耐多药不动杆菌及铜绿假单孢菌

1 非发酵菌的耐药现状 2 3 4 5 两例患者特点 n不同点： 性别：一例为男性；一例为女性 年龄：一例为老年；一例为中年 基础疾病：一例为脑外伤；一例为严重COPD 临床表现：一例感染中毒重，如高热、咳嗽、 大量脓痰；一例感染症状轻，仅表现血象高 6 两例患者特点 n共同点： 均入住RICU 有创机械通气 住院时间较长 使用多种广谱抗生素：包括常用的三四代头孢 和碳青霉烯类 均有基础疾病 7 最大的共同特点 n耐多药的铜绿假单孢菌或不动杆菌(统称为非 发酵菌)：包括耐碳青霉烯、头孢三代或四代 、特治星和氟喹诺酮类 n但均对头孢哌酮/舒巴坦敏感 ？ 8 革兰阴性杆菌 肠杆菌科 非发酵菌群 弧菌科 其他 埃希菌属：大肠埃希氏菌 克雷伯菌属：肺炎克雷伯、产酸克雷伯 志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏 沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒 枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌 肠杆菌属：阴沟、产气、聚团、杰高 沙雷菌属：粘质、液化、芳香 假单胞菌属：铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌 伯克菌属：洋葱、鼻疽、假鼻疽、皮氏 不动杆菌属：鲍曼、醋酸钙、溶血、洛菲 产碱杆菌属：粪产碱 窄食单胞菌属：嗜麦芽 黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香 9 主要革兰阴性杆菌 肠杆菌科 非发酵菌群 大肠埃希氏菌 肺炎克雷伯菌 肠杆菌属 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 10 院内感染最常见的前5位G-杆菌 97年 98 99 00 01 绿脓杆菌 大肠杆菌 绿脓杆菌 绿脓杆菌 绿脓杆菌 大肠杆菌 绿脓杆菌 大肠杆菌 大肠杆菌 大肠杆菌 克雷伯杆菌 克雷伯杆菌 克雷伯杆菌 克雷伯杆菌 不动杆菌 阴沟杆菌 阴沟杆菌 阴沟杆菌 不动杆菌 克雷伯杆菌 不动杆菌 不动杆菌 不动杆菌 阴沟杆菌 肠杆菌属 11 常见病原菌构成(2005 湖北) 分离株数：18939 GPC41.3%；GNR56.0% HB,2005 12 13 14 15 16 17 18 G-菌耐药机制 p灭活酶或钝化酶的产生 ESBL和AmpC酶：尤其是肠杆菌科细菌 金属酶或碳青霉烯酶 p细菌的泵出机制 p外膜通透性下降 19 中国ESBL的发生率变迁 % * Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208, NPRS data # CMS data, 10 hospitals in China. year* # 20 河南地区ESBL耐药现状 三级医院 成人组 三级医院 儿童组 县级医院 2003年2005年2003年2005年2003年2005年 克雷伯菌 属ESBLs+ 32.7% （303/927） 35.4% (369/1041) 21.9% （126/575） 49.3% (372/754) 19% （9/47） 78% (21/27) 大肠杆菌 ESBLs+ 30.2% （512/1698） 41.1% (897/2184) 24.6% （156/634） 62.8% (580/923) 12% （16/133） 48% (37/77) 21 TEM 主要由大肠、肺克及肠杆菌科、铜绿为产酶菌； SHV 主要由肺克及枸橼酸杆菌、大肠、铜绿为产酶菌； CTX-M 主要由大肠、肺克及奇异变形杆菌 为产酶菌 水解青霉素类、1、2、3代头孢菌素和氨曲南， CTX-M主 要水解头孢塞肟、头孢三嗪 碳青酶烯类有效，含-内酰胺酶抑制剂的三代头孢有效 部分氟喹诺酮和氨基糖苷类有效 ESBL种类及耐药特点 22 实例 1（痰培养） 肺炎克雷白氏菌 氨苄西林 R 0 奈替米星 S 24 头孢唑林 R 0 阿米卡星 S 24 环丙沙星 S 28 头孢他啶 I 15 头孢哌酮/舒巴坦 S 23 亚胺培南 S 27 氧氟沙星 S 27 头孢呋新 R 0 氨曲南 R 14 头孢三嗪 R 0 23 实例 2 （痰培养） 大肠埃系氏菌 氨苄西林 R 0 哌拉西林 R 10 头孢唑林 R 0 阿米卡星 S 20 环丙沙星 R 0 头孢他啶 S 20 头孢哌酮/舒巴坦 S 22 亚胺培南 S 24 氧氟沙星 R 0 左旋氧氟沙星 R 0 奥格门丁 I 14 头孢噻肟 R 13 哌拉西林/他唑巴坦 S 21 头孢吡肟 S 19 24 舒普深的酶抑制作用 舒巴坦舒巴坦 灭活灭活 - -内酰胺酶内酰胺酶 舒巴坦头孢哌酮 头孢哌酮到达头孢哌酮到达 青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白 - -内酰胺酶可内酰胺酶可 降解三代头孢降解三代头孢 25 初步结论 产ESBL的细菌容易出现耐药，如常用的头孢（ 一、二、三代头孢）、氟喹诺酮类和氨基糖苷 类 含内酰胺酶抑制剂有较好效果 部分药物可以达到更好的效果 26 G-菌耐药机制 p灭活酶或钝化酶的产生 ESBL和AmpC酶：尤其是肠杆菌科细菌 金属酶或碳青霉烯酶 p细菌的泵出机制 p外膜通透性下降 可能更顽固 27 金属酶 l 金属酶较非金属碳青霉烯酶常见，存在于多 种不同和细菌中 l 金属酶不仅可明显水解亚胺培南，也可水银 其他-内酰胺酶类抗生素(但对不同抗生素 的水解能力有较大差异) l 现有的酶抑制剂均不能抑制此酶 28 铜绿假单孢菌与外排系统 Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640. Beta-lactams Enter Thru Porin Channels Efflux System Exit Portal (OprM) Outer Membrane Periplasm Linker Lipoprotein (Mex A) Cytoplasmic Membrane Efflux System Pump (Mex B) Porin 29 上述机制的结合可导致 多重耐药甚至泛耐药菌 30 31 32 美罗培南 阿米卡星 头孢派酮 头孢他定 头孢吡圬 亚胺培南 环丙沙星 左氧氟沙星 加替沙星 米诺西林 替卡西林 甲氧苄啶 33 铜绿假单孢菌耐药变化情况 中国国家细菌耐药性监测中心资料 34 革兰氏阴性菌的MRSA? 不动杆菌 35 真正MRSA与革兰氏阴性菌MRSA区别 n真正的MRSA甲氧西林耐药葡萄球菌 1、对苯唑西林耐药，预示着对所有-内酰胺类耐药， MRSA还对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟 喹喏酮类、磺胺类、利福平均产生不同程度的耐药 2、但对万古霉素敏感，达到100%。 n革兰氏阴性菌MRSA不动杆菌 1、对碳青霉烯类耐药，预示着对几乎所有抗生素耐药 （泛耐药菌） 2、没有100%敏感的药物 36 37 北京协和ICU11年中常用抗菌药物的敏感性变迁 1.亚胺培南保持了10年的高敏状态,但98年、04年怎么啦? 2.所有其它药10年内敏感性下滑，模样何等相似！共同耐药机制！ S 38 86例亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌 耐药% I 协和医院耐药监测 39 86例亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌 耐药% I 协和医院耐药监测 40 86例亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌 耐药% I 协和医院耐药监测 41 NCCLS认为: 如果鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药 那么此菌可能耐所有的抗生素 但是有另外？ 42 耐碳青霉烯的不动杆菌对含舒巴坦抗 生素药敏情况 中华检验医学杂志2003;26(6):342 43 舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌有效吗？ 47 例受治病人; 42 例 48h 无生命危险的感染 伤口 19; 呼吸道 14； 尿道 7； 菌血症 2 18 舒巴坦单药; 24 氨苄西林/舒巴坦 39有效或治愈； 2 死亡； 1 因故退出 分离株属2个克隆 Corbella et al., JAC 1998, 42, 793 44 头孢哌酮/舒巴坦对耐碳青霉烯的不动 杆菌的作用机制 可能与舒巴坦的作用有关。 有研究发现舒巴坦本身对其有效，最早见于 1997年西班牙的报道。 要注意的是药敏抑菌圈多临界，可能要提高剂 量(尤其是舒巴坦剂量)才有较好效果。 45 粘菌素或多粘菌素治疗不动杆菌有效吗 ? 用粘菌素，i.v.治多耐菌不动杆菌肺炎，已在 英国广泛使用 肺中可获高浓度 对绿脓杆菌已证明有疗效 (in CF) 对不动杆菌肺炎还缺证据 46 四环素类治疗鲍曼不动杆菌有效吗？ 大多数分离株耐四环素，许多株对米诺和多西环素敏感 临床资料极少 有2例呼吸机肺炎病人用替加环素治愈 而5例多粘菌素治疗失败 *Wilson P, ECCMID 2004, poster 938 47 对泛耐的鲍曼不动杆菌 还剩下什么药？ 1.含舒巴坦药物：如舒普深 2.粘菌素或多粘菌素 3.四环素类：多西环素，替加环素? 48 MDR铜绿假单孢菌治疗与干预 充分认识：多重耐药及泛耐药株在增加，尤 其是MDRP 多药耐铜绿假单孢菌变化情况 （ 1993 2002） Obritsch MD, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:4606-4610 *Imipenem, ceftazidime, ciprofloxacin, and tobramycin *P 0.005 49 50 感控措施及抗生素干预策略有效减少耐药株 ：包括多药耐药菌株 限制使用耐药严重的抗生素 51 亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌耐 药的相关性研究 Lepper PM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:2920-2925. 1.在头孢他啶，哌拉西林/他唑巴坦与亚胺培南三种药物中，唯有亚胺培南的使用与绿脓杆菌的耐药呈显著相关。 2.亚胺培南的使用不仅与绿脓杆菌对亚胺培南耐药显著相关，同时与绿脓杆菌对头孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦耐 药呈显著相关。 结论：结论： 52 减少或消除发生铜绿假单孢菌感染的相关因 素 53 轮回性制定制定经验性抗感染治疗方案 区域性或阶段性细菌培养药敏试验结果有提 示意义 54 协同联合：体外和一些临床材料证明,协同联 合可克服低水平无渗透力/泵出性耐药 55 协同联合 体外和一些临床材料证明,协同联合可克服低水平无 渗透力/泵出性耐药 以绿脓杆菌为例: MIC 头孢他啶16 mg/L; 阿米卡星 16 mg/L，可试用 最大、仍安全的剂量 若MIC头孢他啶256 mg/L;阿米卡64 mg/，不考虑! 56 体外联合抑菌试验: 35株MDRP 抗生素环丙沙星阿米卡星 协同 相加 无关 拮抗 协同 相加 无关 拮抗 头孢他啶72620251000 亚胺培南92060151910 美罗培南52640191510 哌拉/他唑11204030500 杨启文，王辉，等，中国实用内科杂志，2005 57 老药（粘菌素、多粘）新用，期待新药（替 加环素等） 58 抑制细菌生物膜 (biofilm)： 大环内酯类抗生素能 抑制生物膜的形成， 增强其他抗铜绿假单