碳青霉烯类(培南类)抗生素

碳青霉烯类 编辑 碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型 -内酰胺抗生素，因其具有 对 -内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。 其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且 C2 与 C3 之间存在不饱和双键；另外，其 6 位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构 型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的 抗菌活性，以及对 -内酰胺酶高度的稳定性。 目录 1 主要品种 2 作用特点 抗菌活性 稳定性 结合蛋白 与内毒素的关系 3 作用机制 4 药理性能 5 耐药性及产生机制 6 临床应用 7 适应症 8 药物相互作用 9 代谢和排泄 10 不良反应 11 禁忌 12 注意事项 13 老年人用药 14 最新研究成果 15 市场占有率 16 未来发展 1主要品种 国内已经上市的品种有亚胺培南，美罗培南，帕尼培南，法罗培南，厄他培南，比阿 培南。 开发上市时间及开发公司开发上市时间及开发公司 1 亚胺培南西司他丁钠（商品名：泰能）是美国默沙东公司在 1979 年研制成功。 2 帕尼培南倍他米隆（克倍宁）是日本三共株式会社研制的品种，1994 年 3 月上市。 2002 年在中国上市。 3 美罗培南是由日本住友制药公司与英国 I-CI 制药公司开发，1994 年在意大利上市。 1999 年进入我国市场，是国家医保乙类用药。 4 厄他培南是美国默沙东公司开发的新型长效注射用培南类，商品名：怡万之。 2005 年进入我国市场。 5 比阿培南 是由 Wyeth-lederle 实验室研发的新型碳青霉烯类抗生素，于 2002 年 11 月在日本上市。2008 年先声药业在中国首家上市，商品名：安信，是国家医保乙类用 药。 2作用特点 抗菌活性 亚胺培南、美洛培南、帕尼培南对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药 菌均有较强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对本品 耐药。亚胺培南在浓度 8mg?L-1 时,可抑制 90%以上的主要致病菌。美洛培南对葡萄球菌 和肠球菌的作用较亚胺培南弱 2-4 倍，对耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌同样耐药；但对 肠杆菌科细菌的抗菌活性是亚胺培南的 2-16 倍，对铜绿假单胞菌的抗菌活性是亚胺培南的 2-4 倍。帕尼培南对 G+菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强，对肠杆菌科细菌的抗菌活性 与亚胺培南相仿，对铜绿假单胞菌的抗菌活性则逊于亚胺培南。 稳定性 碳青霉烯类对质粒介导的超广谱 -内酰胺酶（Extended-spectrum- lactamases，ESBLs）、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC 酶)均具有高度稳定性。 但可被金属 -内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药。 结合蛋白 PBP 是细菌细胞膜上特殊的蛋白分子，也是 -内酰胺抗生素作用靶位，碳青霉烯类 与 PBP 结合紧密而显示出很强的杀菌活性。亚胺培南与 PBP 结合，尤其是 PBP2 的亲和 力强，阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀，溶解，其作用很少受接种菌量、PH 值 （5.5-8.5）的影响。美洛培南迅速渗透到靶位，主要是与 PBP2 和 PBP3 紧密结合。帕尼 培南与铜绿假单胞菌的 PBP 的亲和性依次为 PBP2，PBP1A，PBP3，PBP1B，PBP4。 与内毒素的关系 抗菌药物能诱导产生内毒素，不少抗生素是内毒素诱导剂，快速杀菌类抗生素是最强 的内毒素诱导剂，-内酰胺类抗生素与 PBPS 作用点相关，亚胺培南作用于 PBP2，只诱 导少量内毒素释放，美洛培南与帕尼培南则作用于 PBP2 与 PBP3，诱导内毒素释放水平 则高于亚胺培南。血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数的恶化有关。虽然机体具有 清除内毒素的能力，但对一些病情危重的严重感染病人，在治疗选择用药时应适当加以考 虑。 3作用机制 作用方式 ：碳青霉烯类抗生素作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋 白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压 改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有 对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白 PBPs 是此药的作用靶位，比如亚胺培南与 PBP 的结合，尤其是 PBP2 的亲和力很强，阻 碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解，而且其作用很少受接种菌量（PH5.58.5） 的影响。美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要是与 PBP2 和 PBP3 紧密结合。帕尼培南对金葡菌的作用靶位 PBP1 和 PBP3，对大肠杆菌、粘质沙霉菌和铜 绿假单孢菌作用靶位为 PBP2。 4药理性能 抗菌活性 碳青霉烯抗生素为迄今抗菌谱最广、抗菌活性甚强的一类抗生素，其对多 种 ?内酰胺酶高度稳定，对头孢菌素耐药菌仍可发挥优良抗菌作用。细菌对该类药物不存 在交叉耐药性，因而对革兰氏阳性菌、阴性菌及厌氧菌都有强大的抗菌活性。 帕尼培南对革兰氏阳性菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强，而美罗培南对革兰氏阳 性菌效力较差；美罗培南抗阴性菌活性最强，其抗阴性菌的活性是亚胺培南的 216 倍； 对铜绿假单孢菌活性也以美罗培南为最强，是亚胺培南的 4 倍。采用琼脂二倍稀释法对 412 株临床分离的致病菌测定美罗培南等药物的抗菌活性。结果显示：美罗培南对多种革 兰氏阴性菌有较强的抗菌活性，强于亚胺培南、头孢吡肟、头孢他啶、环丙沙星、奈替沙 星；对大肠埃希菌、克雷伯菌属、产气肠杆菌、志贺菌属、沙门菌属、柠檬算菌属、变形 菌属、沙雷菌属的 MIC900.080.25ug/ml，是亚胺培南 MIC90 的 1/41/16；对阴沟肠 杆菌、不动杆菌属的抗菌活性与亚胺培南相当，MIC90 为 0.250.5ug/ml；对嗜血流感菌 MIC90 为 0.125ug/ml，是亚胺培南 MIC90 的 1/16，是头孢吡肟 MIC90 的 1/4，对革兰氏 阳性菌的作用差于亚胺培南，但优于其他 4 种抗生素。 5耐药性及产生机制 新的抗菌药物出现，总是伴随着细菌耐药性的产生，虽然目前细菌对碳青霉烯类的耐 药性相当低，对常见病原菌的敏感率相当高，但碳青霉烯类与其他 -内酰胺类一样，在临 床应用后即出现耐药菌株。亚胺培南在临床上已应用多年，对其耐药的菌株有：黄单孢菌、 粪肠球菌和耐甲氧青霉素葡萄球菌。对亚胺培南耐药的绿脓杆菌对美罗培南仍敏感。 眼下临床主要致病菌对碳青霉烯类的耐药很少见，耐药机制主要有：1.青霉素结合蛋 白结合力下降，主要见于耐甲氧西林葡萄球菌及某些肠球菌；2.型 -内酰胺酶水解碳青 霉烯类的微弱活性加上细菌对碳青霉烯类通透性下降致耐药性产生，主要见于一些肠杆菌 及绿脓杆菌；3.菌株产生含锌 -内酰胺酶水解碳青霉烯类，这些菌株大多为临床非常见的 病原菌。 6临床应用 碳青霉烯类抗生素主要使用于以下三类病人： 1 重症感染包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热病人， 在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确 后可继续使用，也可“降阶梯治疗”。 2 多重耐药菌感染的治疗，如产 ESBLs 菌株、产 AmpC 酶菌株或同时产 ESBLs 及 AmpC 酶菌株的感染。 3 第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症 等。 亚胺培南（imipenem,IMP） 商品名泰能，由亚胺培南-西司他丁（11）组方，对 敏感菌引起的败血症、尿路感染和妇科感染疗效在 95%以上，对软组织、骨关节和腹腔内 感染的疗效超过 90%，下呼吸道感染的疗效为 85%，细菌清除率 76%-92%。对孕妇应权 衡利弊后慎重用药。本品不适于脑膜炎的治疗，不能与阿昔洛韦联用。泰能给药量成人每 612，静滴 0.5g 或 1.0g，儿童每次 12.5mg/kg。给药速度不宜过快，当给药量达 500mg 或以上时，滴注时间应在 30-60min 以上。 美洛培南(meropenem,MEP) 商品名美平，美洛培南对败血症、包括肺囊性纤维化合 并感染在内的肺部感染、腹腔感染、脑膜炎等均获满意效果。美洛培南给药剂量成人为 0.5-1g,每 6-8h1 次静滴，儿童为每 6-8h，10-20mg/kg。治疗脑膜炎时建议每次 2g,每 8h1 次，以便脑脊液中达到足够的浓度。 帕尼培南（panipenem,PAPM） 商品名克倍宁，由帕尼培南-倍他米隆（11）组方， 适用于敏感菌引起的败血症、骨髓炎、肺部感染、脓胸、胆道感染、腹腔感染、脑膜炎等。 临床有效率和细菌学效果均达 80%以上。克倍宁给药剂量 0.5g（按帕尼培南计），bid， 每日最高剂量 2g 静滴，儿童 10-20 mg/kg，每日 2-4 次静滴。 7适应症 碳青霉烯类药物的抗菌谱广、抗菌活性强，对呼吸系统感染、败血症、泌尿系统感染、 生殖系统感染以及胆道感染、腹腔感染、皮肤软组织感染等都有很好的疗效。 1. 多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染，包括由肺炎克雷 伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、柠檬酸菌属、粘质沙雷菌等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞 菌、不动杆菌属等细菌所致败血症、下呼吸道感染、肾盂肾炎和复杂性尿路感染、腹腔感 染、盆腔感染等；用于铜绿假单胞菌所致感染时，需注意在疗程中某些菌株可出现耐药。 2. 脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者。 3. 病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重症感染的经验治疗。 亚胺培南/西司他丁可能引起癫痫、肌阵挛、意识障碍等严重中枢神经系统不良反应， 故不适用于治疗中枢神经系统感染。美罗培南、帕尼培南-倍他米隆则除上述适应证外，尚 可用于年龄在 3 个月以上的细菌性脑膜炎患者。 8药物相互作用 西司他丁与亚胺培南 11 合用，可阻止亚胺培南肾内代谢并消除肾毒性。将倍他米 隆以 11 的比例与帕尼培南合用，可通过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌， 从而降低其在肾皮质的浓度，减轻帕尼培南的肾毒性。美洛培南对肾脱氢肽酶 I 的稳定性 比亚胺培南高 4 倍，不需与倍他米隆或酶抑制剂西司他丁合用。 9代谢和排泄 上市的碳青霉烯类抗生素均为水溶性药物，一次给药量为 0.5g 或 1g 可在体内达到良 好分布，如痰液，肺组织，胆汁，胆囊，肠腹腔内，但在脑脊液的浓度为血浓度的 8%16%。其脑脊液中的清除率（t1/2 为 7.4h）明显低于血中（t1/2 为 1.0h）。半衰期 约为 1h，尿回收率约为 60%75%，主要从肾排泄；因此肾功能减退者就可能使其在体 内蓄积，半衰期延长，故肾功能减退的患者应按肌酐清除率相应减少剂量。 半衰期与肾功能：亚胺培南、帕尼培南、美洛培南半衰期均为约 1 小时，尿回收率约 为 60-75%，均主要从肾排泄，如肾功能减退可造成药物在体内积蓄，半衰期延长。因此 肾功能减退患者均应按肌酐清除率相应减少剂量，透析时药物可被清除，故在透析后应按 肾功能情况补充给药。 帕尼培南对肾脱氢肽酶的稳定性比亚胺培南好，但仍大部分在体内水解、经肾排泄。 10不良反应 碳青霉烯抗生素不良反应主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以及血液学方 面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、粒细胞减少等，但一般能为患者所 耐受。而当超剂量使用时可出现神经系统毒性，如头痛、耳鸣、听觉暂时丧失、肌肉痉挛、 神经错乱、癫痫等，尤其是肾功能不全伴癫痫者；所以一旦出现震颤、肌肉痉挛或癫痫， 应立即减量或停药。同时，碳青霉烯类抗生素可导致皮疹、瘙痒、发热、休克等过敏反应； 因此对过敏体质者慎用。 亚胺培南（泰能）主要为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，皮疹、瘙痒、发热、静脉 炎等过敏反应，白细胞减少，嗜酸细胞增多，血小板增多或减少，血清转氨酶升高，中枢 神经系统症状，对有癫痫诱发因素者可诱发癫痫发作。美洛培南（美平）主要为皮疹、瘙 痒、静脉炎、过敏反应、头痛、血小板增多，嗜酸粒细胞增多，血清转氨酶、AKP、LDH 升高等，偶有癫痫发作（0.05%），但远低于亚胺培南，肾功能受损，意识障碍、中枢神 经系统症状等到严重不良反应发生率较少（一般少于 0.1%）。帕尼培南（克倍宁）主要为 恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，皮疹、药疹、发热、瘙痒等到过敏反应。 过敏性休克发生率低，但应引起注意。对青霉素类、头孢菌素类及其它 -内酰胺类药 物过敏者，可能对碳青霉烯抗生素出现交叉过敏。所以对上述药物曾发生过严重全身性过 敏反应者，应禁用本组药物。 11禁忌 禁用于对本类药物及其配伍成分过敏的患者。 12注意事项 1. 本类药物不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药。 2. 本类药物所致的严重中枢神经系统反应多发生在原有癫痫史等中枢神经系统疾患 者及肾功能减退患者未减量用药者，因此原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应用本类 药物。中枢神经系统感染的患者有指征应用美罗培南或帕尼培南时，仍需严密观察抽搐等 严重不良反应。 3.肾功能不全者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。 13老年人用药 老年患者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。 14最新研究成果 近期对新型碳青霉烯类抗生素的开发主要从以下几方面进行：第一开发高效肾脱氢肽 酶（DHP-1）抑制剂与有效活性药物联用，避免药物受 DHP-1 的降解而产生肾毒性；第二 是对亚胺培南进行结构改造，使之对 DHP-1 稳定，而取消酶抑制剂单独使用；第三是增强 抗铜绿假单孢菌的活性；第四开发口服品种，如英国葛兰素公司开发的 GV?118819 为酯 型前药，口服吸收良好，在体内迅速水解成原药而发挥抗菌作用。目前即将上市或正在开 发的药主要有以下六种。 美罗培南美罗培南 美罗培南由日本住友制药公司与英国 ICI 制药公司开发，1994 年最早在意大利上市， 1999 年进入中国市场, 商品名“美平”。它在国内开发较早，浙江海正药业股份有限公司于 1998 年取得美罗培南原料药和粉针剂批文，商品名“海正美特”。随后，深圳市海滨制药有 限公司在 2001 年取得美罗培南原料药和粉针剂批文，商品名“倍能”。美罗培南是国内目前 批文最多，应用最广泛的一个品种。 美罗培南是第二代碳青霉烯类广谱抗生素，也是第一个可单独使用的碳青霉烯类抗生 素。它通过透过细菌细胞壁，对大多数 -内酰胺酶稳定，并且与青霉素结合蛋白 （PBPS）有高度亲合性，因此美罗培南对需氧菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性。 亚胺培南亚胺培南 亚胺培南由美国默克（Merck & Co.）公司（国内称：默沙东公司）在 1979 年研制 开发，也是其创制的第一个碳青霉烯类抗生素。亚胺培南西司他丁钠制剂于 1985 年在德 国首次上市，1985 年 11 月 26 日在美国批准上市。亚胺培南化合物专利在世界各国都已 经没有约束力，但存在关于其物质、方法等专利方面的保护并且保护期限较长。 亚胺培南西司他丁钠，Imipenem and Cilastatin Sodium，为碳青霉烯类（培南类） 复方抗生素，其主要成份为亚胺培南和西司他丁钠。亚胺培南是一种最新型的 -内酰胺抗 生素-亚胺硫霉素，也是脒基衍生物，抗菌谱极广，对革兰阴性和阳性菌、需氧菌和厌氧菌 均有良好抗菌活性。西司他丁钠为一种特异性酶抑制剂，它能阻断亚胺培南在肾脏内的代 谢，从而提高泌尿道中亚胺培南原形药物的浓度。 亚胺培南西司他丁钠主要用于敏感菌所致的下呼吸道感染、腹内感染、妇科感染、泌 尿生殖系统感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、败血症、心内膜炎等。也可用于手 术前预防感染及防止手术后感染。亚胺培南西司他丁钠的主要不良反应是较多见皮疹、皮 肤瘙痒、发热等过敏反应症状以及见恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状。 帕尼培南帕尼培南 帕尼培南/倍他米隆，别名：克倍宁。为碳青霉烯类（也成培南类）抗生素。对甲氧 西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、链球菌属及粪肠球菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强， 甲氧西林耐药葡萄球菌、粪肠球菌对本品耐药。对不动杆菌属作用突出，对脆弱拟杆菌、 艰难梭菌等厌氧菌均有良好作用。适用于敏感细菌所致的严重感染：败血症、感染性心内 膜炎、下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、细菌性脑膜炎、皮肤软组织适应症，及妇产 科感染。 帕尼培南是日本三共株式会社研制的品种，1994 年 3 月上市。目前是日本第一制药 三共旗下的品种。2004 年全球帕尼培南/倍他米隆市场为 0.86 亿美元，2005 年为 0.73 亿美元。 该药的作用同于亚胺培南，对革兰阳性菌与阴性菌、需氧菌和厌氧菌都有强力抗菌作 用。为了进一步提高安全性，该品与有机离子运送抑制剂倍他米隆（-苯甲酰氨基丙酸， betamipron）11 合成为复合制剂帕尼培南/倍他米隆。 厄他培南厄他培南 厄他培南是美国默克制药公司开发的新型长效注射用培南类药物，对多重耐药肠杆菌 有可靠疗效但不覆盖非发酵菌，具有良好药代动力学特性。商品名为“怡万之”。默克发言 人 Graeme Bell 表示：“本品适用于不能确定感染由什么所引起的情况。”与亚胺培南和美 罗培南相比，厄他培南侧重于治疗社区获得性感染。厄他培南批准的适应症有：腹腔内感 染；社区获得性肺炎；有并发症的泌尿道感染；急性生殖系统感染；有并发症的皮肤软组 织感染。 厄他培南 2001 年在美国上市，2006 年默克全球销售为 1.4 亿美元。 法罗培南法罗培南 法罗培南钠由日本山之内制药株式会社首先研制，并于 1997 年在日本获准上市，法 罗培南唯一口服给药的培南类药物，使口服生物利用度得以大幅度提高。和目前已有的同 类品种相比，法罗培南钠至少具有以下优势：（1）口服吸收好，不用注射给药，患者顺 应性更好；（2）已上市药物均表现出不同程度的肾毒性，而法罗培南钠临床前研究中， 犬连续给药 26 周，剂量达 2000mg/kg，未见肾毒性；（3）抗菌谱进一步扩展，耐药菌株 少。 因为看好法罗培南钠的前景，国内厂家纷纷加入。06 年山东鲁南贝特制药有限公司 首先取得法罗培南钠片剂批文，商品名：君迪，迄今已有 7 个厂家取得制剂批文， 5 个厂 家取得了原料药生产批文。目前还有法罗培南钠分散片、注射用法罗培南钠、法罗培南钠 肠溶片在审评。法罗培南钠 2007 年第 3 季度进入我国医院市场。 比阿培南比阿培南 比阿培南是由日本 Lederle 公司和美国氰氨公司于 1989 年开发的注射用碳青霉素烯 类抗生素，2002 年在日本上市，商品名为“Omegaei”。2008 年，江苏正大天晴药业股份 有限公司和南京先声东元制药有限公司取得了比阿培南原料药和粉针剂生产批文。两家厂 家的比阿培南粉针剂均为 0.3g 规格，正大天晴药业的旗下的比阿培南商品名为“天册”和先 声东元制药的商品名为“安信”。 比阿培南是新的培南类药物，具有广谱的抗菌活性，可抑制细菌细胞壁的合成，并能 耐受多种 内酰胺酶的水解，与青霉素结合蛋白高度结合，对革兰阴性菌有良好的细胞穿 透力，较少发生其他 -内酰胺类抗生素的细菌耐药性问题。本品分子的 C 1 位上有 1 个 甲基，因而对人肾二氢肽酶-1（DHP-1）稳定，无需与 DHP-1 抑制剂西司他丁合用。 多尼培南多尼培南 多尼培南，由日本盐野义公司研发，2005 年 9 月首次在日本上市，商品名为 “Finibax”。目前，其注射剂被批准用于治疗复杂性尿路感染和呼吸道感染。 在美国，本品用于治疗医院内获得性肺炎，包括呼吸器相关性肺炎（VAP）。本品吸 入剂的开发曾见报道，主要用于治疗囊性纤维化患者的肺部感染。本品抗菌谱广，抗菌活 性强，对各种需氧性、厌氧性 G+和 G-菌均有很强的抗菌活性。体外活性表明，本品对 G+菌的活性强于美罗培南和比阿培南，与亚胺培南相当，对 G- 菌的活性强于亚胺培南和 比阿培南，但略低于美罗培南。小鼠感染模型实验显示，本品对多种 G+和 G-菌感染有良 好的保护作用。 多尼培南对绝大多数 -内酰胺酶稳定，包括青霉素酶、头孢菌素酶以及超广谱 -内 酰胺酶（ESBLs）。多尼培南对人脱氢肽酶（DHP-1）稳定，在体内不被 DHP-1 水解， 可单独使用。 艾帕培南艾帕培南 此药目前在国内外无任何信息。 15市场占有率 目前，在国外碳青霉烯类药物市场上，拜耳公司已将注射型的碳青霉烯类药物和第四 代 Cenhem 抗菌素的销售目标锁定在日本药品市场销售份额的 15%，并计