染均较重，易覆盖酮症酸中 毒的相关症状，故应重视并鉴别，明确诊断。 表表 5 感染部位分析感染部位分析 感染部位 例数 构成比（%） 上呼吸道感染 肺部感染 尿路感染 右眼感染 上颌感染 阑尾炎 胃肠炎 带状疱疹 19 21 6 1 1 1 1 1 37.25% 41.18% 11.76% 1.96% 1.96% 1.96% 1.96% 1.96% 总数 51 100% 2.2ph 严重程度间的各代谢指标均值的差异性严重程度间的各代谢指标均值的差异性 113 病例中以代谢性酸中毒最为常见，从表 6 看，其动脉血气特点：hco3 原 发性降低，paco2 代偿性 ph 降低，pao2 下降。但即使 ph 正常的患者中，动脉 血气中的其他指标均有明显的改变，以 ag 改变最为明显。酸中毒加重，hct 也 明显的增高，说明脱水亦在加重，血液浓缩，血粘度增加。然而，轻、中、重度 的酸中毒中，肝功能、肾功能以及血脂却无明显的差异，主要与酮症酸急性起病， 肝肾功能的病理性改变还未明显表现有关。ph 与 hco3、paco2、tco2 明显相关 性。而与电解质 na-、k+、cl 无明显相关性。 12 表 12 表 6 糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒 ph 严重程度间的各代谢指标均值的差异性严重程度间的各代谢指标均值的差异性 正 常 （7.35-7.45） 轻 度 (7.20-7.35) 中 度 （7.00-7.20） 重 度 （ 7.00） p 值 hct 35.07% 38.24% 40.99% 42.34% 0.028 plt 149.69 154.91 192.25 209.02 0.032 be -11.43 -15.84 -24.23 -33.50 0.00 be（e） -8.83 -12.55 -21.18 -25 0.00 hco3- 13.94 10.78 6.65 4.83 0.00 tco2 15.05 11.53 6.09 5.00 0.00 ag 22.26 23.28 26.93 29.45 0.000 注：p0.05 有统计学差异 表表 7 ph 与各指标的相关性与各指标的相关性 相关系数 p 值 wbc -0.410 0.000 hct -0.409 0.000 hg -0.329 0.002 plt -0.377 0.000 mcv -0.334 0.002 mch -0.246 0.022 pco2 0.606 0.000 be 0.922 0.000 hco3 0.815 0.000 tco2 0.819 0.000 so2 0.280 0.007 ag -0.212 0.040 渗透压 -0.460 0.000 前蛋白 -0.227 0.031 注：p0.05 有统计学差异 1313 2.3 1、2 型糖尿病差异性型糖尿病差异性 2 型糖尿病酮症酸中毒临床表现与 1 型相似，在肾功能、ph、电解质、血脂与 1 型糖尿病无明显差异， 但表 8 中列出 1、 2 型糖尿病的差异性。 1 型糖尿病在 rbc、 hct、渗透压明显高于 2 型糖尿病，有统计学差异，说明酮症酸中毒对 1 型糖尿病 微血管的影响大于 2 型糖尿病。前蛋白、白蛋白、总蛋白是肝脏合成功能的重要 指标，是肝功能受损的早期指标。1 型糖尿病患者的肝脏合成功能较 2 型糖尿病患 者好。 表表 8 1、2 型糖尿病差异性型糖尿病差异性 1 型糖尿病 2 型糖尿病 p 值 年龄 34.2311.52 57.3913.42 0.000 病程 3.745.20 6.946.96 0.026 尿素 7.124.88 10.336.36 0.007 rbc 4.660.64 4.130.76 0.000 hct 41.906.20 37.687.00 0.003 hg 141.9224.20 124.2523.25 0.000 前蛋白 136.7261.92 98.7154.32 0.006 白蛋白 37.006.79 30.966.14 0.000 总蛋白 61.059.37 56.469.72 0.025 白球比 1.600.32 1.240.32 0.000 渗透压 300.3416.11 313.1620.25 0.009 ag 21.924.3 27.507.35 0.001 注：p0.05 有统计学差异 附注：有效渗透压：2na +血糖（mmol/l） ag：na+-（cl -+hco3-） 1414 3 讨讨 论论 3.1 发病机制发病机制 3.1.1 诱发因素诱发因素 糖尿病是伴随胰岛素绝对不足及胰岛素抵抗的慢性炎症状态 【11】 ，是高血糖诱 发炎症因子的产生增多及白细胞的趋化作用增强 【12】 。某些炎症因子，如肿瘤坏死 因子（tumor necrosis factor ，tnf-）使外周组织胰岛素活性下降，与胰岛素 抵抗有直接相关性；白介素 6（interleukin-6，il-6）则是通过改变胰岛素敏感性而 影响糖代谢。慢性高血糖主要是通过以下四条代谢途径引起微血管及大血管的并 发症， 即糖基化终末产物 （advanced glycation end product， ages） 、 多元醇途径(the polyol pathway)、己糖氨途径(the hexosamine pathway)、蛋白激酶活化 【13-14】 。最近 研究发现正常人在输注脂肪乳时亦能引起上述病理改变，诱导胰岛素抵抗 【15】 。越 来越多的证据说明高血糖的急性危险状态（dka 和非酮症性高渗状态）与严重的炎 症状态相关，高血糖急性危险状态时炎症因子（tnf-、il-6、-8、-） 、c 反应蛋 白（c-reactive protein,crp） 、氧化应激因子（reactive oxygen species,ros） 、脂质 过氧化物（lipid peroxidation） 、心血管危险因子、纤溶酶原激活酶抑制因子 （plasminogen activator inhibitor-1,pai-1） 、游离脂肪酸（free fatty acids,ffas）均明 显增多 【16】 。为了排除肥胖患者体内的代谢因素影响，stentz fb 等将体型偏瘦的 dka 患者、肥胖 dka 患者、肥胖的非 dka 糖尿病患者及相应年龄、体重的对照组的 炎症因子、心血管危险因子、氧化应激标志物、白细胞进行比较分析，发现 dka 患者明显升高，说明 dka 与严重的炎症状态密切相关 【17】 。本组研究亦发现白细胞、 血小板、渗透压、红细胞压积等炎症相关因素均明显高于正常值。 3.1.2 病理生理改变病理生理改变 胰岛素的主要作用之一是促进肝糖原合成、抑制糖原异生及糖原分解，而使 血糖下降。 dka 发病的主要环节是由于脂肪组织和肝脏中胰岛素绝对和相对缺乏， 及升糖激素(如胰高糖素、儿茶酚胺、皮质醇和生长激素)分泌过多，导致肝糖原分 解增加、糖异生增多，血糖升高。而血糖不能被正常利用，脂肪分解增加，脂肪 酸在肝脏中经 氧化产生大量丙酮、 羟丁酸、乙酰乙酸（这三者统称为酮体） ， 1515 当酮体量超过肝外组织的氧化能力时，血中的酮体量就会升高。当血酮大于肾脏 排泄及组织利用时，体内血酮浓度大于正常值，尿酮体测定阳性，而发生酮症。 酮体中 羟丁酸、乙酰乙酸为强有机酸，其可与体内碳酸氢盐结合，消耗体内的 碱储备，并超过体液缓冲系统和呼吸系统代偿能力。同时，酮体由尿液排出时， 带出大量阳离子，如 k+、na+，使大量碱基丢失。此外，肾功能下降、休克时组织 缺氧、酸性代谢产物增多等，也是酸中毒发生的重要原因。血糖升高可导致细胞 外渗透压升高，使细胞内液转移至细胞外而致细胞脱水。高血糖使尿中排出大量 葡萄糖而产生渗透性利尿，使大量水分、钠、钾、氯丢失，可达体液总量 10一 15，从而产生脱水及电解质紊乱。另外，病人进餐少、呕吐、腹泻、呼吸增快 等均可加重脱水状态及电解质紊乱。正常情况下，胰岛素可使 k+进入肌细胞，与 蛋白质及糖原结合而储备，当发生 dka 时糖原和蛋白质分解引起细胞内 k+释出， 渗透性利尿使 k+排出增多；再加上远端肾曲管中有大量难以重吸收的酮体阴离子 的改变、肾小管细胞内与小管腔内的电位差，促使 k+从细胞内进入小管腔随尿液 流失；酸中毒时代偿性使细胞内 k+大量转移至细胞外而排出体外。而随着补充血 容量，注射胰岛素、纠正酸中毒后，k+进入细胞内，即可发生严重低血钾。近年 研究发现，小儿 dka 患者较成人易发生低钾血症。酸中毒引起的微循环障碍，若 未能及时纠正，最终可致血压下降，肾灌注量减少，严重者发生肾衰竭。严重的 失水、循环障碍、渗透压升高、脑细胞缺氧等多种因素综合作用下，引起不同程 度意识障碍、嗜睡、反应迟钝，以致昏迷，后期可发生脑水肿。 3.2 诱因讨论诱因讨论 糖尿病酮症酸中毒的诱因：(1) 首先为感染（占 45.13%） ： 最常见的感染有上 呼吸道感染、肺部感染及尿路感染，而眼部感染、胃肠系统急性感染、急性胰腺 炎、胆囊炎、阑尾炎、带状疱疹等各个系统的感染亦可见。dka 易发生感染可能 与以下因素有关：1) 由于代谢紊乱，体液免疫及细胞免疫功能均受到损害，细胞 介导的免疫反应下降，淋巴细胞和粒细胞的吞噬功能减弱；体液失调为 lge 升高， lga、lgm 降低。而呼吸道主要以 1ga 为主，从而导致局限性呼吸道免疫缺陷。2） 呼吸道感染时，肺通气、换气功能障碍使动脉血氧分压下降，各脏器缺氧、微循 环障碍，糖的利用减少使得血糖升高，为细菌生长提有利条件。3) 随着糖尿病病 1616 程的延长，糖尿病植物神经病变可导致排汗功能减弱、对外界温度的敏感性下降， 导致患者较易着凉等。4) 糖尿病患者血中葡萄糖、酮体等营养物质含量较高，是 各种细菌的主要营养分，有利于细菌生长繁殖；5）神经源性膀胱，使膀胱的感觉 减退、收缩不良，残余尿量增加，最终可发展为尿潴留或尿失禁、肾盂积水，而 诱发和加重逆行感染；(2)其次为用药不规则，本文未规律用药及不适当运用影响 碳水化合物代谢的药物所占比例也较大( 为 17.7)，占第二位。由于糖尿病的发 病率呈逐年上升趋势，且发病较隐匿、许多人对糖尿病知识了解不多，在早期发 现糖尿病的患者中，仅会规律用药一段时间后自行停用降糖药物治疗。对糖尿病 治疗的长期性、规律性认识不足，当血糖降至正常或症状改善后即自行停药，从 而引起糖代谢紊乱加重，脂肪分解加速，诱发酮症。许多患者虽是以酮症为首发 症状而就诊时才发现糖尿病，但追问其病史，多饮、多尿、多食症状已有较长时 间，只是未引起足够的重视，致使糖代谢紊乱加重而发生酮症。糖皮质激素、噻 嗪类利尿剂、拟交感神经类药物、喷他脒类药物均可诱发 dka，最近研究发现传 统的抗精神分裂药物及非典型抗精神分裂药物均能引起碳水化合物代谢紊乱。其 可能的机制包括上述药物诱导的外周胰岛素抵抗，通过抑制 5-ht 1a/2a/2c 受体、 抑制2-肾上腺素受体或直接毒性而影响胰腺细胞功能 【18-19】 。故对糖尿病患者 使用药物需谨慎。(3) 饮食不当：糖尿病患者胰岛功能下降，对体内血糖波动的调 节功能较差，大量饮酒、高糖高脂饮食使体内血糖短期内明显升高。而 1 型糖尿 病患者还包括许多心理因素：如担心使用胰岛素后导致的体重增加、对低血糖的 恐惧以及对慢性疾病的抵触情绪等，故对糖尿病患者不仅要控制血糖还应对其进 行心理疏导，增强战胜慢性疾病的信心。 （4）各种应激：肺结核、卵巢肿瘤、白 血病、骨折、 急性心肌梗死、 脑血管意外及并发甲状腺功能亢进， 妊娠和分娩 等均能影响体内碳水化合物的代谢而发生 dka。 3.3 代谢指标的变化代谢指标的变化 3.3.1 电解质紊乱电解质紊乱 113 病例中以代谢性酸中毒最为常见， 从表 6、 7 看， 其动脉血气特点是： hco3- 原发性降低，paco3 代偿性降低，导致 p h 降低，p o2 下降。ph 与 hco3-、p a c o3、tco2 存在明显相关性。而与电解质 na+、k+、cl-无明显相关性。代谢性酸中 1717 毒原因主要为：(1) 在各种诱因作用下，患者体内胰岛素不足明显加重，升糖激素 不适当升高，脂肪分解加速，具有酸性的酮体生成速度超过利用速度；(2) 糖尿病 肾病及脱水致急慢性肾功不全，甚至肾功能衰竭，使肾小管泌 h+功能障碍，酸性 物质潴留体内；(3) 渗透性利尿致 ca 2+、k+、p 等碱性物质从尿中排出；( 4 ) 乳 酸酸堆积。 阴离子间隙（ag）是未测定的阴离子与未测定的阳离子之差，主要为胰岛素 相对不足而造成中间代谢产物(乳酸和酮体)的堆积而产生。根据体液平衡电子中 和定律：人体血浆中的阳离子总数等于阴离子总数，ag 值与血浆的 na+、k+、cl 、hco3均相关。113 例血气分析电解质测定的 na+在 130-135mmol/l 范围占绝大 多数，血浆中 cl 浓度下降原因考虑为：cl和体液中带负电荷的有机酸及其它阴 离子在由肾小管排出时相互竞争性抑制。体内大量的有机酸（乙酰乙酸、 羟丁 酸、丙酮酸等）导致 ag 值高于正常。表 6 的数值显示：在体液 ph 正常时，ag 值 均大于 16mmol/l,表 7 说明 ph 与 ag 明显负相关，故 ag 的变化是作为酸碱失衡的 重要指标。所以及时迅速准确的判断相关的酸碱失衡类型是治疗的关键。值得注 意的是只有在 ph 值7.1 时才考虑补碱治疗 ，过于积极的补碱常常会造成患者合 并代谢性碱中毒。因此在判断患者存在代酸后，一定要区分患者是高 ag 型代酸还 是正常 ag 型代酸。 3.3.2 酸中毒严重程度与其他代谢指标关系酸中毒严重程度与其他代谢指标关系 血液粘度与红细胞压积密切相关，当 hct 在 0.4 以下时，血粘度增加的幅度 较小；当其超过 0.45 时，血粘度随着其增高呈指数增高 【20】 。糖尿病患者红细胞压 积增高导致血液粘度增加，使局部血流减缓，造成血管内皮细胞损伤和微血栓形 成。血栓阻塞微血管可导致无灌注区的出现，使组织缺血、缺氧。缺氧状态时， 血氧运输能力下降，红细胞代偿性增加，引起红细胞压积再升高和更严重的高粘 滞血症，如此恶性循环导致较为广泛的微循环灌注不足和微血管病变。表 6、7 可 见随着酸中毒的加重，ph 值与红细胞压积呈明显的相关性。同时，红细胞压积的 增加能激活血小板反应性增加引起微血管病变 【21】 。糖尿病患者内皮细胞损伤，胶 原蛋白、血栓烷 a(thrombosis a ，txaz)合成增多，血小板膜糖蛋白biiia 激活，从而使血小板粘附性增强。也有研究发现糖尿病时 txazpgi z 的合成失 调从而使 ca 2+释放增，血小板中的腺苷环化酶 (adenylate cyclase，camp)水平降 1818 低，导致血小板活性增强。表 6、7 可见，plt 与 ph 呈明显的负相关，p=0.000， 故在纠正水、电解质紊乱的同时，应该进行抑制血小板活化、改善血粘度等方面 治疗，才能取得长期的疗效。 但是本组 113 例 dka 患者中仅 4 位血脂异常，其他患者血脂均在正常范围内， 这与以往研究均不相符合，分析可能的原因为： （1）因为发病早期机体处于氧化 应激、炎症因子产生增多阶段，而脂肪动员暂未开始。 （2）肝功能正常时，对脂 肪酸的氧化功能正常，将脂肪酸氧化成酮体，导致酮体升高，而游离脂肪酸处 于暂时正常水平。 （3）许多炎症因子的产生，干扰脂肪酸的测定。 3.3.3 低氧血症低氧血症 本组资料 113 例 dka 患者合并低氧血症例 60 例约占 45%，与文献报道基本一 致。原因与以下因素有关：(1)糖尿病患者均存在微循环障碍和微血管基底膜增厚 等糖尿病微血管病变的特征性改变， 使血氧含量下降。 (2) 酸中毒时 ph 下降， 使 血红蛋白与氧亲和力下降( b o h r 效应) (3) 由于红细胞糖化血红蛋白的含量 增加，2、3 一二磷酸甘油减少，红细胞携氧能力下降，红细胞膜受损，变形能力 降低，聚集性增加，血流缓慢，造成组织的长期慢性缺氧；血小板的聚集性升高、 高纤维蛋白原血症，可使损伤的内皮细胞更易形成微血栓，使血红蛋白与氧的氧 离减少，造成组织缺氧；(4) 肺部感染，本组资料中有 40 例肺部感染，导致通气 和换气功能受损，血氧饱和度下降。多因素共同作用加重了血管病变，导致各个 器官缺血、缺氧，最终产生功能障碍。 3.41、2 型糖尿病型糖尿病 dka 的特点的特点 1、2 型糖尿病发生 dka 时均以高血糖、酸中毒、脱水为主要临床表现，但其 仍有各自的特点。本组 113 病例中，2 型糖尿病酮症酸中毒 67 例，占 60%，其中 无明显诱因发生 dka 者 12 例。2 型糖尿病酮症酸中毒在肾功能、ph、电解质、血 脂与 1 型糖尿病无明显区别，但表 8 中列出 1、2 型糖尿病实验室检查的差异性。 如上述严重程度分析发现，1 型糖尿病在 rbc、hct 明显高于 2 型糖尿病，有统计 学差异，说明酮症酸中毒对 1 型糖尿病微血管的影响大于 2 型糖尿病，1 型糖尿病 患者体血液粘稠性增加，故 1 型糖尿病患者补液、纠酸、降糖治疗的同时应该进 行抗血小板、抗凝等治疗。而 2 型糖尿病患者渗透压明显高于 1 型糖尿病患者， 1919 故在治疗 dka 时应谨慎是否合并有高渗性昏迷，如有合并高渗性昏迷，补液量应 适当的增加。 随着糖尿病发病率的增加，越来越多 2 型糖尿病患者无明显诱因发生酮症酸 中毒， 许多回顾性及前瞻性研究发现新诊断的2型糖尿病患者有接近1/3发生dka, 且临床表现与典型 1 型糖尿病相似。但经过一段时间胰岛素治疗后可引起长期缓 和期，甚至可以停用胰岛素治疗，仅靠饮食控制及口服降糖药就能较好的控制血 糖。这些患者的特征包括：多为男性、有家族史、临床异质性大、bmi 较高、代 谢紊乱程度更加的严重，但胰腺有分泌胰岛素的储备功能，细胞破坏的自身免 疫标志物较低 【22】 。这些患者被称为非典型 1 型糖尿病，1.5 型糖尿病，酮症倾向 2 型糖尿病。最近已有研究着眼于酮症倾向 2 型糖尿病的病理改变，但具体结果尚 未见。最近研究发现该患者发生 dka，胰岛素治疗后胰岛素基础及刺激后分泌量 及反应活性均可恢复至正常水平，40%患者 10 年内可以不依赖胰岛素治疗。空腹 c 肽1.0ng/dl(0.33nmol/l),食物刺激后 c 肽1.5ng/dl（0.5nmol/l）可作为长 期预测 dka 糖尿病患者胰岛素水平恢复正常的时期长短的指标 【23】 。 tp、pa、alb 是肝脏合成功能的重要指标，是肝功能受损的早期指标。动物脱 水 10d 可致磺溴酞钠半衰期延长、清除率下降、白蛋白减少，此实验结果表明肝 功能损害较重 dka 患者，酸中毒程度明显重于肝功能正常者，而且肝功能损害越 重，酸中毒也越重，说明酸中毒可能参与肝细胞损伤的病理生理病变 【24】 。酸中毒 时血 ph 值下降，可能导致细胞膜通透性下降、酶易释出；另一方面肝细胞能量代 谢紊乱、组织氧耗量下降时，血糖、丙酮酸增高可加重酮症酸中毒。另外本研究 中肝功能损害较重患者的尿素氮、血浆渗透压增高， 提示脱水及血糖控制不佳与 肝功能损害也有关。本组 2 型糖尿病 dka 患者的肝脏蛋白合成损害发生率明显高 1 型 dka 患者，1 型糖尿病患者的肝脏合成功能较 2 型糖尿病患者好。目前合并肝 损伤机制尚不清楚，可能与以下因素有关： （1）由于严重失水、休克等，肝血流 量减少，导致肿瘤坏死因子的增加、氧自由基的产生及钙膜稳定性失调等一系列 神经、体液因子的作用，使肝内微循环障碍，肝细胞缺氧、缺血，网状内皮系统 功能减退、 线粒体肿胀坏死， 导致肝功能受损。 有资料显示， 肝血容量减少 6 1 0 ，即可导致肝细胞灶性坏死； （2）由于严重的恶心、 呕吐， 进食障碍， 使肝脏合成原料缺乏， 导致肝脏营不良， 诱导肝细胞凋亡， 使肝细胞破坏加速； （3） 2020 缺氧使肝细胞磷酸化能力降低； （4）酮症酸中毒合并感染时，肠源性内毒素增加， 枯否细胞激活，激活的苦否细胞一方面通过细胞因子作用，使肝细胞直接破坏； 另一方面通过活性氧自由基途径， 诱导肝细胞脂质过氧化损伤。 （5）长期高血糖 影响肝脏血液循环，导致肝脏合成功能下降，同时随着病程的延长，长期的饮食 控制，导致蛋白摄入不足最终导致体内蛋白下降，免疫球蛋白随之下降，机体抵 抗力下降，易发生感染，故糖尿病患者保证足够的蛋白摄入是很有必要的。 总之，1、2 糖尿病患者临床表现相似，但也有不同，故应根据不同的情况给 予不同的治疗措施。 2121 结 论 结 论 1.糖尿病患者体内炎症因子激活、氧化应激增加、血管内皮受损， 处于炎症状态。感染、应激、不适当的药物治疗均能加重炎症反应， 从而导致 dka 的发生，故对于糖尿病患者应预防感染、规范治疗、慎 用影响碳水化合物代谢的药物。 2.代谢性酸中毒是 dka 主要的酸碱失衡类型，但血气分析中 ph、 hco3 等指标会发生代偿性改变而使其值处于正常，从而延误了对酸中 毒类型的判断，ag 对判断酸碱紊乱的敏感性及特异性均较高，故在血 气分析中应合并 ag 进行诊断，避免误诊二重甚至三重酸碱失衡。 3.小剂量胰岛素治疗不仅可以降低血糖控制 dka 的急性发作，亦 能抑制炎症瀑布式发展，影响预后，故应尽早使用。 4. 常规补充血容量、纠正酸中毒、胰岛素降糖治疗的同时，1、2 型糖尿病 dka 治疗不应完全相同，而应该有各自的侧重点。酮症倾向 的 2 型糖尿病 dka 患者蛋白合成明显减少、渗透压明显升高，大量补 液同时应改善肝脏循环、增加蛋白摄入促进肝功能恢复。1 型糖尿病患 者血液粘度增加较 2 型明显，故在降糖、补液、纠酸治疗的同时应行 抗血小板、抗凝治疗。 2222 参考文献 参考文献 1 national center for health statistics.national hospital discharge and ambulatory surgery data article online.available from /nchs/about/major/hdasd/nhds.htm. accessed24 january 2009 2 k+im s. burden of hospitalizations primarily due to uncontrolled diabetes: implications of inadequate primary health care in the united states. diabetes care 2007;30:12811282 3 agency for healthcare research and quality. databases and related tools from the healthcare cost and utilization project(hcup) article online. national center for health statistics, centers for disease control. available from /reports/statbriefs. accessed 24 january 2009 4 wolfsdorf j, glaser n, sperling ma. diabetic k+etoacidosis in infants, children,and adolescents: a consensus statement from the american diabetes association.diabetes care 2006;29:11502259 5 white nh. diabetic k+etoacidosis in children. endocrinol metab clin north am2000;29:657682 6 graves ej, gillium bs, the national center for health statistics. detailed diagnoses and procedures: national hospital discharge survey, 1995. vital health stat 13 1997;(130):1146 7 maloneml, gennis v, goodwin js. characteristics of diabetic k+etoacidosis in older versus younger adults. j am geriatr soc1992;40:11001104 8 蔡晓凌,纪立农.以酮症酸为首发症状的成人糖尿病患者随访研究.中国危重急 救医学，2004，16（5） ：299-302 9 mauvais-jarvisf,sabngwi e,porcher r,et al.k+etosis-prone t