盐酸乐卡地平片说明书

盐酸乐卡地平片说明书盐酸乐卡地平片说明书 【盐酸乐卡地平片药品名称】 通用名称：盐酸乐卡地平片 英文名称：Lercanidipine Hydrochloride Tablets 汉语拼音：Yansuan Lekadiping Pian 【盐酸乐卡地平片成份】 化学名称：2，6-_甲基-4-（3-硝基苯基）一 1，4- -氢吡啶一 3， 5 一二羧酸，3-p-（N 一 3，3 一二苯基丙基一 N-甲基）氨基-a，a 一二甲基乙酯- 5-甲酯盐 酸 【盐酸乐卡地平片性状】 盐酸乐卡地平片为薄膜衣片，除去薄膜衣后显浅黄色。 【盐酸乐卡地平片适应症】 盐酸乐卡地平片适用于治疗轻、中度原发性高血压。 【盐酸乐卡地平片规格】 10mg/片 【盐酸乐卡地平片用法用量】 用法 每日一次，餐前 15 分钟口服。 用量 推荐剂量为每次 10mg，根据病人的个体反应可增至每次 20mg。 【盐酸乐卡地平片不良反应】 大约 1.8%接受治疗的患者会发生不良反应。 下表显示的是根据 MedDRA 系统器官分类体系归类的按发生频率分级（偶见，罕见）的至 少可能存在因果关系的药物不良反应的发生率。根据表中所示，临床对照试验中报道的常 发生且发生在不足 1%患者中的药物不良反应是头痛、眩晕、外周水肿，心动过速，心悸和 脸红。 在上市后应用中，下列不良反应的自发报告非常罕见（ 1/10,000）：齿龈增生，可逆的血 清肝转氨酶升高，低血压，尿频和胸痛。在一些罕见的情况下，部分二氢吡啶类药物可导 致心前区疼痛或者心绞痛。极少数先前存在心绞痛的患者，其心绞痛发作频率、持续时间 或者发作的严重程度会增加。还有心肌梗死的个例报道。乐卡地平不会对血糖和血脂水平 产生不利影响。 【盐酸乐卡地平片禁忌】 对活性成分“乐卡地平” 、任何二氢吡啶类或者任何药物赋形剂过 妊娠与哺乳期（见孕妇及哺乳期妇女用药） 有生育可能的妇女，除非采取了有效地避孕方式 左室流出道梗阻 未治疗的充血性心衰 不稳定型心绞痛 重度肝肾功能损害 心肌梗死一个月内 同时服用 CYP3A4 的强效抑制剂、环孢素或柚子汁（见（药物相互 作用） ） 【盐酸乐卡地平片注意事项】 病态窦房结综合征的患者（如果体内没有安装起搏器） ，在应用乐卡地平时应被密切观察。 尽管血流动力学的对照研究并没有发现盐酸乐卡地平片对心室功能的损害，但左室功能不 全的患者应用盐酸乐卡地平片时仍需小心。有证据提示缺血性心脏病患者应用短效二氢吡 啶类药物时可能会增加心血管风险。尽管乐卡地平是长效药物，但在这些患者中应用也应 注意。在一些罕见的情况下，部分二氢吡啶类药物会导致心前区疼痛或心绞痛，极少数先 前存在心绞痛的患者，其心绞痛发作频率、持续时间或严重程度会增加。还有心肌梗死的 个例报道（见不良反应） 。肝肾功能异常时的应用：轻到中度肝或肾功能异常患者在开始盐 酸乐卡地平片治疗时应谨慎。尽管这些人群可能耐受常用的推荐剂量，但将日剂量增至 20mg 时则需要注意。由于肝功能受损时抗高血压效果可能会增强，因此需要考虑调整剂量。 不推荐在肝功能重度损害或者重度肾功能不全( GFR 30ml/min) 的患者中应用乐卡地平。 服药期间应避免饮酒或含酒精的饮料，因为这可能会增加抗高血压药 物的血管扩张作用（见药物相互作用） 。 CYP3A4 酶的诱导剂，如抗癫痫药物（苯妥英，卡马西平等）和利福平，可能降低乐卡地平 的血浆水平，因此乐卡地平的有效性可能被降低（见药物相互作用） 。 每片药物含 30mg 乳糖，因此不能应用于 Lapp 乳糖酶不足，半乳糖血症或者葡萄糖，半乳 糖吸收不良综台征患者。 【盐酸乐卡地平片孕妇及哺乳期妇女用药】 大鼠和兔动物实验研究的数据表明，乐卡地平无致畸作用，而且大鼠的生育能力也并未受 到损害。但是，由于尚无乐卡地平应用于妊娠与哺乳期的临床经验，而且其他二氢吡啶类 药物在动物中发现了致畸作用，因此乐卡地平不能应用于妊娠期妇女，育龄期妇女需要采 取有效的避孕方式后方能使用盐酸乐卡地平片。由于乐卡地乎具有高亲脂性，乳汁中可能 会有分布。因此，哺乳期妇女不能服用盐酸乐卡地平片。 【盐酸乐卡地平片儿童用药】 18 岁以下患者不得服用。 【盐酸乐卡地平片老年用药】 对老年患者一般无需做特别的剂量调整，但在治疗开始时应予以关 注。 【盐酸乐卡地平片药物相互作用】 已知乐卡地平经 CYP3A4 酶代谢，因此同时服用 CYP3A4 酶的抑制剂和诱导剂会影响乐卡地 平的代谢和清除。 应避免同时处方乐卡地平和 CYP3A4 酶抑制剂（如：酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、红霉 素、竹桃霉素） （见禁忌） 。一项与 CYP3A4 酶强阻滞剂一酮康唑的相互作用研究表明，血 浆乐卡地平的浓度水平显著增加(优性异构体 s-乐卡地平的曲线下面积(AUC)增加了 15 倍， 峰值药物浓度 Cmax 增加了 8 倍） 。环孢素和乐卡地平不能一起应用（见禁忌） 。已粒现两 者一起应用后，乐卡地平和环孢素的血浆浓度均增加。一项在年轻健康志愿者中的研究表 明，当服用乐卡地平 3 小时后再服用环孢素时，乐卡地平的血浆浓度并无改变，而环孢素 的 AUC 增加了 27%。但是如果同时服用乐卡地平和环孢素，则乐卡地平的血药浓度升高了 3 倍，环孢素的 AUC 增加了 21%。乐卡地平不能与柚子汁同服（见禁忌 1） 。 同其它二氢吡啶类药物一样，乐卡地平对于柚子汁的代榭抑制作用敏感，会导致全身性利 用度的提高从而增加降压效果。 老年志愿者同时口服 20mg 乐卡地平与眯达唑仑时，乐卡地平的吸收会增加（约 40%） ，而 吸收速率会下降（tmax 从 1 75 小时延长到 3 小时） 。眯达唑仑浓度无变化。同时处方乐卡 地平与其它 CYP3A4 酶底物，如特非那定、阿司眯唑、类抗心律失常药物如胺碘酮、奎 尼丁等时应当谨慎。同时应用乐卡地平和 CYP3A4 酶的诱导剂，如抗癫痫药物（苯妥英、 卡马西平等）和利福平时应当注意，因为降压效果可能会降低，应当比平时频繁地监测患 者的血压。乐卡地平和美托洛尔（一种主要通过肝脏清除的 p-肾上腺素受体阻滞剂）同时 应用时，美托洛尔的生物利用度无明显变化，但乐卡地平的生物利用度下降了 50%。这种 效应可能是由于?-肾上腺素受体阻滞剂减少了肝脏的血流，因而也可能会对这一娄其它药 物有类似的作用。因此，乐卡地平可以安全地与 p-肾上腺素受体阻滞剂同时服用，但是可 能需要调整剂量。 一项在 657 岁（平均年龄标准差）的志愿者中进行的与氟西汀（一种 CYP2D6 和 CYP3A4 酶的抑制剂）的相互作用研究表明，乐卡地平的药代动力学未发生 ll 缶床相关变化。 同时服用日剂量为 800mg 的西咪替丁不会引起乐卡地平血药浓度的显著改变，但是如果服 用大剂量时则需谨慎，因为乐卡地平的生物利用度和降压作用可能会增加。 长期服用 p-甲基地高辛的患者同时服用 20mg 乐卡地平，两种药物之间未见药代动力学相 互作用。健康志愿者在服用地高辛后再空腹服用 20mg 乐卡地平显示：地高辛的 Cmax 增加 了 33%，但是 AUC 和肾脏清除率无显著变化。同时服用地高辛的患者应密切监测地高辛中 毒的临床征象。 20mg 乐卡地平和 40mg 辛伐他汀多次台用时，乐卡地平的 AUC 无明显改变，但是辛伐他 汀的 AUC 增加 56%，并且它的活性产物 p-羟酸增加了 28%，只是这些改变不大可能具有临 床相关性。如果按照药物的使用方法，乐卡地平在上午口服而辛伐他订在晚上口服，这种 相互作用就不会发生。 健康志愿者空腹时同时服用 20mg 乐卡地平和华法林并不改变华法林 的药代动力学。 乐卡地平可以安全地与利尿药和血管紧张素转化酶抑制剂同时应用。 服药期间应避免饮酒或含酒精的饮料，因为这可能会增加抗高血压药 物的血管扩张作用（见注意事项） 。 【盐酸乐卡地平片药物过量】 在上市后应用中曾有三例药物过量的病例报道（每例分别服用了 150mg、280mg 和 800mg 乐卡地平以试国自杀） 。 同其它二氢吡啶类一样，药物过量预计会产生周围血管过度扩张而出现显著的低血压和反 射性心动过速。在严重低血压，心动过缓和意识丧失的情况下，心血管支持将有助于治疗， 心动过缓时可静脉应用阿托品。 考虑到乐卡地平较长的药理学效应，需要对服药过量的患者监测心血管情况至少 24 小时。 目前尚无评价透析效果的资料。由于该药物具有高亲指性，因此药物血浆水平对药物过量 危险期持续时间无指导作用，而且透析可能无效。 【盐酸乐卡地平片药理毒理】 药理作用 乐卡地平是新一代的二氢吡啶娄钙通道阻滞剂，具有较强的血管选择性，起效平缓，降压 作用强，作用时间长，负性肌力作用小等特点。体外研究发现，乐卡地平对血管平滑肌有 直接的舒张作用，因而在体内具有较强的降压作用，但对心率和心输出量的影响较小。由 于具有较大的疏水集团，脂溶性强，乐卡地平进入体内后迅速分布至组织器官中，与血管 平滑肌细胞膜结台紧密，释放缓慢，所以，虽然该药血清消除半衰期短，但作用持久。 毒理研究 动物的毒理学研究表明，治疗剂量对自主神经系统、中枢神经系统或胃肠道功能没有影响。 雄性和雌性小鼠口服盐酸乐卡地平片的 LD50 分别为 622mg/Kg 和 438mg/Kg。慢性毒性研 究表明，大鼠口服 1.5 一 120mg/Kg/天或狗口服 1.530mg/Kg/天共 52 周，无明显毒性作 用产生，此结果与其他二氢吡啶类钙拮抗剂相似。动物试验未发现盐酸乐卡地平片有致畸、 致癌和致突变作用。 【盐酸乐卡地平片药代动力学】 口服 1020mg 乐卡地平后，药物被完全吸收。血药峰值水平分别为 3.30ng/ml2.09s.d 和 7.66ng/ml5.90s.d，达峰时间一般为服药后 1.53 小时。 乐卡地平的两种异构体的血药水平相似：血浆达峰时间相同，峰值水平和曲线下面积则 s- 异构体平均高出 1 2 倍。两种异构体的清除半衰期基本一致，未观察到两种异构体在体内 的相互转化。 由于较高的首过代谢，患者进食后服用乐卡地平的生物利用度约为 10%，然而健康志愿者 在空腹状态下给药的生物利用度下降到前者的 1/3。 高脂餐后 2 小时内口服乐卡地平，其生物利用度将增加 4 倍。因此，应在餐前服用乐卡地 平。 乐卡地平从血浆到组织和器官的分布是迅速而广泛的。 乐卡地平和血清蛋白的结合率超过了 98%。由于重度肝肾功能异常的患者血浆蛋白水平会 下降，因此乐卡地平在这些患者中的游离型药物水平就会增加。 乐卡地平完全通过 CYP3A4 酶代谢；在尿液和粪便中没有发现药物的原型成分。药物主要 转化为无活性的代谢产物，约 50%从尿液中排泄。 对人体肝脏微粒体的体外研究表明，当浓度分别高于口服 20mg 乐卡地平的血浆峰浓度的 160 倍和 40 倍时，对 CYP3A4 和 CYP2D6 均有一定程度的抑制作用 另外，个体的药物相互作用研究显示，乐卡地平并不改变咪达唑仑和美托洛尔的血浆水平， 前者是一种典型的 CYP3A4 底物，而后者是一种典型的 CYP2D6 底物。因此治疗剂量下的乐 卡地平不会抑制被 CYP3A4 和 CYP2D6 代谢的药物的生物转化。 乐卡地平主要通过生物转化清除。 乐卡地平的终末消除半衰期为 810 小时，由于其对脂膜的高结合性，治疗作用会持续 24 小时。重复给药未发现蓄积。 口服给药时的剂量与乐卡地平血浆浓度不成正比（非线性动力学） 。口服 10mg、20mg 和 40mg 乐卡地平，观察到的血浆峰浓度比为 1：3：8，血浆浓度一时间曲线下面积比为 1：4：侣，表明首过代谢是逐渐饱和的。因此，利用度随剂量的增加而增加。 对于老年患者和轻中度肝肾功能损害的患者，乐卡地平的药代动力学表现与在普通人群中 观察到的相似。重度肾功能不全或者依赖于透析的患者显示出较高的药物水平（约 70%） 。 对于中重度肝功能损害的患者，乐卡地平的全身性生物利用度可能会增加，因为药物主要 是通过肝脏代谢。