炎症是心血管疾病的重要方面,心力衰竭病 - 北京大

炎症细胞因子炎症细胞因子 TNF-TNF- 在心衰发生机制中的作用在心衰发生机制中的作用 临床四班 王瑶 孙遥瑶 贾茹 周礼馨 秦莹 李佳宁 炎症细胞因子常在心力衰竭病人体内过度表达，通过影响心肌收缩力，引起心肌肥大， 诱导心肌纤维化和凋亡，促进心脏重构等作用促进心力衰竭的发生发展，而且炎症因子预 示着心血管不良事件的发生，抗炎将是治疗心衰的新目标。本文将就炎症细胞因子在心衰 中的作用进行阐述。 1 1炎性细胞因子与心衰的联系炎性细胞因子与心衰的联系 炎性细胞因子是一类主要由免疫细胞生成的具有许多强大生物学效应的内源性多肽, 可介导多种免疫反应。心衰病人血清中炎性标志物如: C反应蛋白(CRP) 、肿瘤坏死因子 (TNF-) 、白介素1 (IL-1) 、白介素6 ( interleukin-6, IL-6 ) 、单核细胞趋化蛋 白-1 (MCP-1)的增高水平都与心衰的严重程度呈正比关系。血清TNF - 等细胞因子是独 立的预测存活率的危险因素。 2 2心衰时炎症细胞因子的生成心衰时炎症细胞因子的生成 促炎细胞因子如 TNF-、IL-1、IL-6 在正常心脏不表达，而当心肌受损时，这些细 胞因子表达上调，合成和释放增加。在心衰发生过程中细胞因子主要通过 3 个途径产生： （1）应激激活途径：缺血、缺氧、感染等可激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK） 、信 号转导物和转录激活剂（STAT） 、钙调神经磷酸酶（calcineurin）通路，这些信号通路又 激活转录因子 NF-B 及 AP-1，促进细胞因子基因表达，导致细胞因子大量产生。 （2）活性氧激活途径：活性氧能促进细胞因子的释放。心肌缺血-再灌注过程中产生 的大量活性氧可通过多种信号途径促进细胞因子释放，如 H2O2可通过 p38MAPK 通路直接诱 导心肌 TNF- 的产生。 （3）细胞因子的放大作用：通过正反馈环路，细胞因子具有自我放大效应，如心肌 缺血局部 TNF- 产生增加，后者可促进邻近正常心肌 TNF- 释放增加，从而使细胞因子 效应增强，炎症细胞因子还能将炎症细胞募集到受损心肌部位。研究显示心肌缺血早期就 可产生趋化因子单核细胞趋化蛋白，促进单核细胞从血液转移至炎症部位，使局部细 胞因子增加、炎症反应效应增强。 3 3 炎症细胞因子炎症细胞因子 TNF-TNF- 在心衰中的作用在心衰中的作用 （1） 抑制心肌收缩力： TNF-、IL-1 和 IL-6 呈浓度依赖性抑制左心室乳头肌 的收缩性。TNF- 可能通过一氧化氮（NO）依赖和非 NO 依赖途径调节 NO 的代谢间接减弱 心肌收缩力。 NO 必须由一氧化氮合成酶（NOS）催化 L-精氨酸生成。NOS 有两种类型，原生型酶和 诱生型酶。原生型酶细胞效应松弛平滑肌，抑制血小板粘附聚集；诱生型酶细胞效应为造 成组织坏死与细胞死亡。TNF 可以减少内皮细胞原生型 NOS 的 mRNA，增加进行性心衰患者 的巨噬细胞、血管内皮细胞和心肌细胞中诱生型 NOS 的 mRNA 表达。肌细胞、微血管和心内 膜的内皮细胞与含有大量 NOS 引物的浸润类细胞结合，增加这些细胞诱生型 NOS 表达，使 心肌内 NO 产物增多。 NO 通过调节以下机制抑制心肌收缩力：1） NO 刺激产生鸟苷酸环化酶的可溶型异源 二聚体，导致心肌细胞内 cGMP 水平增加，NO 诱导激活鸟苷酸环化酶可能产生的效应：一 是 cGMP 阻断心肌细胞内 Ca2+内流；二是 cGMP 升高使磷酸二酯酶激活，降低细胞内 cAMP 水平；三是 cGPM 激活蛋白激酶，使心肌的收缩蛋白磷酸化，导致肌丝对 Ca2+的敏感性降 低。2） NO 能抑制 -肾上腺素能刺激作用，降低细胞内 cAMP 水平，造成心肌损伤。 （2）介导左心室重塑：给予 TNF- 的小鼠，左室舒张末期直径较对照组显著扩大， 左室舒张末期容积明显增加，心肌细胞数和胶原纤维网均明显少于对照组，说明 TNF- 作 用下的心肌细胞本身与细胞外基质均发生显著变化，并由此引起心室重构。用 TNF- 持续 灌注大鼠腹腔导致时间依赖性减低左心室短轴缩短率，增加左心室舒张末期内径和左心室 腔体积，过度表达 TNF- 的转基因鼠最终出现左心室重塑。TNF- 可改变心室舒张弹性 的特性，导致左室腔容积增加，并严重损坏了左室腔的顺应性。不同亚型转 TNF- 基因型 鼠表达野生分泌型 TNF- 者出现心脏胶原含量的减少，心室扩张；而表达突变跨膜型 TNF- 者心脏胶原含量增多，左室向心性肥厚，表明 TNF- 的翻译后处理影响其对心脏 重构的作用。 （3）诱导心肌细胞凋亡：TNF- 可能通过 NO 途径促发心肌细胞凋亡，也可通过减少 抑制细胞凋亡的原癌基因 Bcl4 的表达，从而诱导心肌细胞凋亡，且凋亡细胞数量与 TNF- 浓度成正比。 （4）对血液动力学的影响： 一系列实验研究显示，直接注射 TNF- 可产生低血压、 代谢性酸中毒、血液浓缩及死亡，非常类似于败血症的心脏和血液动力学反应；而注射 TNF- 抗体则减轻败血症及休克的循环衰竭。TNF- 也与其它心脏疾病的发生有关，如急 性病毒性心肌炎、心脏移植的排斥反应。在临床实验中，注射内毒素导致 TNF- 升高可明 显抑制左室射血功能及降低平均动脉压。 4 4前景和展望前景和展望 心力衰竭的病理过程除了受神经内分泌系统的影响外，同时与细胞因子的调控有关。 在心衰的一定阶段，应用某些细胞因子抗体，可控制或逆转细胞因子对心脏的抑制。将来 该领域的研究应该是进一步确定心衰中重要的炎症细胞因子,以发展更有特效的免疫调节制 剂。尽管目前的研究有着各种不足,但是相信对心衰的炎症研究将会引导我们更有效的治疗 心衰,降低心衰病人的死亡率和住院率。 参考文献 1、抗炎症细胞因子在心力衰竭中的治疗进展 李伟 张振刚 国际内科学杂志 2007 年 8 月第 34 卷第 8 期 2、炎症细胞因子在心力衰竭中的研究进展 李曦铭 王林 Tianjin Med J ,J un 2004 ,Vol 32 No 6 3、炎症细胞因子在心力衰竭发病过程中的作用 敖杰男 冯慧娟 吴迪 杨萍 中国 病理生理杂志 2005，21（10）：2062-2064 4、心力衰竭与促炎症细胞因子的关系 王燕 李勇 国外医学-心血管疾病分册 2005 年 7 月第 32 卷第 4 期 5、炎症和心力衰竭 周素平 杨成明 心血管病学进展 2007 年第 28 卷第 3 期 Adv Cardiovasc D is, May 2007, Vol. 28, N o. 3 6、影响心力衰竭心室重构的细胞因子 张晓莉 王保和 中国临床康复第 10 卷第 24 期 7、抗细胞因子治疗心力衰竭的研究进展 谢萍 祝善俊 心血管病学进 2004 年第 25 卷第 3 期 8、慢性充血性心力衰竭患者细胞因子变化与其心功能状态的关系 黄榕羽 杨春 谷玲 李晶 路岩 姜一农 中国临床康复第 9 卷第 22 期 2005-3-21 9、Effect of Noradrenaline and Isoproterenol on Lipopolysaccharide- Induced Tumor Necrosis Factor-Alpha Production in Whole Blood from Patients With Chronic Heart Failure and the Role of Beta-Adrenergic Receptors Stephan von Haehling, MD, Sabine Genth-Zotz, MD, Aidan P. Bolger, BS, MRCP, Paul R. Kalra, MA, MRCP, Michael Kemp, MPath, Ian M. Adcock, PhD, Philip A. Poole-Wilson, MD, Rainer Dietz, MD, and Stefan D. Anker, MD, PhD The American Journal of Cardiology Vol. 95 April 1, 2005 10、Review of Trials in Chronic Heart Failure Showing Broad-Spectrum Anti-Inflammatory Approaches Lars Gullestad, MD, PhD, and Pl Aukrust, MD, PhD THE AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY VOL. 95 (11A) JUNE 6, 2005 11、Safety and Effectiveness of Granulocyte-Colony Stimulating Factor in Mobilizing Stem Cells and Improving Cytokine Profile in Advanced Chronic Heart Failure Jacob Joseph, MDa, Asem Rimawi, MD, Paulette Mehta, MD, Michele Cottler-Fox, MD, Anjan Sinha, MD, Balkrishnaman K. Singh, MD, Rebecca Pacheco, BSN, Eugene S. Smith III, MD, and Jawahar L. Mehta, MD, PhD THE AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY VOL. 95 (11A) September 19, 20