硕士学位论文 6[1][1].6

单位代码：10222 学号：08873054 分 类 号： 佳木斯大学 硕硕士士学学位位论论文文 论文题目：丙泊酚分步靶控输注诱导对老年患者 血压和一氧化氮、内皮素的影响 研 究 生： 陈 立 英 指 导 教 师： 左 会 明 学 科、专 业: 麻 醉 学 2011 年 3 月 25 日 佳木斯大学硕士学位论文 I 佳佳木木斯斯大大学学硕硕士士学学位位论论文文 论文题目：论文题目：丙泊酚分步靶控输注诱导对老年患者 血压和内皮素、皮质醇、一氧化氮 的影响 研研究究生生： 陈 立 英 专专 业业： 麻 醉 学 指指 导导 教教 师师： 左左会会明明教教授授 单单位位：佳佳木木斯斯大大学学附附属属医医院院 协协助助指指导导教教师师： 曾曾凡凡荣荣教教授授 单单位位：佳佳木木斯斯大大学学附附属属医医院院 张张雪雪松松教教授授 单单位位：佳佳木木斯斯大大学学附附属属医医院院 单单位位：佳佳木木斯斯大大学学附附属属医医院院 学学 习习 期期 限限：2008 年年 9 月月至至2011 年年 7 月月 学学 位位 授授 予予 单单 位位：佳佳 木木 斯斯 大大 学学 II 学学 术术 诚诚 信信 承承 诺诺 本人郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究 工作及取得研究成果尽我所知除了文中特别加以标注和致谢的地方外 论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果也不包含为获得佳木 斯大学或其他教育机构的学位或证书所使用过的材料与我一同工作的 同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了 谢意 签名：_ 日期：_ 关关于于论论文文使使用用授授权权的的说说明明 本人完全了解佳木斯大学有关保留、使用学位论文的规定即：学 校有权保留送交论文的复印件允许论文被查阅和借阅；学校可以公布 论文的全部或部分内容可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文 （保保密密的的论论文文在在解解密密后后应应遵遵循循此此规规定定） 签名：_ 导师签名：_ 日期：_ 佳木斯大学硕士学位论文 III 目目 录录 一一 中中文文摘摘要要 1 二二 英英文文摘摘要要 3 三三 前前言言 7 四四 文文献献综综述述 7 五五 材材料料与与方方法法 11 六六 结结果果 22 七七 讨讨论论 23 八八 结结论论 28 九九 参参考考文文献献 29 十十 致致谢谢 33 十十一一 英英文文缩缩写写 34 十十二二 附附图图 35 佳木斯大学硕士学位论文 - 1 - 摘 要 目目的的 丙泊酚TCI 诱导具有良好的可控性 ，联合舒芬太尼能有效抑制气管插管 应激反应而适合老年病人的麻醉 。而老年患者由于药动学差异和疾病差异靶控初期 实际血浆药物浓度存在较大执行误差 (PE)，本文研究旨在评价分步丙泊酚TCI 诱导对 老年患者的血流动力学和血浆Cor、ET、NO 的影响，以供临床参考.。 方方法法 选择年龄66- 79 岁, 体重47-65kg, ASA级，拟在全麻下行择胃肠 道手术的老年患者30 例, 术前咪达唑仑0.02-0.03mg/kg 静注, 禁食病人的液体缺乏 量按公式：60ml./h+1ml/kg (体重-20) /h 计算，缺乏的血容量在诱导前补充半量 , 根据 丙泊酚的不同靶控方法分为分步靶控诱导组 (S) 和常规靶控诱导组(C) 每组15 例, S 组诱导方法如下：舒芬太尼血浆靶浓度设定为0.3ng/ml 输注后, 使用DiprifusorTCI 系统靶控输注丙泊酚 , 丙泊酚起始血浆靶浓度为1g/ ml, 时间间隔一分钟后, 将血 浆靶浓度调高至1.5g/ ml, 重复上述步骤, 使丙泊酚血浆靶浓度逐步达到2.5ug/ml。 其间用OAAS 清醒镇静评分评估意识状态 , 当OAAS2 分时即意识消失时, 维 库溴胺0.1mg/kg 静脉注射, 肌松效果满意后开始气管插管插管完成后将丙泊酚靶浓 度设定为1-1.5ug/ml 维持于镇静水平，同时舒芬太尼靶控输注停。C 组丙泊酚血浆 靶浓度直接达到气管插管靶浓度2.5ug/ml, 且为加快维库溴胺起效时间 , 采用预给药 法 （ 预给量0.01mg/kg 注射后2-3 分钟0.09mg/kg 注射 ), 余同S 组。连续记录血压,心 率,气管插管前后共13 个时间点 T1-T6 时间点(插管前6 分钟),T7 时间点为插管即刻 T8-T13 时间点（插管后6 分钟）并计算血压变异性(动脉血压的标准差)同时于插管 前5min（T1）插管后2min（T2）5min（T3）8min（T4）从肘正中静脉采集外周血 4ml 测定 Cor、ET、NO. 采用放射免疫分析法测定Cor 浓度（ng/ml）、ET 浓度 （pg/ml）、NO(ummol/L)测定采用化学法。 结结果果 收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP) 、心率(HR)的比较，两 组老年患者SBP、 DBP、MAP 在不同的麻醉诱导方法下 ，不同诱导时相变化的趋 势不同，C 组在T6 时点SBP 明显降低(P0.05)。MAP 波动范围按基础值(T1)比较, 不超过20%计算，则S 组阳性 率20%, 明显低于C 组73% (P0.05）。NO/ET 比值的比较不同时相趋势变化不同 ，C 组T2 点时 明显降低(P0.05); There were significant differens in times comparison (P0.05) Cor、NO、ET: There were no significant differens in group comparison (P0.05); There were no significant differens in times comparison (P0.05) too. NO/ET ratio: There were no significant differens in group comparison (P0.05), There were significant differens in times comparison P65 岁)评估了年龄对丙泊酚效应室浓度的影响 ， 在达到同样的麻醉深度老年患者的丙泊酚效应室浓度在手术的各个阶段比年轻者低 ， 在两组患者的BIS 值相同或接近时老年患者所需要的丙泊酚效应室浓度显著降低 。 麻醉诱导期间意识消失在年轻人 6.3 (3.2) min发生要比老年人3.7 (1.0) min 滞后；执 行气管插管的所需平均丙泊酚剂量在老年患者显著降低 1.58 (0.57) mg /kg 年轻组, 1.13 (0.17) mg/ kg 老年组.且达到插管的时间在老年组显著缩短 11.7 (3.4) min 年轻组, 9.6 (1.4) min 老年组。如上述，年龄是一个能影响药代和药效模型有临床实际意义 的 - 12 - 重要变量。体重是影响几乎药代动力学模型所有参数的重要变量（除 V3 外）、身高 等生物学变量本文不在叙述 。 三三. 丙丙泊泊酚酚靶靶控控输输注注的的临临床床应应用用 现在的开环TCI 系统可以兼容许多药代动力学模型 ,既可以采用血浆靶控，也可 采用效应室靶控。丙泊酚系统多采用的是Marsh 和Schnider 药代动力学模型, 不了解 丙泊酚药代动力学模型的差异和实施方式会导致过多的丙泊酚剂量或不充足的麻醉 深度, 引起对病人的伤害 29。 3.1 血血浆浆和和效效应应室室靶靶控控模模式式的的对对比比 . 效应室靶控TCI 系统通过操控血浆药物浓度 快速实现效应室浓度 ，当效应室浓度增加的时候 , TCI 系统迅速增加血浆丙泊酚浓度 达到目标浓度以上的合理水平 ,然后短暂的停止输注 ,允许血浆药物浓度下降到效应室 靶控浓度的水平.大多数系统用数学叠代计算最佳的血浆药物浓度超射值 。超射是产 生足够的浓度梯度让效应室浓度快速增长的血浆药物峰浓度 ，但在效应室则不伴有 目标效应室浓度以上的超射 ，如果效应室浓度降低 , 则系统停止药物输注 ,让血浆药物 浓度下降,在效应室外部产生浓度梯度 ,一直到评估的效应室浓度将到新的目标浓度 ,在 这个过程中血浆药物浓度要比效应室浓度低 , 因此系统必须再实施一个小剂量的 快注 增加血浆药物浓度达到目标药物浓度 。在效应室靶控TCI 过程中,血浆药物浓度超射 的量化是由系统严格依赖血浆效应室平衡速率 (keo)和血浆药物浓度的下降速率 决定 的，如果应用一个较慢的keo,则需要更大的血浆药物浓度的超射值产生血浆和 效应室 之间更大的浓度梯度 ，加速血浆效应室间的平衡 。血浆药物浓度下降速率的 估算也 影响血浆药物的超射 ，与估算血浆药物浓度下降速率快 相比,估算血浆药物浓度下降 速率缓慢的系统会减少血浆的超射 , 且可避免效应室实际浓度的超射 , 在实施快注之 后, 血浆药物浓度下降速率主要依赖快速再分布的速率 , 药物的消除速率和慢 再分布 的速率也有影响。正常情况下, 血浆药物浓度下降速率是再分布导致的 ,取决于各房 室间的浓度梯度. 在特定时间快注后, 如果系统估算血浆药物浓度下降很快 , 则更大 的超射必然产生大的浓度梯度 ，驱动药物流进入效应室 .而血浆药物浓度下降 速率和 超射的程度取决于药学摸型参数和假定的精确性 , 迄今摸型参数仍有许多潜在 的错误, 模型误差导致的过高血浆浓度在年轻人可以很好的承受 ,而在老年人和体质衰 弱的病 人则可导致显著的心血管系统的不稳定 。 佳木斯大学硕士学位论文 - 13 - 3.2 Marsh 和和Schnider 模模型型的的理理论论差差异异.在Marsh 模型中,各房室容量是与体重变 化相对应, 然而快相分布和慢相分布的速率常数是固定的 ,实际来源于Gepts 三室模型 30,(包括少数的老年人和过 度肥胖的病人), Marsh 模型与Gepts 三室模型在许多方面 是一致的,但中央室容量增加到 0.228 litre/ kg。 0.26/ min 的keo 值在第一代TCI 泵应 用,评估效应室浓度的变化 . Struys31和同事发布了1.2/ min 的keo 值连接Marsh 模型 参数能更精确的预测临床效应时间 (用BIS 作为评估指标)比0.26/ min 的keo 值. 1.2 min 的keo 值用于Marsh 模型导致评估的TTPE 约为1.6min. 这种改良后Marsh 模型 应用在Base Primea TCI 系统后产生更温和的血浆药物浓度的操作（在靶浓度上下范 围）。 Schnider 模型 来源于一药代和药效学结合的研究 . 其协变量包括全身体重 , 年龄,身 高,脂肪外体重(LBM),性别. V1 和 V3 (k13 和 k31)是固定的,然而V2 ( k12 和k21)的 大小是仅被年龄影响的 . 年龄越大V2 越小.其意义在于同等剂量的快注后 , Schnider 模 型在所有病人会预计同样的血药浓度峰值 ，与年龄,身高,体重无关. 血药峰浓度过后, 血浆药物浓度的初始下降速率依赖年龄的变化 ,这一点是与Marsh 模型明显不同的. Marsh 模型评估的快注后的血浆药物浓度是与病人的体重变化成比例的 ，但评估的血 浆药物浓度下降速率在所有病人是相同的 。消除速率常数k10,是唯一被体质量影响 的参数,以复合的方式与总体重 ,身高相联系。但LBM 与年龄不相关,因此只有对药物 代谢所有有影响的变量进行 评估,丙泊酚的输注速率则是补充维持阶段丙泊酚的清除 量。 Schnider 模型合并了0.456 /min 的keo 值, 此keo 值在和药代学模型参数结合后 , 预测快注后的TTPE 为 1.69 min。 3.3 Schnider 模模型型的的效效应应室室靶靶控控输输注注 . 在标准的快注后（2 mg/ kg）Marsh 模型预 测同样的峰浓度和血浆药物浓度下降速率因为房室容积和清除率是与体重成比例的 . 结果单一keo 值的应用产生了同样预测TTPE；.反过来也是真实的,如过用单一TTPE, 则计算的keo 值在所有病人是同样的 。这种情况在Schnide 模型则是不同的, 体重调 整过的剂量会导致不同的预计血药浓度峰值对于不同体重的病人 ,因为V1 的容量是 相同的对于所有病人 。血药峰值达到后,血浆药物浓度下降速率依据年龄 , 性别,体重, 身高的变化而变化,如果用一个固定keo 值会有不同的TTPE 值,同理, 单一TTPE 也导 致不同的keo 值,当用Schnide 模型实施效应室靶控输注时 , Base Primea 系统另外采用 - 14 - 一个固定keo 值(0.456/ min),导致在不同的时间达到峰效应在不同的病人 .对不肥胖或 中等肥胖的病人来说 , 固定的TTPE 可以产生近似为0.456 /min 的keo 值,但对极度肥 胖的病人来说, 这种方式可以产生更 大的keo 值. keo 值的选择会影响不同程度超射 , 也影响总剂量的变化。 3.4 Marsh 和和 Schnider 模模型型实实际际差差异异.在血浆靶控输注模式下 ,很少有人推荐 Schnider 模型. 初始快注剂量的量化是直接与模型中的V1 值成比例的, 在Marsh 模 型中V1 值随病人的体重而变化 ,然而在Schnider 模型中V1 值固定为4.27 litre,不考虑 病人的体重, 结果当血浆靶控输注用于Schnider 模型时, 在既定的血浆靶浓度 ,固定而 且小的V1 值导致了同样的小初始剂量用于所有病人 , 与病人的年龄,身高,体重无关. 这与麻醉医师在麻醉诱导过程中体重增加药物增加的直觉和经验相反 . 在效应室靶 控输注模式,实施Schnider 模型的系统计算血浆药物浓度超射 .确切的超射范围取决于 病人的年龄,体重和身高. 普遍超射值约为靶浓度的300%. 几乎在所有情况下, Schnider 模型应用于效应室靶控输注模式 . 很少有人推荐将Marsh 模型(keo =0.26/ min)用 于效应室靶控输注模式 , 尽管0.26/ min 的keo 比Schnider 所用的keo 小,估算的血浆 浓度超射值远小于Schnider 模型, 这是因为快注后的血浆药物浓度下降速率 ,在 Marsh 模型远慢于Schnider 模型, Marsh 模型导致约_150%的温和超射,不过更大V1 值 导致更大的初始注射剂量 . Base Primea 系统允许Marsh 模型附带更快的keo=1.2/ min,导 致更小的超射(50% ).在合适的健康的年轻病人 ,改良Marsh 模型应用效应室靶控输注 模式可能是安全的。对Marsh 模型来说,初始剂量不被年龄和身高影响 ,在血浆靶控模 式下,剂量与体重呈线性增加 , 而且比Schnider 模型的效应室靶控输注模式的初始剂 量要大,除去极低体重的病人 ,对Schnider 模型来说,增加年龄降低初始剂量 ,然而增加 身高增加剂量,除了极度肥胖更矮的病号有时可能收到更大的剂量比同体重身高的病 人；在更矮的病人,增加的体重导致了注射剂量急剧增加 ，在既定的身高,初始剂量伴 随总体重的增加而增加 ,这种增加在正常或中等肥胖的病人是温和的 ,与Marsh 模型相 比，更少的初始剂量被应用 , 在这些病人,Schnider 模型的两种不同实施模式的剂量 是 相似的。不过在极度肥胖的病人 ,总剂量的增加更讯速 ，Schnider 模型两种不同的实 施模式导致显著的不同 .特别是在年轻,身高数值大,肥胖的病人, 固定的TTPE 的方法 会导致更高的初始剂量 ,显著更高的血药浓度峰值 ,在达到同样的效应室浓度的同时 .总 体上来说,大多数专家认为,Schnider 模 佳木斯大学硕士学位论文 - 15 - 型应该用于效应室靶控输注模式 , Marsh 模型用于血浆靶控模式，尤其Schnider 模型 的使用者应注意极度肥 胖的患者,LBM 方程能产生矛盾的数值导致过度 的剂量。 四四. 老老年年患患者者的的围围术术期期状状态态 现代医药和公共卫生的发展促进寿命的增加 ，老年人群的增加。同时相对应的 外科手术也在增加。即使没有并发症，与年轻群体相比,老年人伴随不同程度的生理 功能和药理学紊乱,老年人对药物更加敏感 。 41 衰衰老老过过程程中中的的正正常常生生理理功功能能 .在衰老过程中, 尽管有很大的个体内外变异 因 素,器官功能总体呈下降趋势 ，最主要的是循环系统和呼吸系统功能的降低 ,这将影响 病人在手术和麻醉过程中的生理反应能力 。健康的老年人可能不显现器官功能的 降 低,尽管在正常活动状态下有充足的功能 ,但其下降的功能储备难以承受温和的或严 重 的刺激(手术和麻醉),慢性疾病和慢性疾病的急性发作会进一步影响老年人的应激 反应 能力。衰老涉及很多理论,包括细胞衰老,(细胞不能复制DNA 和分裂)和氧化反应能力 (不能抵抗活化的代谢分子 ,例如氧自由基.)32,另外,蛋白质结构也发生改变 ,这可能解释 老年人的生理变化 33. 心血管系统发生重要的改变 ,1 心脏功能改变 心脏功能改变最常见的是每搏 输 出量减少，随着年龄的增加,心肌细胞增大并发生褐色萎缩并且心肌细胞数量减少 ， 心脏内纤维组织增多取代弹性组织从而发生心肌硬化 、舒张期顺应性降低、心肌重 量增加、左室壁僵硬、心室充盈压增高致使心肌收缩力下降 ,心搏出量减少,更加依赖 前负荷来维持心输出量 ，使老年人对液体超负荷更为敏感 34。2 心脏传导系统改变 窦房结起搏细胞数量随着年龄的增加而减少 ,窦房结出现纤维化及脂质浸润 ,窦房结功 能受到影响,加上自主神经系统的改变即对 受体刺激反应降低和交感神经系统活 性 增加， 受体敏感性降低时，受体亲和力和衰老的心脏可发生形态改变 ,导致心搏变 慢和期外收缩的出现 。心脏左侧结缔组织的 硬化可影响房室束等心肌电传导系统 ， 致使老年人窦性节律随年龄增大而逐渐下降 ,对潜在起搏点的驱动压抑和频率抑制减 弱，易出现异常节律或心律失常3 血管系统的改变 老年人心脏的冠状动脉内膜 增 厚、管腔狭窄造成不同程度的心肌缺氧冠心病成了老年人的常见病随年龄的增加 ,血 管系统主要是较大的动脉壁因纤维组织增生而硬化 ，即弹性蛋白和胶原蛋白断裂 导 - 16 - 致血管壁基质变化,使血管壁中膜和内膜增厚。形态学上可见弹性大血管直 径增大、 僵硬度增加.功能上，可观察到平均动脉压和脉压增加,血管扩张性在老年人急剧降低, 伴随内膜增厚,内皮功能失调。这些因素会增加收缩压和左心室后负荷 ,导致心脏出现 重要的继发性改变由于血管弹性降低、管腔变窄、周围血管阻力变大 ,对休克及血容 量变化的代偿能力降低作为微循环结构的毛细血管数量减少 ,血流变慢,通透性下降,从 而导致整个微循环的代谢率下降 。4 心血管系统自我调节功能的改变 由血管系统 产生和分泌的激素和神经系统形成一套完整的神经内分泌调节系统 ,参与对心血管的 功能调节作用,这一调节系统的改变使得机体对于周围刺激失去应有的应激反应能力 , 会引起心血管系统功能紊乱 , 迟钝的减压反射使老年人对低血容量不能作出正确的 反 应和更易于受药物引起的体位性低血压的影响 35,使老年患者易于出现血流动力学 剧 烈波动随年龄的增加 ,由心血管系统分泌的心房利钠肽、脑钠素、内源性洋地黄因 子、 内皮细胞生长因子、内皮素、抗心律失常肽和降钙素基因相关肽分泌相对或绝 对减 少,以及局部肾素-血管紧张素系统的改变 ,容易引发老年人的动脉粥样硬化、高 血压、 心肌缺血、心肌梗死和心律失常等疾病的发生 . 呼吸系统也存在者显著的改变 ,降低的肺活量和增加的生理分流 、增加的闭合容 量,这些呼吸系统的改变增加了老年患者围术期的风险 36 例如,老年患者更易出现肺 不 张,由于咳漱少导致肺炎 , 低血氧在这个群体更可能发生 。 老年人相对于年轻人 ,身体脂肪增加,肌肉组织减少,身体含水量减少,肾功能同时 也在下降,表现为肾小球滤过率下降 、排泄功能受损、肌酐清除下降。肾小球滤过率 的变化是有差异的,一些老年人可能没有变化 ,而别人则有可能显著的下降 ,原因可能是 肌肉组织减少，血肌酐相对仍保持在正常的临床范围内 。此外蛋白结合率的改变影 响药物的游离状态,这对拥有高蛋白结合率的药物具有重要意义 。 老年患者在术后特别容易发生谵妄和认知功能下降 ,而这些并发症和死亡率增加 密切相关37,尽管这些并发症原因不明 ,但有潜在的风险因素 ,高龄,低教育水平,脑卒中 病史。 4.2 药药代代动动力力学学.衰老过程会影响手术前 ,中,后许多药物的药代和药效动力学 ,老年 人会对药物敏感,因为药代动力学改变在既定的剂量下产生更高血药浓度和药效动力 学改变在既的浓度下药物的敏感性增加 .在既定的剂量下,血浆药物浓度和药物的分布 佳木斯大学硕士学位论文 - 17 - 容量呈现负相关,随着体内水份的下降 ,利尿剂的应用可能会加剧这种状况 ,而高水溶性 药物会有一个更小的分布容积和更高的血药浓度 .产生更大的药理效应 .另一方面,体脂 肪的增加,也使脂溶性的药物分布容积增加 ,也阻碍脂溶性的药物的消除 .如地西泮在老 年患者的消除半衰期增加7 倍, 这个延长的消除半衰期对单次注射可能意义不大 ,但对 重复用药有显著的影响 ,老年人白蛋白下降到20%,会影响药物的游离浓度 。 4.3 肝肝脏脏代代谢谢 肝脏的大小和肝血流量随衰老都在减小 ,肝脏重量在成人维持稳定 , 约体重的2.5%, 超过50 岁后在肝脏重量上有一个稳定的下降 ,在90 岁肝脏重量仅占 体重的1.6%, 同理,肝血流量缓慢下降(0.31.5% per year),在25-65 岁之间肝血流量有 40%的下降38.大部分麻醉学家认为肝脏的 相代谢在老年人是减少的 ,大部分的研究 显示II 相代谢不被年龄影响 , 高提抽比的药物的清除率 (如氯胺酮,舒芬太尼)是和肝血流量直接相关的 ,这些药 物的清除率在老年患者下降3040%,与肝血流量的变化相一致 .,低提抽比药物的清除 率实际上与年龄并不相关 ,可能的解释为下降的白蛋白增加了游离的药物比例 ,抵消了 肝脏代谢减少的效应 。39 4.4 肾肾消消除除.衰老引起的肾功能下降 ,部分是因为肾小球硬化的发展 , 肾小球功能下 降和数目的下降导致肾小球滤过率的下降 , 另外肾血流量也随年龄增大而减少 ,在20- 90 岁间肾小球滤过率可有 2550%的减少,因此许多药物的肾消除率在老年患者可预 见.脂溶性的药物在肾小管会被重吸收 ,而水溶性的代谢物会被排泄 ,活性的代谢产物 (如吗啡)和水溶性药物均依赖肾脏消除由此可见 ,肾功能下降能够影响药物的活性 . 4.5 药药效效动动力力学学.除了药物在效应部位的浓度 ,药物效应的量级依赖于效应部位的 受体数目,信号转导(对受体刺激的反应能力 )和维持正常机体功能的自稳态能力 。药效 动力学在老年群体还没有广泛的研究 ,在老年药物的敏感性可降低或增强 ,例如,老年人 似乎对苯二氮卓类药物更敏感GABA 受体的年龄依赖性改变（数量和亚基的组成） 以被证实40这可能解释其敏感性增强的原因 。而 受体阻断剂和兴奋剂的敏感性降 低,降低的受体数量和亲和力可能与细胞反应的改变有关 ,延迟的自稳态进程则可能解 释了心血管系统对麻醉药物的敏感性 ,例如,丙泊酚能导致低血压 ,其原因与降低的自主 压力反射调控降低阻碍病人对低血压的预期反应有关 (增加心率和心肌收缩力 ). - 18 - 4.6 麻麻醉醉药药物物,吸入麻醉剂用量通常用MAC 来描述作为全麻的一部分 , MACawake 描述了产生意识消失所需 的剂量,(病人不再对命令反应),一般约在0.33MAC, MAC 和 MACawake 都伴随年龄下降,下降程度很相似41,这种下降的原因是年龄影响了神经 系统的功能,改变突触前后的功能 .例如,多巴胺能和胆碱能递质系统在老年是改变的 ,自 由基的形成也是年龄依赖性的 .脑萎缩同血管改变一样出现 ,不过迄今麻醉敏感性随年 龄增加而增加的原因不明 .老年人对静脉麻醉药和镇静药更敏感 ,例如丙泊酚和咪达唑 仑, 这种增加的敏感性是和药代和药效动力学密切相关的 ,老年病人对丙泊酚的清除 率 下降和脑的敏感性增加 42,药代动力学显示年龄降低芬太尼的剂量需求 。Scott 和 Stanski43发现20-89 岁之间芬太尼的用量下降50%.药代动力学参数基本没有改变 ,芬 太尼用量的减少是以药效动力学为基础解释的 , 同样舒芬太尼和阿芬太尼的药效动 力 学也被年龄影响,在老年人有约50%的敏感性的增长,增加的药物敏感性和药物间的 协 同作用能导致严重的自主呼吸病人的通气不足 。肌肉松弛药物在老年病人起效时 间 延长，主要因为肌组织血流量和心输出量的下降所致 44,因老年人身体水分降低而 许 多肌肉松弛剂是高水溶性的药物 , 肌肉松弛剂的剂量反应在老年比年轻人大 .经肝肾消 除的肌肉松弛剂会延长药物作用时间 ,总体上肌肉松弛剂的所有临床改变是用药 代动 力学解释的而不是药效动力学 。 五五 检检测测指指标标 皮质醇是由肾上腺皮质分泌的一种糖皮质激素 ，手术创伤条件下术中血清 ACTH 和Cor 含量显著升高，升高的程度随手术刺激强度的增加而增加 45，皮质醇 在血中含量的测定经常作为判断围术期神经内分泌反应程度的重要指标 。 内皮功能失调被认为是心血管疾病的病理和风险因素的中间过程 ,血管收缩 因子和舒张因子之间的失衡在高血压 、动脉粥样硬化和器官损害的过程中起决定性 作用46,NO 由血管壁不间断的产生维持血管的舒张张力 ,NO 还抑制血小板的粘附和 聚集抑制血管平滑肌细胞的增殖 。目前的分析显示NO 在心血管自稳态系统起重要 作 用，如调整平滑肌细胞和心肌收缩力 、心肌氧耗、肾小管变化等在控制血管张力 和 心脏收缩性能及动脉血压长期和短期的调节作用中也起重要作用 。 ET 是目前已知的最强的缩管活性肽 ，血管切应力的变化、凝血酶、AVP 等通过 作用于各自的受体经过信号转导使ET-1 的分泌增多使血管平滑肌收缩 。麻醉和手术 操作本身可引起血浆ET 升高,并认为 佳木斯大学硕士学位论文 - 19 - ET 可作为评价应激强度的重要指标 47。 生理条件下NO 和ET（血管舒张和收缩因子）处于动态平衡以维持血管张力和 机体血流动力学的稳定 。NO 和ET 这对体液因子的合成、分泌及效应失衡导致血管 紧张度改变，其对血流动力学的影响取决于两者间相互作用 ，体内存在自分泌反馈 机制48使ET 和NO 处于动态平衡：首先是ET 刺激血管内皮细胞生成NO、ET 分泌 增加刺激血管内皮细胞上的ETB 受体并与之结合促进NO 的合成和释放，此外NO 抑制E-T1 的形成，NO 可能通过减少内皮细胞释放的ET 而拮抗部分ET 对血管平滑 肌的收缩效应。内皮功能异常是以血管舒张能力降低血管的强有力收缩为 特点49。 血压变异性为计算整个测量时间范围内收缩压和舒张压的标准差 ，表示一定 时间内血压的波动程度 ,通过血压一定时间内变化的标准差表示较之单个血压值更能 准确反映血压波动情况 .平均动脉压(MAP)变异静息状态下和心输出量无明显相关在 老年和年轻群体无差异年轻人每搏平均动脉压变异与低频外周血管阻力变异相关年 龄不仅降低MAP-HR 转运函数，而且还降低其一致性 。PR-MAP 和MAP-HR 关系 的改变可明显降低老年人心血管功能的动力学控制 50. 六六 靶靶控控输输注注的的展展望望 丙泊酚靶控输注有力的促进了全凭静脉麻醉的发展 , 以脑电图 BIS 为监测变量 的闭环靶控输注在临床已得到应用 ，并且证实优于人工控制 。但仍有很多不足之处 其依赖的药代动力学模型和药效学模型根据协变量 ，如身高、体重年龄等已作出调 整，仍然无法与病人的生理状态相一致 。目前麻醉深度的监测和评估在临床主要依 赖实际观察，如自主神经反应、躯体运动等来实现。以脑电图 BIS 为监测变量的闭 环靶控输注存在很大的缺陷 ，如BIS 反映的麻醉的镇静水平无法反映伤害性刺激的 变化。另由于计算规则的原因存在24- 122 秒的滞后时间65，无法及时的反映镇静水 平的变化而影响药效动力学的研究 ,闭环控制机制采用反馈控制机制存在延搁时间 缺 乏预见性用药，无法及时的对手术刺激作出相应快速的调整 ,如果加入前馈控制机 制 则能更好的调控手术刺激与机体应激反应 ,机体自稳态系统之见的平衡 。在临床实际 应用过程中缺乏实际血药浓度检测 ，无法对药代模型参数作出调整纠正执行误差 。 在将来随麻醉深度研究的深入 、自动控制机制等改变 、生理模型的实施、数字技术 时代的发展会使靶控输注越来越精确 ，易于调控，从而实现个体化用药 。 - 20 - 材 料 与 方 法 一一. 一一般般资资料料 佳木斯大学硕士学位论文 - 21 - 11 病病例例选选择择及及分分组组: 年龄66- 79 岁, 体重47-65kg、ASA级、拟在全 麻下行择期胃肠道手术的老年患者30 例。根据丙泊酚的不同靶控方法分为分步靶控 诱导组和常规靶控诱导组 ，每组15 例，道评估Mallampati 分级大于2 级或一次气管 插管未成功者、体重超过正常体重20%者、有对丙泊酚和舒芬太尼过敏疾病史者 、 有支气管哮喘病史者 、伴有其他重要脏器功能严重损害者排除试验 。 12 试试验验药药物物和和仪仪器器 丙泊酚注射液(得普利麻) 50ml:500mg H20030481 AstraZeneca S.P.A 意大 利 舒芬太尼注射液 1ml:50ug 宜昌人福药业有限公司 咪达唑仑注射液 1ml:5mg江苏恩华药业集团有限公司 维库溴胺(仙林) 支:4mg仙琚制药有限公司生产 Cor 放射免疫分析测定试剂盒 200t北京市福瑞生物工程公司 ET 放射免疫分析测定试剂盒 200t北京市福瑞生物工程公司 NO 测试盒 200t南京建成科技有限公司 麻醉机 Royal-77 ROYAL MEDICAL CO.LTD 一次性气管插管包 普通型 新乡市驼人医疗器械有限公司 MINDRAY 多功能生命体征监护仪PM9000 深圳迈瑞生物医疗电子股份有 限公司 TCI 注射泵(丙泊酚) Graseby 3500 ( 内嵌Marsh 参数) TCI 注射泵(舒芬太尼)TCI型注射泵（北京思路高有限公司） 紫外可见分光光度计 UV-1700SHIMADZU 日本岛津公司 GC-2016 计数器 XH-6020中国核工业总公司西安二六二厂 二二.麻麻醉醉前前准准备备 手术前12 小时禁食术前4 禁饮所有患者入室前均未予术前用药入室后面罩吸氧 2L/min,常规监测CVP、NIBP、ECG(标导联)、SpO2,监测生命体征开放左前臂及 右 肘正中静脉,建立两条静脉通路, 右肘正中通路为给药专用 ,禁食病人的液体缺乏量 按 下式进行估计:60ml./h+1ml/kg(体重-20)/h1,缺乏的血容量在诱导前补充半量其余 半量 在术中补给并给与咪达唑仑0.02-0.03mg/kg 静注减轻焦虑,在局部麻醉下行右挠 动脉 - 22 - 穿刺(评估近端动脉搏动,证实无血栓形成),建立有创测压,行动态血压监测,上述操作完 成后5min 病人平稳开始麻醉诱导 三三.麻麻醉醉诱诱导导方方法法. 研究中采用双盲法一位医师负责给药和操作另一位医师负责观察和记录丙泊酚 TCI 系统采用Diprifusor 系统,选用Marsh 药代动力学模式血浆靶控输注丙泊酚 , 以血 浆靶浓度为目标靶浓度 ,诱导采用舒芬太尼-丙泊酚-维库溴胺模式, 丙泊酚分步TCI 组 诱导方法 如下: 舒芬太尼血浆靶控输注 浓度设定0.3ng/ml 静脉注射后, 使用 DiprifusorTCI 系统靶控输注丙泊酚 , 丙泊酚血浆靶浓度的设定从1g/ ml 开始,当靶 浓度接近稳定于预期靶浓度后 , ,将血浆靶浓度调高0.5g/ ml , 重复上述步骤, 使丙 泊酚血浆靶浓度阶梯式上升 ,逐步达到2.5ug/ml,.其间用MOAAS（清醒镇静评分评 估意识状态,当OAAS2 分意识消失, 维库溴胺0.1mg/kg iv ,同时加压面罩辅助通 气,待丙泊酚效应室浓度与气管插管血浆靶浓度达到平衡时 ,肌松效果满意,开始气管插 管.完成后将靶浓度设定为1-1.5ug/ml 维持于镇静水平.常规丙泊酚靶控组, 丙泊酚血 浆靶浓度直接达到气管插管靶浓度2.5ug/ml,且为加快维库溴胺起效时间 , 采用预给药 法, 余同分步TCI 组. 在丙泊酚输注过程中若收缩压（ SBP）80mmHg 或 MAP50mmHg 持续1min 以上给予麻黄素6-10mg；若HR50bpm 持续1min 以上 给予阿托品0.30.5mg；若SpO294或呼吸频率（RR）8 bpm 给予面罩辅助通 气 四四.气气管管插插管管方方法法, 经口明视快插管, 另外采用以下措施控制插管刺激 ;在保证通 气充足, 不明显增加气道阻力的条件下采用直径较小的气管导管 ,男性7.5mm 女性 7mm, 在气管导管的顶端采取适当的润滑措施 (0.9% 盐水浸润)以减少对声门和气管 表面的机械刺激.气管导管管芯采用石蜡油润滑 .以便于快速拔出, 声门显露后.在导管 进入声门前拔出管芯 . 减少气管导管朔形对气道的影响 .选择操作熟练的麻醉医师,减 少气管插管操作刺激强度 五五. 观观测测指指标标. 5.1 血血流流动动力力学学指指标标: 511 收缩压, 舒张压, 平均动脉压,取自挠动脉有创测压选取 气管插管前 6 个时间点(T1-T6), 气管插管即刻(T7) 气管插管后6 个时间点(T8-T13), 各时间点间隔 1min, 心率取自标导联心电图, 时间点及间隔同血压. 佳木斯大学硕士学位论文 - 23 - 512 血压变异性（BPV）：计算插管前6min 到插管后6min 时间范围内动 态监测得到的收缩压 .舒张压.平均动脉压的标准差作为BPV 的指标 2.3.2 Cor,ET,NO 标本测定 52 标标本本制制备备 各研究病例分别于插管前5min（T1）插管后2min（T2） 5min（T3）8min（T4）从肘正中静脉采集外周血4ml 加入含有7.5EDTA-Na230ul 和抑肽酶 40ul 的抗凝管混匀后静置30min3000 转/分低速离心15min 取上清置于-20 度医用冰箱冻存 53 标标本本检检测测 采用放射免疫分析法测定Cor 浓度（ng/ml）、ET 浓度（pg/ml）,NO(ummol/L) 测定采用化学法,操作严格按照说明书进行 . 六六. 统统计计分分析析方方法法与与处处理理 所有数据采用SAS9.0 统计软件包处理计量资料用均数 标准差表示计数资料 比较采用卡方检验,血流动力学数据采用重复测量设计的方差分析 . P0.05）,详见表1 表 两组患者一般情况的比较（ n=15 Error!S） 72 SBP、DBP、MAP、HR 的比较：不同麻醉诱导方法不存在明显组间差异 （P0.05）,两组老年患者SP, DP,MAP 在不同的麻醉诱导方法下不同诱导时相变化 的趋势不同，常规靶控组在T6 时SBP 明显降低(P0.05)。MAP 波动范围按基础值(T1)比较,不超过20%,则S 组阳性率20%, 明显低于C 组73% ,（P0.05)（表5）, NO/ET 比值的比较,两组不存在组间差异(P0.05), 与TI 相比,C 组T2 时明显降低 (P0.05)（表6 ，附图6） 表5 两组患者应激反应指标的比较（ n=15, Error!s) 指标组别 T1T2T3T4 ETC92.532.57122.575.224.379.828.2 (pg/ml)S94.638.863.128.369.234.971.941.6 CORC203.744.1134.724.2147.425.715827.7 (ng/ml)S208.4148124.653.7132.161.212757.8 NOC39.41419.27.522.49.228.311.6 (umol/l )S37.31426.610.525.98.228.26.8 组 别 SPDPMAP C 0.2 9 0.1 5 0.1 5 S 0.1 1 0.1 0 0.1 1 表6 NO/ET 比值的比较(n=15 Error!s) 组别 T1T2T3T4 C0.450.180.280.080.320.160.400.22 S0.430.180.450.14*0.460.220.510.25 - 26 - 注：与C 组比较 ，* P0.01 表2 两组患者不同时点血流动力学指标的比较 (n=15 Error!S) SBP (mmHg)DBP (mmHg)MAP (mmHg)HR (bpm) 时相 C 组S 组C 组S 组C 组S 组C 组S 组 T1 1391613617899888104131031086138012 T2 12914129168598499812991184118013 T3 12213126168088411921198158488011 T4 115911815737811385893138197812 T5 9810 11215 6267712738 8712 78107712 T6 909 11016 5867513687 8513 7597712 T7 992011013681576147718841282147814 T8 1191611715801185129414931190118313 T9 1228117158278011957901192138515 T10 116711615786781090790889138213 T11 109911113738751084985885127912 T12 1091311013727778821086882117912 T13 10891081571775983983981127813 注：与C 组比较, P0.01， P0.05 佳木斯大学硕士学位论文 - 27 - 讨 论 老年患者全麻诱导期易出现血流动力学波动 , 且许多围术期并发症如心律失常 都是血流动力学波动引起的 。因气管插管前的给药 ,对心血管系统为纯粹的抑制 51,所 以减少气管插管前期的循环抑制和气管插管后期的应激反应 ,把血流动力学的波动控 制在合理的范围就显得尤为重要 ,分步靶控输注通过人工设定的阶梯数和阶梯间隔时 间进行诱导药物输注 ,逐步达到预设靶浓度的方法 52, .这与以往的常规靶控输注方法 不同,虽然延长了诱导时间 ,但避免了靶控初期的超射 。 于布为等报道,分步靶控诱导 减轻了心血管系统的抑制 53,本文以分步靶控和常规靶控对照分析分步靶控对老年患 者血流动力影响及应激反应指标皮质醇 ,内皮素,一氧化氮的变化。 丙泊酚靶控输注模式定为Mash 模型血浆靶控输注，因Mash 血浆靶控输注药物 血浆浓度超射较为稳定 54,采用以舒芬太尼抑制气管插管伤害性刺激辅助低浓度丙泊 酚适时加深麻醉深度的麻醉方案利于麻醉平稳 55,通过舒芬太尼协同作用降低了丙泊 酚靶控气管插管的靶浓度 ,并减少了分步靶控所须的阶梯数 ,全麻诱导用药体现在意识 消失和抑制插管伤害刺激两个水平 .丙泊酚使意识消失,并抑制咽喉部反射降低交神经 系统张力协同舒芬抑制插管的系统应激 ,而舒芬即使达到30ug/kg 也不能完全有效的 消除手术刺激导致的血流动力学反应 56 ,因此丙泊酚和舒芬联合诱导方案在临床普遍 应用. 血流动力学结果显示 ：与S 组相比，C 组在插管前T5、T6 时点动脉血压明显 低于S 组。如按MAP 变化保持在基础值T1(给予咪达坐仑镇静后的血压值 ) 的20% 范围内计算，其低血压发生率S 组20%， 明显低于C 组73%。从BPV 上分析C 组 的收缩压变异明显大于S 组, 且SBP 变异系数也明显大于S 组。由此可见S 组 比C 组通过减少插管前的低血压 ，更有效的把诱导期血流动力学变化保持在正常范围内 。 而在控制气管插管应激引起的血流动力变化方面 ，因TCI 提供稳定的血药浓度而获 - 28 - 得优越的插管时间窗 ，二组抑制插管刺激是相同的。上述血流动力学结果 是镇痛药, 静脉麻醉药和肌松剂综合 应用的结果，维库溴胺不释放组胺对心血管系 统影响轻微57. 舒芬太尼迄今为止心血管和血流动力学变化更稳定的阿片类药物 ,虽然文献指出大量 舒芬太尼使用可能引起低血压或心动过缓 58,本研究所采用剂量(计算后转换结果)为 0.3-0.4ug/kg 为小剂量(0.1-1ug/kg)59,并采用舒芬太尼血浆靶控输注 , 减少舒芬血浆峰 浓度的干扰,所以舒芬太尼在麻醉方案中对血流动力学的影响较小 。此外值得注意的 是舒芬太尼在增强丙泊酚的麻醉效能时 ,也可能增加了丙泊酚对心血管系统的抑制 ,未 见此方面相关文献。另外二组患者的心率变化组间和组内各时点均无差异 , 心血管抑 制主要体现在T5、T6 时点丙泊酚血浆药物达气管插管浓度的时间相一致 ，再结合丙 泊酚诱导对心率变化影响小和对心血管抑制呈现血浆浓度依赖性的特征 ,综合判断本 研究中的气管插管前期的血流动力学波动主要可能来源于丙泊酚控输注 , S 组血流动 力学优于C 组是分步靶控方法引起的 。 应激是机体整个适应和保护机制的的重要组成部分 ,可提高机体的准备状态 ,利于 在变动的环境中维持机体的自稳态 ,因此麻醉方案要合理控制插管引起的应激 ,恢复机 体内环境的稳定,在伤害性刺激与内环境稳态间建立新的平衡 , 在药物时间序列上,分 散各种药物的血浆药物峰值 , 重叠效应室药