米非司酮用于紧急避孕、黄体期避孕和催经止孕

摘自实用妇产科杂志，2006，22（2）：66-68 米非司酮用于紧急避孕、黄体期避孕和催经止孕米非司酮用于紧急避孕、黄体期避孕和催经止孕 吴尚纯（国家人口计生委科学技术研究所，北京 100081） 为解决居高不下的非意愿妊娠率和人工流产率，除加强对常规避孕方法的开发和推广 外，国内外专家还注重对避孕失败补救措施的研究。抗孕激素米非司酮由于其对从卵泡发 育至着床等多个环节的有效作用，使其有望成为用于这一目的的有效药物。 1 米非司酮用于紧急避孕米非司酮用于紧急避孕 自 1995 年起，以世界卫生组织（WHO）为首的一些国际机构组成紧急避孕联盟，倡 导紧急避孕并组织对紧急避孕药物的开发。WHO 率先采用随机、双盲方法比较米非司酮 600 mg、50 mg 和 10 mg 3 种剂量用于紧急避孕的效果，在获得 3 种剂量的妊娠率差异无 显著的基础上，上海采用国产米非司酮进行了 50 mg、25 mg 和 10 mg 的随机对照试验，3 种剂量的方法失败率（不包括使用不当造成的失败）的差异无统计学意义。由北京牵头的 一项全国多中心研究，以随机、双盲的方法比较国产左炔诺孕酮紧急避孕药和米非司酮 10 mg 的效果，米非司酮的妊娠率为 1.4%，显著低于左炔诺孕酮（3.1%） 。上述研究初步确定 了低剂量米非司酮用于紧急避孕的有效性和安全性，但由于单组样本量均在 201560 例间， 样本相对不足，为进一步研究用于紧急避孕的最低有效剂量，在国家计划生育委员会与洛 氏基金合作进行的“米非司酮降低非意愿妊娠和流产的合作研究与开发” （简称“合作项目” ）中，组织了由国内 8 个省市的 10 个研究中心参加的对 10 mg 和 25 mg 单剂量米非司酮 用于紧急避孕的随机双盲比较性研究。课题采用双盲双模拟方法，对符合条件的在无保护 性生活 120 小时内要求紧急避孕的妇女，随机分配到米非司酮 10 mg 组（1516 例）或 25 mg 组（1514 例） 。两组各有 17 例妊娠，妊娠率为 1.1%。与 10 mg 米非司酮组的妊娠率相 比，25 mg 组的相对危险度（RR 值）为 1.0，双侧检验 95%可信区间为 0.511.95。按 Trussel 等人建议的受孕概率计算，10 mg 组的预期妊娠数为 115 例，25 mg 组为 126 例。 据此计算两种剂量均可预防 85%86%未经治疗的预期妊娠。若服药后有再次无保护性生活， 妊娠率几乎增加 1 倍（RR=1.81） 。随着服药时间的延迟，效果有下降趋势。无保护性生活 与服药间隔在 24 小时以内的妊娠率为 0.85%，而间隔为 96120 小时的妊娠率增加至 2. 94%， 每延迟 24 小时，妊娠率的 OR 值相对增加 35%，两个剂量组的趋势相似。副反应的发生率 在两组均不高，且程度轻微。发生率最低为 10 mg 组的腹泻（0.5%）和呕吐（0.5%） ，最 高为 25 mg 组的恶心，为 11.3%，两组间差异无统计学意义。服药后下次月经来潮时间延 迟超过 7 天者，仅占 9%。结论认为，米非司酮 10 mg 用于 5 天内紧急避孕是一种安全有 效的方法，使用越早效果越好。 在上述研究的基础上，为进一步证实在无保护性生活 120 小时内 10 mg 米非司酮紧急 避孕的效果，并发现影响有效率的因素，评估副反应和对下次月经的影响， “合作项目”又 在全国 18 个省市的 31 个研究中心进行了扩大的临床研究（简称“扩大研究” ） 。本项研究 共接收 4945 例妇女，28 例失访，进入最终结果分析的 4917 例。妊娠率为 1.4%，95%可信 区间（1.1，1.8） 。预期妊娠数为 387.5，预防妊娠的有效率为 82.2%，95%可信区间 （77.5，86.2） 。如在服药后再有无保护性生活，妊娠危险性可增加 10 倍。其他因素，如年 龄、体重指数、无保护性生活时的月经时相和以往生育对妊娠危险性有一定影响。若以服 药后无性生活，无保护性生活发生在黄体期和有活产史的妊娠危险性为 1，则在服药后有 性生活且未避孕，无保护性生活发生在卵泡期、无活产史时，妊娠相对危险度为 27.7，95%可 信区间（3.9，127.7） 。与前一项研究不同的是，本研究未能发现在 120 小时之内随服药时 间延长，妊娠率增加的趋势。服药的副反应轻微，且发生在少数妇女，恶心、呕吐的主诉 率为 9.2%，其他几种常见副反应的发生率仅为 1.3%3.7%。服药后月经延迟 7 天以上者占 6. 5%。临床扩大研究再次证实 10 mg 米非司酮用于紧急避孕是安全有效的。目前 10 mg 和 25 mg 米非司酮已作为紧急避孕药在我国上市。 以循证医学方法对紧急避孕药所做的系统评价的结果显示，低剂量（10 mg）米非司 酮的紧急避孕效果与中等剂量（2550 mg）的效果相似，差异无统计学意义。并且低、中 剂量米非司酮的避孕效果与 1.5 mg 左炔诺孕酮用于紧急避孕的效果也相似。 2 米非司酮用于黄体期避孕米非司酮用于黄体期避孕 在紧急避孕服务中发现，不少妇女在要求紧急避孕时，距无保护同房的时间已超过 120 小时，或在此前的同一周期内有多次性生活，有些研究已提示紧急避孕药的失败率随 服药距无保护同房时间的延长而增加，而规范设计的临床研究只接纳在服药前有一次无保 护性生活的对象，故只能根据服药后有再次无保护性生活会增加失败率的结论，推测服药 前多次无保护的性生活也可导致失败率的增加。由于临床上仍难以准确地预测或判断排卵 的时间，人们将对多次无保护性生活或无保护性生活已超过 120 小时的补救方案聚焦于黄 体期，试图在此期通过对子宫内膜的作用，在很早期干扰受精卵的着床，将此作为避孕失 败补救措施的第二道防线。国外探索在黄体后期单用米非司酮作为事后避孕，失败率在 1.6%6.5%之间，较高的失败率可能与单用米非司酮不能阻止着床有关。根据已往的研究 结果， “合作项目”采用米非司酮配伍米索前列醇的方案，对有多次无保护性生活或无保护 性生活超过 120 小时的妇女，在黄体期采用米非司酮配伍米索前列醇，观察其避孕的效果、 副反应和对月经的影响。 7 个研究中心共接收因多次无保护性生活或无保护性生活已超过 120 小时要求服药的 妇女 699 例。在预期月经来潮前 10 天内服米非司酮 100 mg，48 小时后服米索前列醇 400 g。由于尚无合适的参考方案作为对照组，本研究未采用对照研究的方法。最终观察指标 为妊娠和月经来潮时间。服药后有 1 例受试者失访，25 例妇女怀孕，妊娠率为 3.6%。妊 娠危险性与服药前性生活次数有关，性生活 1 次，妊娠率为 1.4%，性生活次数增加至 5 次， 妊娠率为 16.0%，差异有显著意义（P0.05） 。673 例妇女月经来潮，其中 381 例 （56.6%）在预期月经前后 3 天来潮，月经提早或延迟超过 7 天者分别占 2.2%和 8.5%。服 药后 1 周内的副反应主要为恶心、呕吐（20.4%） 、头晕、乏力（12.3%） 、乳胀（1.5%） 、 腹泻、腹痛（31.1%）和头痛（3.6%） 。结论认为，对于有多次无保护性生活或无保护性生 活已超过 120 小时的妇女在黄体期采用米非司酮和米索前列醇避孕是一种可选择的补救方 法。 3 米非司酮用于催经米非司酮用于催经 催经是指在月经延迟 1 周内，采用药物或机械手段使月经来潮，也称调节月经 （menstrual regulation） ，在流产不合法的众多国家中，催经被视为合法的医学手段，可使 妇女避免不安全流产的危险。因此探索安全、有效、简便的催经方案，还可为其他国家提 供有益的经验。由于目前的检测手段还不能在停经 35 天内准确地诊断妊娠，故在催经的病 例中很难将早早孕全部除外，因此在我国临床上也常把催经称为催经止孕。 “合作项目”组 织了对米非司酮与米索前列醇用于催经的临床研究，以评估其效果和副反应，将此作为避 孕失败补救措施的第三道防线。 研究在全国 8 个中心共接收了 720 例月经逾期 7 天内要求催经的妇女，受试者于进入 研究的第一天顿服米非司酮 150 mg，服药同时取血测定血清 HCG、雌二醇及孕酮。服药 3648 小时后，阴道放置米索前列醇 400g，并留诊观察 1 小时。受试者于服用米非司酮 后 10 天内来就诊随访，观察月经来潮情况，如为早孕，评估妊娠结局。除有 1 例失访外， 在 719 例受试者中，根据血清 HCG 测定的结果，服药前已妊娠者 492 例，其余 227 例为 月经延迟。接受催经治疗后，月经延迟者中有 222 例（97.8%）月经来潮。其中治疗后 1 周内阴道流血者占 89.0%，口服米非司酮当日发生阴道流血 9 例（3.9%） ，放置米索前列醇 后 3 天内为 109 例（48.0%） ，另有 37.0%妇女在治疗后 47 天内发生阴道流血，月经延迟 超过 45 天或闭经者 5 例（2.2%） 。根据受试者的主观评估，71.6%的受试者认为出血量与 平时月经相似，10.4%认为出血量少于平时出血量，18.0%多于平时月经量。治疗前已发生 妊娠的受试者其完全流产率为 92.6%（455 例） ，不全流产率为 2.4%（12 例） ，24 例继续妊 娠（4.9%） ，1 例为异位妊娠。服药后 80%以上的受试者有副反应，腹痛、腹泻的主诉率最 高，占所有主诉的 60%以上，其次为恶心和头痛，各占 10%左右。妊娠组呕吐（6.1%）和 乏力（6.3%）的主诉率略高于月经延迟组（分别为 3.1%和 4.4%） ，但差异无显著性。血清 雌二醇与孕酮测定显示，接受催经治疗时，60%的月经延迟受试者处于卵泡期，30.0%处于 黄体期，此结果提示，如果采用单纯米非司酮催经方案，可能难以成功诱导出血，需配伍 米索前列醇，引发子宫收缩或直接作用于子宫内膜，才可以达到如本研究所获得的满意结 果。由于本研究所采取的催经方案与临床上常规应用的药物流产相似，故受试者中妊娠妇 女的治疗结局与以往报道相符，除 1 例异位妊娠外，绝大多数受