第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱

第四章第四章第四章第四章 血浆脂蛋白及其代谢紊乱血浆脂蛋白及其代谢紊乱血浆脂蛋白及其代谢紊乱血浆脂蛋白及其代谢紊乱 (Plasma(Plasma(Plasma(Plasma LipoproteinsLipoproteinsLipoproteinsLipoproteins andandandand ItsItsItsIts MetabolicMetabolicMetabolicMetabolic Disorder)Disorder)Disorder)Disorder) 第一节第一节 血浆脂蛋白及其代谢血浆脂蛋白及其代谢 脂类包括脂类包括 血浆脂类简称血脂血浆脂类简称血脂 总胆固醇总胆固醇(TC)(TC) 游离胆固醇游离胆固醇(FC)(FC) 胆固醇酯胆固醇酯 (CE)(CE) 磷脂磷脂(PL)(PL) 甘油三酯甘油三酯(TG)(TG) 游离脂肪酸游离脂肪酸(FFA)(FFA) 糖酯等糖酯等 外源性外源性 食物脂类食物脂类 内源性内源性 肝合成的脂类及肝合成的脂类及 脂肪组织脂肪组织 血浆脂质总量血浆脂质总量:4.0:4.07.0g/L7.0g/L 血浆脂蛋白定义：血浆脂蛋白定义： 血浆脂蛋白血浆脂蛋白血浆脂蛋白血浆脂蛋白( ( ( ( lipoprotein,lipoprotein,lipoprotein,lipoprotein, LP)LP)LP)LP) ：脂类难溶于水，正常血浆脂类物质与蛋白质结合成脂蛋白的形式存在。：脂类难溶于水，正常血浆脂类物质与蛋白质结合成脂蛋白的形式存在。：脂类难溶于水，正常血浆脂类物质与蛋白质结合成脂蛋白的形式存在。：脂类难溶于水，正常血浆脂类物质与蛋白质结合成脂蛋白的形式存在。 是血浆脂类的主要存在形式与运输形式是血浆脂类的主要存在形式与运输形式是血浆脂类的主要存在形式与运输形式是血浆脂类的主要存在形式与运输形式. . . . 脂类脂类+ +载脂蛋白载脂蛋白 脂蛋白 脂蛋白 血浆脂蛋白结构：血浆脂蛋白结构： 大致为球形颗粒，由两大部分组成大致为球形颗粒，由两大部分组成: :即疏水性的内核和亲水性的外壳。内核由不同量的即疏水性的内核和亲水性的外壳。内核由不同量的 CECE 与与 TGTG 组成，表组成，表 层由载脂蛋白、层由载脂蛋白、PLPL 及及 FCFC 组成，组成，FCFC 及及 PLPL 的极性基团向外露在血浆中。的极性基团向外露在血浆中。 幻灯片 8 一、血浆脂蛋白分类：一、血浆脂蛋白分类： 超速离心法：根据脂蛋白在一定密度的介质中漂浮速率不同而进行分离的方法。超速离心法：根据脂蛋白在一定密度的介质中漂浮速率不同而进行分离的方法。 电泳法：根据不同密度的脂蛋白所含蛋白质的表面电电泳法：根据不同密度的脂蛋白所含蛋白质的表面电 荷不同荷不同, ,利用电泳将其分离，并与血浆蛋白质的迁移率比较以判断其部位。利用电泳将其分离，并与血浆蛋白质的迁移率比较以判断其部位。 超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应关系超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应关系 二、血浆脂蛋白的组成和特征二、血浆脂蛋白的组成和特征 CMCMVLDLVLDLIDLIDLLDLLDLHDLHDLLp(a)Lp(a) 电泳位置电泳位置原点原点前前-和前和前 之间之间 -前前- 主要脂质主要脂质外源性外源性 TGTG (80-90%)(80-90%) 内源性内源性 TGTG (50-70%)(50-70%) 内源性内源性 TGTG、CECE 含含 ChCh 与与 CECE 最多最多 (40-50%)(40-50%) PLPLCECE、PLPL 主要载脂主要载脂 蛋白蛋白 AIAI、B48B48 CC、CC 、CC B100B100、E E CC、CC CC B100B100 E E B100B100AIAI、AA(a)(a)，B100B100 合成部位合成部位小肠粘膜小肠粘膜 细胞细胞 肝细胞肝细胞血浆血浆血浆血浆肝、肠、肝、肠、 血浆血浆 肝细胞肝细胞 功功 能能转运外源转运外源 性性 TGTG 转运内源转运内源 性性 TGTG 转运内源转运内源 性性 TGTG、CECE 转运内源转运内源 性性 CECE 逆向转运逆向转运 CECE 三、三、 载脂蛋白的组成和特征载脂蛋白的组成和特征 定义：定义： 脂蛋白的蛋白部分称为载脂蛋白脂蛋白的蛋白部分称为载脂蛋白(apolipoprotein(apolipoprotein，Apo)Apo) 种类：种类： 按按 19721972 年年 AlaupovicAlaupovic 建议的命名方法，用英文字母顺序编码，分为建议的命名方法，用英文字母顺序编码，分为 ApoAApoA、B B、C C、D D、E E、F F、G G、H H、J J 等。等。 由于氨基酸组成的差异，每一型又可分若干亚型。由于氨基酸组成的差异，每一型又可分若干亚型。 功能：功能： 1 1、稳定脂蛋白结构功能、稳定脂蛋白结构功能 2 2、调节与脂蛋白代谢有关酶的活性、调节与脂蛋白代谢有关酶的活性 3 3、识别脂蛋白受体功能、识别脂蛋白受体功能 载脂蛋白的特征、分布及生理功能载脂蛋白的特征、分布及生理功能 载脂蛋白载脂蛋白合成场所合成场所 脂蛋白中分布脂蛋白中分布 生生 理理 功功 能能 ApoAIApoAI 肝脏、小肠肝脏、小肠 HDLHDL、CMCM 激活激活 LCATLCAT（） ； 识别识别 HDLHDL 受体受体 ApoAApoA 肝脏、小肠肝脏、小肠 HDLHDL、CMCM激活激活 HTGLHTGL；抑制；抑制 LCATLCAT ApoAIVApoAIV 肝脏、小肠肝脏、小肠 HDLHDL、CMCM 参与胆固醇逆转；参与胆固醇逆转； 辅助激活辅助激活 LCATLCAT ApoB100ApoB100肝脏肝脏VLDLVLDL、IDLIDL、LDLLDL 参与参与 VLDLVLDL 代谢；代谢； 识别识别 LDLLDL 受体受体 （） ； ApoB48ApoB48小肠小肠CMCM组装组装 CMCM 所必需所必需 （） ；参与；参与 CMCM 代代 谢谢 ApoCIApoCI 肝脏肝脏CMCM、VLDLVLDL、HDLHDL 激活激活 LCATLCAT ApoCApoC 肝脏肝脏CMCM、VLDLVLDL、HDLHDL 激活激活 LPLLPL （） ； ApoCApoC 肝脏肝脏CMCM、VLDLVLDL、HDLHDL 抑制与肝细胞受体抑制与肝细胞受体 结合结合 ApoDApoD 肝脏肝脏HDLHDL参与胆固醇逆向转参与胆固醇逆向转 运运 ApoEApoE肝脏肝脏CMCM、VLDLVLDL、IDLIDL 、HDLHDL 识别识别 LDLLDL 受体及受体及 VLDLVLDL 受体（受体（） Apo(a)Apo(a) 肝脏肝脏Lp(a)Lp(a)抑制纤溶酶原活性抑制纤溶酶原活性 四、四、 脂蛋白受体和脂蛋白结合蛋白脂蛋白受体和脂蛋白结合蛋白 脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送，并可与细胞膜上存在的特异受体相结合，被摄取进入细胞内进行代脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送，并可与细胞膜上存在的特异受体相结合，被摄取进入细胞内进行代 谢。谢。 迄今为止报道的受体已有很多种，主要有迄今为止报道的受体已有很多种，主要有 LDLLDL 受体、清道夫受体、受体、清道夫受体、VLDLVLDL 受体。受体。 一、低密度脂蛋白受体一、低密度脂蛋白受体 二、极低密度脂蛋白受体二、极低密度脂蛋白受体 三、清道夫受体三、清道夫受体 脂蛋白受体定义：脂蛋白受体定义： 脂蛋白受体是一类位于细胞膜上的糖蛋白。它能以高度的亲和方式与相应的脂蛋白配体作用脂蛋白受体是一类位于细胞膜上的糖蛋白。它能以高度的亲和方式与相应的脂蛋白配体作用, ,从而介导细从而介导细 胞对脂蛋白的摄取与代谢，进一步调节细胞外脂蛋白的水平。胞对脂蛋白的摄取与代谢，进一步调节细胞外脂蛋白的水平。 （一）（一） 、低密度脂蛋白受体、低密度脂蛋白受体(LDLR)(LDLR) LDLLDL 受体受体(LDL(LDL receptorreceptor，LDL-R/LDLR)LDL-R/LDLR)亦称为亦称为 ApoBApoB、E E 受体，为受体，为 GoldsteinGoldstein 和和 BrownBrown 于于 19731973 年发现，年发现， 并因此荣获并因此荣获 19851985 年诺贝尔医学奖。年诺贝尔医学奖。 LDLLDL 受体是一种多功能蛋白，由受体是一种多功能蛋白，由 836836 个氨基酸残基组成个氨基酸残基组成 3636 面体结构蛋白面体结构蛋白, ,分子量约分子量约 115kD,115kD, LDLRLDLR 由五由五 种不同结构域组成。种不同结构域组成。 LDLLDL 受体的组织分布受体的组织分布 肝、动脉壁平滑肌细胞、肾上腺皮质细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞。各组织肝、动脉壁平滑肌细胞、肾上腺皮质细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞。各组织 或细胞的或细胞的 LDLLDL 受体活性差别很大。受体活性差别很大。 LDLLDL 受体识别的配体：受体识别的配体：ApoB100ApoB100（） 、ApoEApoE （1 1）亲和性：）亲和性： 其配体为其配体为 ApoB100ApoB100 和和 ApoEApoE，能与含这些载脂蛋白的脂蛋白结合，故其又被称为，能与含这些载脂蛋白的脂蛋白结合，故其又被称为 ApoB-EApoB-E 受体。受体。 ApoB48ApoB48 不是其配体。不是其配体。 （2 2）功能：）功能： 在细胞结合、摄取和降解在细胞结合、摄取和降解 LDLLDL 及其它含及其它含 ApoB100ApoB100 ApoEApoE 的脂蛋白（如的脂蛋白（如 VLDLVLDL、-VLDL-VLDL ）过程中起中介）过程中起中介 作用，对维持细胞和全身胆固醇平衡起重要作用。作用，对维持细胞和全身胆固醇平衡起重要作用。 注：注：-VLDL-VLDL 为高胆固醇饮食引起的一种异常血浆脂蛋白。与正常为高胆固醇饮食引起的一种异常血浆脂蛋白。与正常 VLDLVLDL 比较：比较： 密度范围相似，但琼脂糖电泳相当于密度范围相似，但琼脂糖电泳相当于 -LP-LP 的位置；的位置； 在组成上，其核心富含在组成上，其核心富含 CECE，主要，主要 ApoApo 为为 ApoEApoE，而，而 ApoCApoC 含量远比含量远比 VLDLVLDL 少。少。 （3 3）特异性：）特异性： 因因 LDLLDL 含含 ApoB100ApoB100 最多，故该受体与最多，故该受体与 LDLLDL 的亲和力最高，有利于的亲和力最高，有利于 LDLLDL 被吞入细胞内进一步代谢。被吞入细胞内进一步代谢。 LDL65LDL657070是依赖肝细胞的是依赖肝细胞的 LDLRLDLR 清除。清除。 （4 4）竞争性：其它含）竞争性：其它含 ApoB/EApoB/E 的脂蛋白可与的脂蛋白可与 LDLLDL 竞争该受体。竞争该受体。 LDLRLDLRLDLRLDLR 途径途径途径途径 定义：定义：定义：定义： LDLLDLLDLLDL 或其他含或其他含或其他含或其他含 ApoB100ApoB100ApoB100ApoB100、E E E E 的脂蛋白通过与的脂蛋白通过与的脂蛋白通过与的脂蛋白通过与 LDLLDLLDLLDL 受体结合，内吞入细胞，从而使细胞获得脂类（主要是受体结合，内吞入细胞，从而使细胞获得脂类（主要是受体结合，内吞入细胞，从而使细胞获得脂类（主要是受体结合，内吞入细胞，从而使细胞获得脂类（主要是 胆固醇）的代谢过程。胆固醇）的代谢过程。胆固醇）的代谢过程。胆固醇）的代谢过程。 LDLRLDLRLDLRLDLR 途径依赖于途径依赖于途径依赖于途径依赖于 LDLRLDLRLDLRLDLR 介导的细胞膜吞饮作用完成介导的细胞膜吞饮作用完成介导的细胞膜吞饮作用完成介导的细胞膜吞饮作用完成 LDLLDL 与有被小泡与溶酶体融合后，与有被小泡与溶酶体融合后，LDLLDL 经溶酶体酶作用经溶酶体酶作用: : CECh+FFACECh+FFA TGFFATGFFA ApoBAAApoBAA LDLLDL 被溶酶体水解形成的游离胆固醇再进入胞质的代谢库，供细胞膜等膜结构利用。被溶酶体水解形成的游离胆固醇再进入胞质的代谢库，供细胞膜等膜结构利用。 LDLLDLLDLLDL 受体途径示意图受体途径示意图受体途径示意图受体途径示意图 LDLLDL 受体途径的调节受体途径的调节 细胞内胆固醇代谢调节机制细胞内胆固醇代谢调节机制细胞内胆固醇代谢调节机制细胞内胆固醇代谢调节机制: : : : 主要受细胞内主要受细胞内主要受细胞内主要受细胞内 FCFCFCFC 浓度的调节，若胞内浓度升高，可能：浓度的调节，若胞内浓度升高，可能：浓度的调节，若胞内浓度升高，可能：浓度的调节，若胞内浓度升高，可能： 出现抑制出现抑制出现抑制出现抑制 HMGCoAHMGCoAHMGCoAHMGCoA 还原酶，以减少自身的胆固醇合成；还原酶，以减少自身的胆固醇合成；还原酶，以减少自身的胆固醇合成；还原酶，以减少自身的胆固醇合成； 抑制抑制抑制抑制 LDLRLDLRLDLRLDLR 基因表达，减少基因表达，减少基因表达，减少基因表达，减少 LDLRLDLRLDLRLDLR 的合成，从而减少的合成，从而减少的合成，从而减少的合成，从而减少 LDLLDLLDLLDL 的摄取，这种的摄取，这种的摄取，这种的摄取，这种 LDLRLDLRLDLRLDLR 减少的调节过程称为下减少的调节过程称为下减少的调节过程称为下减少的调节过程称为下 调。调。调。调。 激活内质网激活内质网激活内质网激活内质网 ACATACATACATACAT，ChCEChCEChCEChCE，供细胞的需要。，供细胞的需要。，供细胞的需要。，供细胞的需要。 经上述的变化，用以控制细胞内胆固醇含量处于正常动态平衡状态。经上述的变化，用以控制细胞内胆固醇含量处于正常动态平衡状态。经上述的变化，用以控制细胞内胆固醇含量处于正常动态平衡状态。经上述的变化，用以控制细胞内胆固醇含量处于正常动态平衡状态。 （5 5 5 5）生理意义）生理意义）生理意义）生理意义 LDLLDLLDLLDL 受体途径是血浆受体途径是血浆受体途径是血浆受体途径是血浆 LDLLDLLDLLDL 代谢的主要通路，它既保证肝外组织对胆固醇的需要，又能保护细胞避免胆代谢的主要通路，它既保证肝外组织对胆固醇的需要，又能保护细胞避免胆代谢的主要通路，它既保证肝外组织对胆固醇的需要，又能保护细胞避免胆代谢的主要通路，它既保证肝外组织对胆固醇的需要，又能保护细胞避免胆 固醇过度堆积，从而维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。固醇过度堆积，从而维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。固醇过度堆积，从而维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。固醇过度堆积，从而维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。 注：注：1 1）在体内）在体内 LDLLDL 代谢中，代谢中，LDLRLDLR 起双重作用：起双重作用： 清除循环中的清除循环中的 IDLIDL，限制，限制 LDLLDL 的生成；的生成； 介导细胞摄取介导细胞摄取 LDLLDL，增加，增加 LDLLDL 的降解。的降解。 2 2）正常情况下，约）正常情况下，约 2/32/3 的的 LDLLDL 经由经由 LDLRLDLR 途途 径清除。径清除。 （二）（二） 、极低密度脂蛋白受体、极低密度脂蛋白受体 （1 1）结构与分布）结构与分布 VLDLRVLDLR 结构与结构与 LDLRLDLR 类似，并非完全相同，与类似，并非完全相同，与 LDLRLDLR 的比较的比较, ,分别有分别有 5555、5252、1919、3232、4646的相的相 同性。广泛分布在代谢活跃心肌，骨骼肌、脂肪组织等细胞。同性。广泛分布在代谢活跃心肌，骨骼肌、脂肪组织等细胞。 （2 2）特性）特性 VLDLRVLDLR 仅对含仅对含 ApoEApoE 的脂蛋白的脂蛋白(VLDL(VLDL、-VLDL-VLDL 和和 VLDLVLDL 残粒残粒) )有高亲和性结合，对有高亲和性结合，对 LDLLDL 低亲和性。低亲和性。 （3 3）生理功能）生理功能 与与与与 VLDLVLDLVLDLVLDL 及其残粒、及其残粒、及其残粒、及其残粒、-VLDL-VLDL-VLDL-VLDL 等脂蛋白结合，使它们进入细胞内降解。等脂蛋白结合，使它们进入细胞内降解。等脂蛋白结合，使它们进入细胞内降解。等脂蛋白结合，使它们进入细胞内降解。 LDLRLDLRLDLRLDLR 受细胞内胆固醇负反馈抑制。受细胞内胆固醇负反馈抑制。受细胞内胆固醇负反馈抑制。受细胞内胆固醇负反馈抑制。 VLDLRVLDLRVLDLRVLDLR 则不受其负反馈抑制，因为则不受其负反馈抑制，因为则不受其负反馈抑制，因为则不受其负反馈抑制，因为 VLDLVLDLVLDLVLDL 的配体关系，使的配体关系，使的配体关系，使的配体关系，使 -VLDL-VLDL-VLDL-VLDL 的摄取不受限制。的摄取不受限制。的摄取不受限制。的摄取不受限制。 VLDLVLDLVLDLVLDL 残粒与肝受体的亲和力比残粒与肝受体的亲和力比残粒与肝受体的亲和力比残粒与肝受体的亲和力比 VLDLVLDLVLDLVLDL 大很多，被肝清除的速率比大很多，被肝清除的速率比大很多，被肝清除的速率比大很多，被肝清除的速率比 VLDLVLDLVLDLVLDL 快。快。快。快。 VLDLRVLDLRVLDLRVLDLR 在脂肪细胞中多见，可能与肥胖基因有关。在脂肪细胞中多见，可能与肥胖基因有关。在脂肪细胞中多见，可能与肥胖基因有关。在脂肪细胞中多见，可能与肥胖基因有关。 （三）（三） 、清道夫受体（、清道夫受体（scavengerscavenger receptor,receptor, SRSR） SRSR 是一个大家族，按分子结构分为六大类是一个大家族，按分子结构分为六大类:SR-A:SR-A、-B-B、-C-C、-D-D、-E-E 、-F-F。 目前研究最多的有两大类：目前研究最多的有两大类：SR-ASR-A、SR-BSR-B，二者配体类同。，二者配体类同。 SR-ASR-A 类清道夫受体类清道夫受体(SR-A(SR-A）有）有 6 6 个结构功能区组成。该受体的个结构功能区组成。该受体的 I I、型均由六个区域部分组成，包括型均由六个区域部分组成，包括: : 清道夫受体的结构清道夫受体的结构 注：注：型型 SRSR 比比型型 SRSR 结合和介导内移修饰结合和介导内移修饰 LDLLDL 的作用强。的作用强。 清道夫受体配体：清道夫受体配体： SRSR 配体谱广泛，有：配体谱广泛，有： 乙酰化或氧化乙酰化或氧化 LDLLDL。 多聚次黄嘌呤核苷酸，多聚鸟嘌呤核苷酸。多聚次黄嘌呤核苷酸，多聚鸟嘌呤核苷酸。 多糖如硫酸右旋糖酐，细菌脂多糖多糖如硫酸右旋糖酐，细菌脂多糖( (内毒素内毒素) )。 某些磷脂，如丝氨酸磷脂某些磷脂，如丝氨酸磷脂( (卵磷脂不是配体卵磷脂不是配体) )。 配体谱的共同特点均为多阴离子化合物。配体谱的共同特点均为多阴离子化合物。 清道夫受体功能：清道夫受体功能： 可能有以下方面：可能有以下方面： 使细胞泡沫化，促进粥样斑抉的形成。使细胞泡沫化，促进粥样斑抉的形成。 清除细胞外液修饰清除细胞外液修饰 LDLLDL，有防御功能。，有防御功能。 具有清除血管过多脂质和病菌毒素等功能。具有清除血管过多脂质和病菌毒素等功能。 （四）（四）LDLLDL 受体相关蛋白（受体相关蛋白（LRPLRP） 1.LRP1.LRP 的结构的结构 LRPLRP（LDLLDL receptorreceptor relatedrelated proteinprotein）的组成及结构与）的组成及结构与 LDL-RLDL-R 相似，是一种大分子量的糖蛋白，由相似，是一种大分子量的糖蛋白，由 45254525 个氨基酸残基组成，分为胞质区、跨膜区和胞外区三部分个氨基酸残基组成，分为胞质区、跨膜区和胞外区三部分 2.LRP2.LRP 的分布的分布 主要表达于肝细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、神经细胞等主要表达于肝细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、神经细胞等 3.LRP3.LRP 的配体的配体 LRPLRP 是一种内吞性的多功能受体，能识别多种配体是一种内吞性的多功能受体，能识别多种配体 LRPLRP 是含是含 ApoEApoE 的的 CMCM 残粒、残粒、VLDLVLDL 残粒的受体。残粒的受体。 LRPLRP 是蛋白酶是蛋白酶- -蛋白酶抑制剂复合物的受体，如蛋白酶抑制剂复合物的受体，如 2-MG2-MG、血浆纤溶酶原激活物抑制剂、血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1-1（PAI-1PAI-1） LRPLRP 是毒素、某些病毒的受体，如绿脓杆菌的外毒素是毒素、某些病毒的受体，如绿脓杆菌的外毒素 A A。 4.LRP4.LRP 与与 ASAS 的关系的关系 1 1）LRPLRP 参与了参与了 LDLLDL 的氧化过程，与血管损伤有关的氧化过程，与血管损伤有关 2 2）LRPLRP 与泡沫细胞的生成有关：与泡沫细胞的生成有关：ASAS 早期泡沫细胞主要由巨噬细胞转化而来，进展期早期泡沫细胞主要由巨噬细胞转化而来，进展期 ASAS 斑块中的泡沫细胞斑块中的泡沫细胞 主要来源于平滑肌细胞。巨噬细胞和平滑肌细胞均可表达主要来源于平滑肌细胞。巨噬细胞和平滑肌细胞均可表达 LRPLRP，其表达很少受细胞内胆固醇负荷的影响，其表达很少受细胞内胆固醇负荷的影响， 巨噬细胞和平滑肌细胞表面的巨噬细胞和平滑肌细胞表面的 LRPLRP 通过对通过对 ApoEApoE 的特异识别，无限制地摄取含的特异识别，无限制地摄取含 ApoEApoE 的的 CMCM 残粒、残粒、VLDLVLDL 残粒残粒 进入细胞，导致细胞内脂质堆积，最终形成泡沫细胞。进入细胞，导致细胞内脂质堆积，最终形成泡沫细胞。 （五）（五）HDLHDL 受体受体 HDLHDL 受体可特异性识别并以高亲和力受体可特异性识别并以高亲和力 与与 HDLHDL 结合并引发下游的生物学效应。结合并引发下游的生物学效应。 SR-BISR-BI 被公认为被公认为 HDL-RHDL-R，其主要分布于肝脏、卵巢、肾上腺等组织，能介导，其主要分布于肝脏、卵巢、肾上腺等组织，能介导 HDLHDL 中中 CECE 的选择性摄取、的选择性摄取、 影响血浆影响血浆 HDL-CHDL-C 水平。水平。 (6(6）胆固醇酯转运蛋白胆固醇酯转运蛋白(CETP)(CETP) 1.1.基因结构：基因结构： CETPCETP（cholesterolcholesterol esterester transfertransfer proteinprotein）基因位于人类第）基因位于人类第 1616 染色体，与染色体，与 LCATLCAT 及及 HpHp 基因靠近。基因靠近。 CETPCETP 基因由基因由 1616 个外显子和个外显子和 1515 个内含子组成，与人个内含子组成，与人 PLTPPLTP ( (磷脂转运蛋白磷脂转运蛋白) )基因有基因有 20%20%同源性。同源性。 2.2.蛋白结构蛋白结构: : 476AA476AA，糖蛋白，糖蛋白, ,其中有四个糖基化位点。其中有四个糖基化位点。 3.CETP3.CETP 的功能：的功能： CETPCETPCETPCETP 介导血浆脂蛋白之间脂质的交换和转运，是胆固醇逆向转运系统中的关键蛋白质。介导血浆脂蛋白之间脂质的交换和转运，是胆固醇逆向转运系统中的关键蛋白质。介导血浆脂蛋白之间脂质的交换和转运，是胆固醇逆向转运系统中的关键蛋白质。介导血浆脂蛋白之间脂质的交换和转运，是胆固醇逆向转运系统中的关键蛋白质。 外周组织中的外周组织中的外周组织中的外周组织中的 FCFCFCFC 与与与与 HDLHDLHDLHDL 结合后，被结合后，被结合后，被结合后，被 LCATLCATLCATLCAT 酯化成酯化成酯化成酯化成 CECECECE，转移入，转移入，转移入，转移入 HDLHDLHDLHDL 核心，通过核心，通过核心，通过核心，通过 CETPCETPCETPCETP 转移至转移至转移至转移至 VLDLVLDLVLDLVLDL、IDLIDLIDLIDL 和和和和 LDLLDLLDLLDL 中，其中中，其中中，其中中，其中 IDLIDLIDLIDL、LDLLDLLDLLDL 通过受体进入肝细胞，完成胆固醇从周围末梢组织经通过受体进入肝细胞，完成胆固醇从周围末梢组织经通过受体进入肝细胞，完成胆固醇从周围末梢组织经通过受体进入肝细胞，完成胆固醇从周围末梢组织经 HDLHDLHDLHDL 转运到肝细胞的过程。转运到肝细胞的过程。转运到肝细胞的过程。转运到肝细胞的过程。 在在在在 CECECECE 转运的同时，转运的同时，转运的同时，转运的同时，TGTGTGTG 反向转运。反向转运。反向转运。反向转运。 注：血浆中注：血浆中 CETPCETP 缺乏时，缺乏时，HDLHDL 中的中的 CECE 不能运输给不能运输给 VLDLVLDL 和和 LDLLDL，导致，导致 HDLHDL 中中 CECE 蓄积、蓄积、TGTG 降低，出现高降低，出现高 HDLHDL 血症；血症； VLDLVLDL 和和 LDLLDL 中中 CECE 减少及减少及 TGTG 增加。增加。 五、血浆脂蛋白代谢五、血浆脂蛋白代谢 （一）血浆脂蛋白代谢密切相关的酶（一）血浆脂蛋白代谢密切相关的酶 脂蛋白脂肪酶脂蛋白脂肪酶( ( LPL)LPL) 肝脏甘油三酯脂酶（肝脏甘油三酯脂酶（HTGLHTGL）或简称肝脂酶（）或简称肝脂酶（HLHL） 磷脂胆固醇脂酰转移酶（磷脂胆固醇脂酰转移酶（LCATLCAT） 脂蛋白脂肪酶（脂蛋白脂肪酶（LPLLPL） 来源：来源： 脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、乳腺细胞、巨噬细胞等合成。脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、乳腺细胞、巨噬细胞等合成。 化学本质：化学本质： 糖蛋白，糖蛋白，60kD60kD 性质：能与毛细血管内皮细胞表面的多聚糖结性质：能与毛细血管内皮细胞表面的多聚糖结 合，肝素可促进合，肝素可促进 LPLLPL 释放，从而提高释放，从而提高 LPLLPL 活性。活性。 活性的调节：活性的调节：ApoCApoC 为活化剂为活化剂 功能功能 1 1水解水解 CMCM、VLDLVLDL 中的中的 TGTG（主要）（主要） 2 2分解分解 PLPL，如卵磷脂（磷脂酰胆碱），如卵磷脂（磷脂酰胆碱） 、脑磷脂（磷脂酰乙醇胺）、脑磷脂（磷脂酰乙醇胺） 3 3促进脂蛋白之间促进脂蛋白之间 PLPL、ApoApo 和和 ChCh 的转换的转换 4 4促进促进 CMCM 残粒的摄取残粒的摄取 肝酯酶肝酯酶肝酯酶肝酯酶/ / / /肝甘油三酯脂肪酶（肝甘油三酯脂肪酶（肝甘油三酯脂肪酶（肝甘油三酯脂肪酶（HL/HTGLHL/HTGLHL/HTGLHL/HTGL） 来源：肝实质细胞来源：肝实质细胞 化学本质：糖蛋白，化学本质：糖蛋白，53kD53kD 活性调节活性调节: :不需要不需要 ApoCApoC作为活化剂作为活化剂 功能功能功能功能: : : : 1.1.1.1.（主要）水解（主要）水解（主要）水解（主要）水解 VLDLVLDLVLDLVLDL 残粒、残粒、残粒、残粒、CMCMCMCM 残粒及残粒及残粒及残粒及 HDLHDLHDLHDL。 2 2 2 2调节脂蛋白间的胆固醇转移，促进调节脂蛋白间的胆固醇转移，促进调节脂蛋白间的胆固醇转移，促进调节脂蛋白间的胆固醇转移，促进 HDL3HDL2HDL3HDL2HDL3HDL2HDL3HDL2 有利于防止肝外组织过量胆固醇堆积。有利于防止肝外组织过量胆固醇堆积。有利于防止肝外组织过量胆固醇堆积。有利于防止肝外组织过量胆固醇堆积。 3.3.3.3. 促进肝对促进肝对促进肝对促进肝对 HDLHDLHDLHDL 中未酯化胆固醇的摄取。中未酯化胆固醇的摄取。中未酯化胆固醇的摄取。中未酯化胆固醇的摄取。 卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（LCATLCAT） 来源与特性来源与特性: : 由肝合成，在血液中发挥催化作用。以游离形式或与由肝合成，在血液中发挥催化作用。以游离形式或与 HDLHDL 结合形式存在。糖蛋白，含结合形式存在。糖蛋白，含 416416 个氨基酸残个氨基酸残 基，基，63kD63kD。 活性调节活性调节:ApoAI:ApoAI 为最重要的激活剂。为最重要的激活剂。 功能功能功能功能 1.1.1.1. ( ( ( (主要主要主要主要) ) ) )催化催化催化催化 HDLHDLHDLHDL 中的中的中的中的 FCCEFCCEFCCEFCCE，CECECECE 进入进入进入进入 HDLHDLHDLHDL 核心储存。核心储存。核心储存。核心储存。 卵磷脂卵磷脂卵磷脂卵磷脂 FCFCFCFC 溶血卵磷脂溶血卵磷脂溶血卵磷脂溶血卵磷脂 CECECECE 2.2.2.2. 参与参与参与参与 ChChChCh 的逆向转运和组织中过量的逆向转运和组织中过量的逆向转运和组织中过量的逆向转运和组织中过量 ChChChCh 的清除。的清除。的清除。的清除。 羟甲基戊二酸单酰羟甲基戊二酸单酰羟甲基戊二酸单酰羟甲基戊二酸单酰 CoACoACoACoA （HMGHMGHMGHMG CoACoACoACoA）还原酶）还原酶）还原酶）还原酶 分布与特性：凡能合成胆固醇的组织细胞均有该酶存在。含量较多的场所是：肝、皮肤、肾上腺、性腺等。分布与特性：凡能合成胆固醇的组织细胞均有该酶存在。含量较多的场所是：肝、皮肤、肾上腺、性腺等。分布与特性：凡能合成胆固醇的组织细胞均有该酶存在。含量较多的场所是：肝、皮肤、肾上腺、性腺等。分布与特性：凡能合成胆固醇的组织细胞均有该酶存在。含量较多的场所是：肝、皮肤、肾上腺、性腺等。 功能功能功能功能; ; ; ;该酶为胆固醇合成的限速酶。该酶为胆固醇合成的限速酶。该酶为胆固醇合成的限速酶。该酶为胆固醇合成的限速酶。 ( (二二) )、 血浆脂蛋白代谢血浆脂蛋白代谢 外源性脂质代谢外源性脂质代谢 内源性脂质代谢内源性脂质代谢 外源性脂质代谢：指食物中摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成外源性脂质代谢：指食物中摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成 CMCM 及及 CMCM 的代谢过程的代谢过程 。 内源性脂质代谢：指肝脏合成内源性脂质代谢：指肝脏合成 VLDLVLDL，然后转变为，然后转变为 IDLIDL 和和 LDLLDL，并被肝脏或其它器官代谢以及，并被肝脏或其它器官代谢以及 HDLHDL 的代谢过的代谢过 程。程。 胆固醇的逆向转运：胆固醇的逆向转运： HDLHDL 参与将胆固醇从外周组织运输到肝脏的过程。参与将胆固醇从外周组织运输到肝脏的过程。 （一）（一） 、外源性脂质代谢、外源性脂质代谢 从食物中摄取的外源性脂质从食物中摄取的外源性脂质( (主要是主要是 TG)TG)，在肠内被脂肪酶水解成，在肠内被脂肪酶水解成 FFAFFA、MGMG。由肠吸收进入细胞内，。由肠吸收进入细胞内， 再重组成再重组成 TGTG 及及 PLPL。 新产生的新产生的 TGTG、TCTC、PLPL、ApoB48ApoB48、ApoAIApoAI 构成巨大分子构成巨大分子 CMCM，经淋巴管至胸导管进入血液循环。，经淋巴管至胸导管进入血液循环。 HDLHDL (ApoC,E)(ApoC,E) CM(CM(血液血液) ) 成熟型成熟型 CMCM (TG)(TG) LPLLPL MG+FFAMG+FFA 被细胞摄取利用或贮存被细胞摄取利用或贮存 CMCM 经经 LPLLPL 作用后，剩下的残留物被称为作用后，剩下的残留物被称为 CMCM 残粒，随血液进入肝脏迅速被代谢。残粒，随血液进入肝脏迅速被代谢。 CMCM 是由食物而来的外源性脂质进入末梢组织的载体。是由食物而来的外源性脂质进入末梢组织的载体。 CMCM 的功能主要是运输外源性的功能主要是运输外源性 TGTG。 CMCM 的代谢的代谢 注注 1.1. 血液中血液中 CMCM 的半衰期为的半衰期为 510510 分钟，正常人空腹分钟，正常人空腹 12141214 小时血清不含有小时血清不含有 CMCM。 2.2. CMCM 残粒可沉积于血管壁，是一种促进粥样硬化的潜在因子。残粒可沉积于血管壁，是一种促进粥样硬化的潜在因子。 （二）（二） 、内源性脂质代谢、内源性脂质代谢 VLDLVLDL 代谢代谢 肝脏是脂质代谢的主要器官，由内源性肝脏是脂质代谢的主要器官，由内源性 TGTG、ApoB100ApoB100、C C、E E 在肝脏合成在肝脏合成 VLDLVLDL 释放入血液。释放入血液。VLDLVLDL 是内是内 源性脂质进入组织的运输载体。源性脂质进入组织的运输载体。 VLDLVLDL 的生理功能的生理功能: :运输内源性运输内源性 TGTG LDLLDL 代谢代谢 LDLLDL 由血液中由血液中 VLDLVLDL 转变而来，也可由肝脏合成。富含转变而来，也可由肝脏合成。富含 CECE，主要来自于，主要来自于 HDL(HDL(需经需经 CETPCETP 转运）转运） 功能：转运内源性胆固醇（肝脏功能：转运内源性胆固醇（肝脏肝外组织）的主要形式肝外组织）的主要形式 VLDLVLDL、IDLIDL、LDLLDL 的代谢的代谢 HDLHDL 代谢代谢 HDLHDL 在肝脏和小肠合成属于未成形的在肝脏和小肠合成属于未成形的 HDLn,HDLn,获取获取 PLPL 和和 ApoA,ApoA,产生新生产生新生 HDLHDL，再变成园盘状，再变成园盘状 HDLHDL，继而形成成熟型，继而形成成熟型 HDL3HDL3，尔后变成富含，尔后变成富含 CECE 的球型的球型 HDL2HDL2，一部分经肝受体摄取。，一部分经肝受体摄取。 HDL2HDL2 在在 CETPCETP 介导下，与介导下，与 VLDLVLDL、LDLLDL 进行进行 CECE 交换，同时也转运交换，同时也转运 TGTG，以，以 VLDLVLDL、LDLLDL 形式经肝脏摄取，最形式经肝脏摄取，最 终使末梢组织的终使末梢组织的 FCFC 输送到肝脏。输送到肝脏。 HDLHDL 主要功能是参与胆固醇逆转运主要功能是参与胆固醇逆转运(RCT)(RCT) ( (胆固醇逆转运胆固醇逆转运) ) 第二节第二节 血浆脂蛋白代谢紊乱血浆脂蛋白代谢紊乱 一、高脂血症一、高脂血症 高脂血症（高脂血症（hyperlipidemiahyperlipidemia） ：指血浆中胆固醇和：指血浆中胆固醇和/ /或甘油三酯水平升高。或甘油三酯水平升高。 高脂血症实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现高脂血症实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现, , 严格说来应称为高脂蛋白血症严格说来应称为高脂蛋白血症 (hyperlipoproteinemia)(hyperlipoproteinemia)。 （一）高脂血症的分型（一）高脂血症的分型 高脂血症的分型主要有三种方法：按表型分型、按病因分型、按基因分型高脂血症的分型主要有三种方法：按表型分型、按病因分型、按基因分型 1.1.表型分类法表型分类法 19671967 年年 FredricksonFredrickson 等首先提出高脂蛋白血症的分类法（等首先提出高脂蛋白血症的分类法（5 5 型）型） 。19701970 年年 WHOWHO 进行部分修改，将其中进行部分修改，将其中 型分为型分为aa 和和bb 两型。两型。 高脂蛋白血症的分型及特征高脂蛋白血症的分型及特征 型别型别* *的的 LPLP血浆脂质血浆脂质血浆血浆 ApoApo血浆外观血浆外观电电 泳泳 型型CMCMTCTC 正常或正常或 TGTG B48AB48A CC 奶油上层奶油上层 下层透明下层透明 原点深染原点深染 aa 型型LDLLDLTCTC TGTG 正常正常 B100B100 透明或轻度透明或轻度 混浊混浊 深深 带带 bb 型型LDLLDL VLDLVLDL TCTC TGTG BCBC CC 少有混浊少有混浊深深 带带 深前深前 带带 型型IDLIDLTCTC TGTG CCCC EE 奶油上层奶油上层 下层混浊下层混浊 宽宽 带带 型型VLDLVLDLTCTC 正常或正常或 TGTG CCCC混浊混浊深前深前 带带 型型CMCM VLDLVLDL TCTC TGTG CC CECE 奶油上层奶油上层 下层混浊下层混浊 原点及前原点及前 带深染带深染 * *注：除注：除和和型易发胰腺炎外，其余各型均易发冠心病型易发胰腺炎外，其余各型均易发冠心病 高脂血症的简易分型高脂血症的简易分型 高胆固醇血症：血清高胆固醇血症：血清 TCTC 水平增高。水平增高。 混合型高脂血症：血清混合型高脂血症：血清 TCTC 与与 TGTG 水平均增高水平均增高 高甘油三酯血症：血清高甘油三酯血症：血清 TGTG 水平增高。水平增高。 2.2.按是否继发于全身性疾病分类按是否继发于全身性疾病分类 1 1）原发性高脂血症）原发性高脂血症 原因不明原因不明, , 或因基因变异所引起的高脂血症。或因基因变异所引起的高脂血症。 家族性多基因高胆固醇血症家族性多基因高胆固醇血症 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 家族性异常家族性异常 -脂蛋白血症脂蛋白血症 家族性高家族性高 CMCM 血症血症 家族性高甘油三酯血症家族性高甘油三酯血症 其他家族性高脂血症其他家族性高脂血症 家族性多基因高胆固醇血症家族性多基因高胆固醇血症 病因：多个基因与环境因素之间相互作用的结果病因：多个基因与环境因素之间相互作用的结果 临床表现：血清临床表现：血清 TCTC 水平轻至中度升高、无黄色瘤水平轻至中度升高、无黄色瘤 诊断：有赖于排除其他各种脂质代谢紊乱诊断：有赖于排除其他各种脂质代谢紊乱 注：黄色瘤：脂质在真皮内沉积所引起的一种异常的局限性皮肤隆凸起注：黄色瘤：脂质在真皮内沉积所引起的一种异常的局限性皮肤隆凸起, , 其颜色可为黄色、桔黄其颜色可为黄色、桔黄 色或棕红色。色或棕红色。 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 病因：常染色体显性遗传性疾患，病因：常染色体显性遗传性疾患，LDLLDL 受体基因异常受体基因异常 临床表现：血清临床表现：血清 TCTC 和和 LDL-CLDL-C 水平明显增高，血清水平明显增高，血清 TGTG 可正常或稍高可正常或稍高 成人血清成人血清 TCTC 水平水平7.8mmol/L(300mg/dl)7.8mmol/L(300mg/dl) 1616 岁前青少年血清岁前青少年血清 TCTC 水平水平6.7mmol/L(260mg/dl)6.7mmol/L(260mg/dl) 血清血清 LDL-CLDL-C 水平水平4.9mmol/L(190mg/dl)4.9mmol/L(190mg/dl) 肌腱黄瘤和早发冠心病肌腱黄瘤和早发冠心病 诊断：根据上述特点，结合患者高胆固醇血症的家族史诊断：根据上述特点，结合患者高胆固醇血症的家族史 家族性异常家族性异常 -脂蛋白血症脂蛋白血症 病因：常染色体隐性遗传病因：常染色体隐性遗传 临床表现：血清临床表现：血清 TCTC 和和 TGTG 水平明显升高水平明显升高 TCTC：816mmol/L(300600mg/dl816mmol/L(300600mg/dl TGTG：612mmol/L(5001000mg/dl)612mmol/L(5001000mg/dl) 早发睑黄瘤和皮肤黄色瘤早发睑黄瘤和皮肤黄色瘤 ； 早发冠心病和周围血管病早发冠心病和周围血管病 诊断：基因分析证实诊断：基因分析证实 ApoEApoE（E2/2E2/2）纯合子）纯合子 家族性高家族性高 CMCM 血症血症 病因：罕见的常染色体隐性遗传病病因：罕见的常染色体隐性遗传病脂蛋白脂酶缺乏或脂蛋白脂酶缺乏或 ApoCApoC 缺乏缺乏 临床表现：临床表现： 血清血清 TGTG 水平明显增高可高达水平明显增高可高达 22mmol/L(2000mg/dl)22mmol/L(2000mg/dl)， 血清血清 TCTC 水平轻度增高水平轻度增高 反复不明原因的腹痛，反复发作胰腺炎，肝脾肿大和暴发性黄色瘤反复不明原因的腹痛，反复发作胰腺炎，肝脾肿大和暴发性黄色瘤 实验室诊断：实验室诊断： 测定静脉注射肝素后的测定静脉注射肝素后的 LPLLPL 活性活性 测定血清测定血清 ApoCApoC水平水平 家族性高甘油三酯血症家族性高甘油三酯血症 病因：常染色体显性遗传性疾患病因：常染色体显性遗传性疾患 临床表现：临床表现： 血清血清 TGTG 中至重度增高，中至重度增高，612612 mmol/Lmmol/L 严重者常并存有糖尿病、肥胖等严重者常并存有糖尿病、肥胖等 诊断：家族其他成员有相似的高脂蛋白血症诊断：家族其他成员有相似的高脂蛋白血症 其他家族性高脂血症其他家族性高脂血症 2 2）继发性高脂血症）继发性高脂血症 继发性高脂血症：其他原发疾病导致，这些疾病主要包括：糖尿病、肾脏疾病、某些内分泌疾继发性高脂血症：其他原发疾病导致，这些疾病主要包括：糖尿病、肾脏疾病、某些内分泌疾 病，如甲减等。此外酗酒、某些药物，如利尿剂和病，如甲减等。