盐酸表柔比星(力创)说明书

注射用盐酸表柔比星说明书注射用盐酸表柔比星说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警告：组织坏死，继发的急性白血病和骨髓抑制 1.如果在给药时出现外渗可引起严重的局部组织坏死。不可经由肌肉或皮下途径给药。 2.在表柔比星治疗期间或治疗结束后数月乃至数年可能发生心脏毒性，包括致死性充血性心衰 （CHF）,在 550mg/m2 累积剂量下出现临床显著的 CHF 的概率约 0.9%，700 mg/m2 累积剂量下为 1.6%，900mg/m2 累积剂量下为 3.3%。在乳腺癌辅助治疗临床试验中，最大累积剂量为 720 mg/m2。当累积剂量超过 900 mg/m2 时出现 CHF 的风险迅速增加，因此如超过该剂量使用必须极 其谨慎。存在活动性或非活动性心脏疾病，既往或当前合并有纵隔/心包区域的放疗，既往接受 过蒽环类或蒽醌类药物治疗，或合并使用其他心脏毒性药物的患者出现心脏毒性的风险增加。 表柔比星的心脏毒性也可能发生在较低的累计剂量下，或无心脏风险高危因子的情况下。 3.在接受包括表柔比星在内的蒽环类药物治疗的乳腺癌患者中报道了继发的急性髓细胞白血病 （AML）。当此类药物与破环 DNA 的抗肿瘤药物合用时，尤其在患者曾经接受过高强度的细胞毒 药物治疗，或更高剂量的蒽环类药物治疗时，发生难治性继发性白血病的可能更为多见。在 7110 例接受含表柔比星的方案辅助治疗的乳腺癌患者出现治疗相关的 AML 或骨髓异常增生综合 征（MDS）的概率为：3 年 0.27%，5 年 0.46%，8 年 0.55%。 4.可能发生了严重的骨髓抑制。 【药品名称药品名称】 通用名称：注射用盐酸表柔比星 商品名：力创 英文名称：Epirubicin Hydrochloride for Injection 汉语拼音：Zhusheyong Yansuan Biaoroubixing 【成份成份】 本品主要成份为盐酸表柔比星。 化学名称：（8S，10S）-10-（3-氨基-2，3，6-三脱氧-L-阿拉伯吡喃糖基）氧- 6，8，11-三羟基-8-（羟基乙酰基）-1-甲氧基-7,8,9,10-四氢并四苯-5，12-二酮盐酸盐 辅料：乳糖、羟苯甲酯。 【性状性状】本品为红色或橙红色疏松块状物或粉末，有引湿性。 【适应症适应症】 治疗恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、结 肠直肠癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、白血病。 膀胱内给药有助于浅表性膀胱癌、原位癌的治疗和预防其经尿道切除术后的复发。 【规格规格】10mg 【用法用量用法用量】 常规剂量：表柔比星单独用药时，成人剂量为按体表面积一次 60-120mg/m2，当表柔比星用来 辅助治疗腋下淋巴阳性的乳腺癌患者联合化疗时，推荐的起始剂量为 100-120mg/m2 静脉注射， 每个疗程的总起始剂量可以一次单独给药或者连续 2-3 天分次给药。根据患者血象可间隔 21 天 重复使用。 优化剂量：高剂量可用于治疗肺癌和乳腺癌。单独用药时，成人推荐起始剂量为按体表面积一 次最高可达 135mg/m2，在每疗程的第 1 天一次给药或在每疗程的第 1、2、3 天分次给药，3-4 周一次。联合化疗时，推荐起始剂量按体表面积最高可达 120mg/m2，在每疗程的第 1 天给药， 3-4 周一次。静脉注射给药。根据患者血象可间隔 21 天重复使用。 膀胱内给药：表柔比星应用导管灌注并应在膀胱内保持一小时左右。在灌注期间，患者应时常 变换体位，以保证膀胱粘膜能最大面积地接触药物。为了避免药物被尿液不适当的稀释，应告 知患者灌注前 12 小时不要饮用任何液体。医生应指导患者在治疗结束时排空尿液。 浅表性膀胱癌，表柔比星 50mg 溶于 25 至 50mL 生理盐水中，每周一次，灌注 8 次。对于有局部 毒性（化学性膀胱炎）的病例，可将每次剂量减少至 30mg。患者也可接受 50mg 每周一次共 4 次、然后每月一次共 11 次的同剂量药物膀胱灌注。医生可根据患者病情调整给药次数。 【不良反应不良反应】 1、与多柔比星相似，但程度较低，尤其是心脏毒性和骨髓抑制毒性； 2、其它不良反应有：脱发，60-90%的病例可发生，一般可逆，男性有胡须生长受抑；粘膜炎， 用药的第 5-10 天出现，通常发生在舌侧及舌下粘膜；胃肠功能紊乱，如恶心、呕吐、腹泻；曾 有报道偶有发热、寒颤、荨麻疹、色素沉着、关节疼痛。 【禁忌禁忌】 1、禁用于因用化疗或放疗而造成明显骨髓抑制的患者； 2、已用过大剂量蒽环类药物（如多柔比星或柔红霉素）的患者禁用； 3、近期或既往有心脏受损病史的患者禁用； 4、禁用于血尿患者膀胱内灌注。 【注意事项注意事项】 1、关于心脏毒性 （1）可导致心肌损伤，心力衰竭。动物试验和短期人体试验表明，表柔比星的心脏毒性比它的 同分异构体多柔比星小。比较性研究表明，表柔比星和多柔比星引起相同程度心功能减退的蓄 积剂量之比为 2:1。在表柔比星治疗期间仍应严密监测心功能，以减少发生心力衰竭的危险 （这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）； （2）对目前或既往接受纵隔、心包区合并放疗的患者，表柔比星心脏毒性的潜在危险可能增加； （3）在确定表柔比星最大蓄积剂量时，与任何具有潜在心脏毒性药物联合用药时应慎重； （4）在每个疗程前后都应进行心电图检查。蒽环类，尤其是多柔比星所引起的心肌病，在心电 图上表现为 QRS 波群持续性低电压，收缩间期的延长超过正常范围（PEP/LVET），以及射血分 数减低。对接受表柔比星治疗的患者，心电监护是非常重要的，可以通过无创伤性的技术如心 电图、超声心动图来评估心脏功能。如有必要，可通过放射性核素血管造影术测量射血分数。 （5）当表柔比星总累积剂量超过 900mg/m2 时进展性充血性心力衰竭（CHF）的发生率明显增高， 超过该累积剂量的使用需要非常小心。当表柔比星总累积剂量超过 900mg/m2 时，有引起原发性 心肌症的风险，超过该累积剂量的使用需要非常小心。发生心脏毒性的风险因素包括活动的或 非活动的心血管疾病、目前或既往接受过纵隔/心脏周围区域的放射治疗，之前用过其他蒽环类 药物或者蒽二酮药物、同时使用其他抑制心肌收缩功能的药物或者具有心脏毒性的药物（例如 曲妥珠单抗）。除非患者的心功能得到严密的检测，否则蒽环类药物包括表柔比星不能与其他 具有心脏毒性的药物同时使用。患者在停止使用其他具有心脏毒性的药物（特别是具有长半衰 期的药物例如曲妥珠单抗）之后接受蒽环类药物可能也会增加发生心脏毒性的风险。曲妥珠单 抗的半衰期月为 28.5 天并且在血循环中可以持续至 24 周。因此，如果可能，医师应该在停用 曲妥珠单抗之后的 24 周内避免使用蒽环类药物为基础的治疗。如果在该事件之前需要使用蒽环 类抗生素。须仔细检测心功能。 2、关于肝肾功能影响 （1）由于表柔比星经肝脏系统排泄，故肝功能不全者应减量，以免蓄积中毒。中度肝功能受损 者（胆红素 1.4-3mg/100ml 或 BSP 滞留量 9-15%），药量应减少 50%。重度肝功能受损者（胆红 素大于 3mg/100ml 或 BSP 滞留量大于 15）药量应减少 75%； （2）中度肾功能受损患者无需减少剂量，因为仅少量的药物经肾脏排出。表柔比星和其它细胞 毒药物一样，因肿瘤细胞的迅速崩解而引起高尿酸血症。应检查血尿酸水平，通过药物控制此 现象的发生；另外，在用药 1-2 天内可出现尿液红染； 3、关于骨髓抑制 可引起白细胞及血小板减少，应定期进行血液学监测。 4、关于给药说明 （1）静脉给药，用灭菌注射用水稀释，使其终浓度不超过 2mg/ml； （2）建议先注入生理盐水检查输液管通畅性及注射针头确实在静脉之后，再经此通畅的输液管 给药。以此减少药物外溢的危险，并确保给药后静脉用盐水冲洗； （3）表柔比星注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射同一血 管会造成静脉硬化。建议以中心静脉输注较好； （4）不可肌肉注射和鞘内注射。 5、继发性白血病 有报道使用蒽环类药物（包括表柔比星）的患者出现了继发性白血病，可伴或不伴白血病前期 症状。下列情况下出现继发性白血病更为常见：当与作用机制为破坏 DNA 结构的抗癌药合用时； 或患者既往多次使用细胞毒药物治疗；或蒽环类治疗剂量有所提升时。此类白血病的潜伏期一 般为 1-3 年。 6、对生殖系统的影响 表柔比星能破坏精子染色体，正在接受表柔比星治疗的男性患者应采取有效的避孕方法。表柔 比星可能引起绝经前妇女闭经或绝经期提前。 7、免疫抑制效应/增加对感染易感性 对于接受化疗药物包括表柔比星而导致免疫妥协的患者接种活疫苗或者减毒活疫苗可能会产生 严重甚至致命的感染。正在接受表柔比星的患者应该避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或者灭 活疫苗，但是对这些疫苗的免疫应答可能会降低。 【孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药】 尚无定论性资料说明表柔比星对人的生育力是否有不利影响，以及对胎儿是否有致畸作用或其 它有害影响。但有试验资料提示表柔比星与大多数抗肿瘤药物和免疫抑制剂类似，在特定试验 条件下，在动物身上表现出致突变性和致癌性。可以降低胎儿的成活率。因此在妊娠期间不主 张使用本品，哺乳期妇女禁用。 【儿童用药儿童用药】儿童用药无特殊要求。 【老年用药老年用药】老年患者伴心功能减退者宜慎用或减量。 【药物相互作用药物相互作用】 1、表柔比星可与其他抗肿瘤药物合用，但表柔比星用量应减低。联合用药时，不得在同一注射 器内使用。 2、表柔比星不可与肝素混合注射，因为二者化学性质不配伍，在一定浓度时会发生沉淀反应。 3、表柔比星主要在肝脏代谢，伴随治疗中任何能引起肝功能改变的药物将会影响表柔比星的代 谢、药动、疗效和/或毒性。 4、在表柔比星给药前使用紫杉醇类药物会引起表柔比星药物原形及代谢物血药浓度升高，其中 代谢物既没有活性也没有毒性。当紫杉醇或多西紫杉醇类药物和表柔比星联合用药时，先给表 柔比星则对其药代动力学没有影响。 【药物过量药物过量】 本品总限量为按体表面积 550-800mg/m2。9411 名使用表柔比星治疗的患者，其中大部分为实体 瘤晚期患者，当累积剂量达到 550mg/m2 时临床上出现明显充血性心力衰竭的患者约为 0.9%； 当累积剂量达到 700mg/m2 时约为 1.6%；当累积剂量达到 900mg/m2 时约为 3.3%。使用表柔比星 辅助治疗乳腺癌，临床试验中最大累积剂量为 720mg/m2。 尚无已知的表柔比星过量的解毒药。1 名 36 岁的男性非何杰金淋巴瘤患者接受表柔比星 95mg/m2 每天一次，连续 5 天注射给药，5 天后，他出现了骨髓生长不良，4 级的粘膜炎，胃肠 道出血。没有观察到急性的心脏毒性。他接受了抗生素、集落刺激因子和抗真菌药治疗后完全 恢复。1 例 63 岁的女性乳腺癌肝转移患者接受了表柔比星 320mg/m2 单次给药，她因为高热和 多器官衰竭伴乳酸性酸中毒、乳酸脱氢酶升高住院。在服用表柔比星后 24 小时死亡。还有其他 超过推荐剂量的病例，剂量范围在 150 to 250mg/m2。这些病例中观察到的不良事件与表柔比 星已知的毒性类似。大多数患者在给予适当的支持治疗后得到恢复。 如果出现药物过量，应提供支持治疗（包括抗生素治疗，输血或输血小板，集落刺激因子和密 切监护）直至毒性恢复。迟发性 CHF 可能出现在蒽环类用药后数月，应持续仔细观察 CHF 症状 并给予适当的支持性治疗。 【药理毒理药理毒理】 药理作用 表柔比星是一种蒽环类细胞毒性药物。虽然已知蒽环类药物能干扰真核细胞内许多生化和生物 学功能，但是表柔比星的细胞毒性和/或抗细胞增殖作用的准确机制尚未完全阐明。 表柔比星的平面环嵌入碱基对之间，从而与 DNA 结合，形成复合物，进而抑制核酸（DNA 和 RNA）和蛋白质的合成。这个嵌入过程还能引发拓扑异构酶 II 裂解 DNA，产生杀细胞作用。表 柔比星还可抑制 DNA 解链酶的活性，阻止酶引起的 DNA 双链解链，干扰复制和转录。表柔比星 还可通过产生细胞毒性自由基，参与氧化/还原反应。表柔比星的抗细胞增殖和细胞毒性作用源 于上述或其他可能的作用机制。 表柔比星对多种已确定的鼠源性、人源性细胞系和人体肿瘤的原代培养物都有体外细胞毒性作 用。同时，它对鼠源性肿瘤和无胸腺小鼠的人癌症异种移植物（包括乳腺癌）也有体内抗肿瘤 作用。 毒理研究 遗传毒性 Ames 试验结果显示，无论代谢活化与否，表柔比星均可引起细菌突变；对 V79 中国仓鼠肺成纤 维细胞进行 HGPRT 试验，在未代谢活化的条件下表柔比星有致突变作用，在代谢活化的条件下 没有致突变作用；在人淋巴细胞染色体畸变试验中，无论代谢活化与否，表柔比星都显示出诱 裂变作用。小鼠骨髓染色体畸变体内实验中，表柔比星也显示出诱裂变作用。 生殖毒性 在大鼠生殖力试验中，雄性大鼠连续 9 周每天给予表柔比星，随后与雌性大鼠交配（雌鼠从交 配前 2 周开始每天给药，持续给药至妊娠第 7 天）。当两种性别的大鼠给药剂量为 0.3mg/kg/ 天（以体表面积计，约为最大推荐人单次给药剂量的 0.015 倍）时大鼠不孕。0.1mg/kg/天组对 大鼠交配行为或生育力无影响，但会造成雄性大鼠睾丸和附睾萎缩，精子生成减少。0.1mg/kg/ 天组还会导致胚胎死亡。0.03mg/kg/天组（以体表面积计，约为最大推荐人单次给药剂量的 0.0015 倍）胚胎发育迟缓发生率增加。兔和犬每日多次给予表柔比星也会致雄性动物生殖器官 萎缩。小鼠和大鼠分别单次静注表柔比星 20.5、12mg/kg（以体表面积计，约为最大推荐人用 剂量的 0.5 倍），导致睾丸萎缩。表柔比星 16.7mg/kg 单次给药导致大鼠子宫萎缩。 致癌