第十三章 抗心律失常药

第十三章第十三章 抗心律失常药抗心律失常药 【目的要求】 1 熟悉心肌的正常电生理和快速型心律失常的形成机制； 2 掌握抗心律失常药物的分类； 3 掌握奎尼丁、利多卡因、普奈洛尔、维拉帕米的作用特点及临床应用、不良反应； 【教学内容】 一一. .正常心肌电生理正常心肌电生理 一一. . 心肌细胞膜电位心肌细胞膜电位 1.静息电位(内负外正-7090mv)极化状态. 静息时细胞内 K+高,细胞外 Na+高,膜对 K+通透形成内负外正电位,当 K+浓度差和由 K+ 形成的电位差这两种力量达到平衡时,即形成静息电位.（即 K+平衡电位） 2.动作电位(内正外负,+20+40mv )除极化状态. 兴奋时,细胞膜对 Na+通透性增高,大量 Na+内流，由 Na+浓度差和电位差形成 Na+内流 动力,由 Na+内流形成的内正电位是 Na+内流的阻力,当动力和阻力达平衡时,所形成电位即动 作电位,动作电位按其发生的顺序,分为五个时相:0 相到 3 相之间的时程为动作电位时程 （APD） 0 相:除极化, Na+快速内流所致. 1 相:快速复极初期, K+短暂外流所致. 2 相:平台期,缓慢复极,由 Ca+及少量 Na+经慢通道内流与 K+外流所致. 3 相:快速复极末期,由 K+外流所致. 4 相:静息期,非自律细胞的膜电位维持在静息水平,自律细胞则为自发性舒张期除极,是特 殊 Na+内流所致. 二二. . 快反应和慢反应电活动快反应和慢反应电活动 快反应电活动膜电位大(负值较大),除极速度快,传导也快.由 Na+内流(心室心房浦氏) 慢反应电活动膜电位小(负值较小),除极速度慢,传导也慢.由 Ca+内流(窦房结,房室结) 心肌病变时,由于缺氧缺血使膜电位减小,快反应细胞也表现出慢反应电活动. 三. 膜反应性和传导速度膜反应性和传导速度（是决定传导速度重要因素） 膜反应性是指膜电位水平与其所激发的 0 相上升最大速率之间的关系. 膜电位大,0 相上升快,振幅大,传导速度快；膜电位小,0 相上升慢,振幅小,传导速度 慢. 典型膜反应性曲线呈 S 状,它受多种因素的影响. 四四. . 有效不应期有效不应期 从除极开始到膜电位恢复到-50-60mv 以前的一段时间（ERP） ，刺激不能使膜兴奋,只 有恢复到-5060mv 时,才对刺激发生可扩布的动作电位. ERP 反映快钠通道恢复有效开放所需的最短时间。 ERP 数值大,意味着心肌不起反应的时间延长,不易发生快速型心律失常. 二二. .心律失常发生的电生理学机制心律失常发生的电生理学机制 一一.冲动形成异常冲动形成异常 2 1.自律性增高 自律细胞 4 相自发除极速率加快；最大舒张电位减少；阈电位（能引起离子通道 打开的膜电位）减小；均可使冲动形成增多快速型心律失常. 自律和非自律性细胞膜电位减少到-60mv 或更小可引起 4 相自发除极异常自律性. 2.后除极与触发活动 早后除极,发生在 23 相中,由 Ca+内流增多所致. 迟后除极,发生在 4 相中,由于细胞内 Ca+过多诱发 Na+内流所致。 后除极是在一个动作电位中继 0 相除极后所发生的除极频率较快,振幅较小,呈振荡性 波动,膜电位不稳定,容易引起异常冲动发放.这称为触发活动。 二二 .冲动传导障碍冲动传导障碍 1.单纯性传导障碍 包括传导减慢、传导阻滞、单向传导阻滞等,后者的发生可能与邻近细胞不应期长短不 一,或病变引起的传导递减有关. 2.折返激动 指一个冲动经传导通路折回原处而反复运行的现象. 折返激动可因病变引起单向传导阻滞或邻近细胞 ERP 长短不一所致. 三.抗心律失常药物的作用机制及分类抗心律失常药物的作用机制及分类 一、作用机制一、作用机制 (一).降低自律性 快反应细胞 4 相 Na+ 类钠通道阻滞药 奎尼丁 抑制 内流 药物 慢反应细胞 4 相 Ca+ 类钙拮抗药 降低自律性 促进 K+外流 最大舒张电位上升 (二).减少后除极触发活动 早后除极(与 Ca+内流增多有关) 钙拮抗剂有效 迟后除极 与细胞内 Ca+过多有关 与暂短 Na+内流有关 钠通道阻滞药有效 (三).改变膜反应性而改变传导性 药物 促进 K+外流 使最大舒张电位上升 改善传导 取消单向阻滞 抑制 Na+内流 减弱膜的反应性 减慢传导 单向变双向阻滞. （四）改变 ERP 及 APD 而减少折返 1.延长 APD ERP 但延长 ERP 更为明显,药物使 ERP/APD 比值变大,表明可使 ERP 绝对延长,冲动将有更 多机会落入 ERP 中,折返易被消除,如奎尼丁.（抑制 Na 内流） 2.缩短 APD .ERP 但缩短 APD 更为明显,也可使 ERP/APD 比值变大,从而相对延长 ERP,同样也能取消折 返.如利多卡因. （抑制 Na 内流 促 K 外流） 3.促使邻近细胞 ERP 的不均匀趋向均一. 延长 ERP 的药物可使 ERP 较长的细胞延长较少 如奎尼丁 ERP 较短的细胞延长较多 从而趋向于均一 缩短 ERP 的药物可使 ERP 短者,缩短较少 如利多卡因 ERP 长者,缩短较多 二、药物分类二、药物分类 (一)I 类钠通道阻滞药 1.IA 类:适度阻滞钠通道奎尼丁等 3 2.IB 类:轻度阻滞钠通道利多卡因等 3.IC 类:明显阻滞钠通道普罗帕酮等. (二)II 类 受体阻滞药普萘洛尔 (三)III 类选择性延长复极过程的药.可延长 APD,ERP胺碘酮（抑制 Na+Ca+内流 K+外流） (四)IV 类钙拮抗药 抑制 Ca+内流维拉帕米 四.常用抗心律失常药物常用抗心律失常药物 一一 、I 类药类药-钠通道阻滞药钠通道阻滞药 奎尼丁奎尼丁 (一).IA 类药物 本品为蒿草科植物金鸡钠树皮所含的一种生物碱,是奎宁(抗疟药,有兴奋子宫作用,为左 旋体)的右旋体,对心脏的作用比奎宁强 510 倍,奎宁治疟,历史已久,1918 年发现一疟疾患者 兼有心房颤动也被治愈,以后研究证明金鸡钠碱确有抗心律失常作用.其中以奎尼丁为最强. 药理作用 与胞浆膜上钠通道蛋白结合，阻滞钠通道；适度抑制 K+外流、Ca+内流。 1.降低自律性,治疗量降低浦肯野氏纤维自律性,对正常窦率影响弱. 膜稳定作用:抑制 Na+内流-使动作电位 4 斜率降低降低自律性. 抑制 K+外流 2 减慢传导 能降低心房、心室、浦氏纤维等的 0 相上升最大速率和膜反应性(抑制 Na+内流使动作 电位振幅和去极最大速率降低,导致传导速度减慢,使病理情况下的单向阻滞变为双向阻滞, 从而取消折返) 3. 延长有效不应期 抑制 Na+内流使膜反应性下降有效不应期（ERP）上升（显著） 抑制 K+外流使复极延缓APD 上升. ERP/APD 上升 4. 其他 有明显的抗胆碱作用 减弱 M 受体作用窦性心率上升 阻断肾上腺素 受体使血管扩张 血压下降 反射性兴奋交感 N 体内过程 口服吸收良好,有效血药浓度与中毒浓度接近.（3-6 ug/ml；8ug/ml） 临床应用 本品为广谱抗心律失常药,适用于房性、室性及房室结性心律失常. 对心房纤颤及心房扑动(转律前先用强心甙合用奎尼丁以减慢心室率,转律后用 奎尼丁维持窦性心率)转复为窦性心率. 预激综合症时,用以中止室性心动过速或抑制反复发作的室性心动过速. 由于其不良反应大，故在其他药物无效时使用。 不良反应 本品毒性大,不良反应较多(有 1/3 患者在应用过程中出现),使其应用受限 常见胃肠道反应 久用有耳鸣、失听等金鸡钠反应 心脏毒性较为严重,高浓度的奎尼丁晕厥或猝死是偶见最严重的毒性反应. 药热、血小板减少等过敏反应 普普鲁鲁卡因胺卡因胺 特点 1.作用与奎尼丁相似但较弱. 2. 无抗胆碱作用,不阻断 受体. 3.适应症与奎尼丁相同,主要用于室性心律失常. 4.口服吸收良好,血中酯酶对它的破坏较缓慢,作用时间延长. 4 5.不良反应多,(胃肠道反应,皮疹、药热、粒细胞下降、窦性停搏、红斑狼疮)现已少 用. 丙吡胺丙吡胺 特点 1.作用与奎尼丁相似,主要用于室性早搏、心动过速、房颤、房扑。 2.主要不良反应为抗胆碱作用,久用可致急性心功能不全. 3.禁用于青光眼、前列腺增生. (二).IB 类药物 轻度降低 0 相上升最大速率略减慢传导(特定条件下促进传导) 本类药物 抑制 4 相 Na+内流降低自律性. 促进 K+外流缩短 APD (在血 K+降低时,可加快传导) 利多卡因利多卡因 （局部麻醉药） 药理作用 本品 抑制 Na+内流 仅对希浦系统 促进 K+外流,缩短有效不应期. 1.降低自律性. 促进 K+外流,降低 4 相斜率,提高阈电位,减少除极的不均一性,故能提高致颤阈. 2.改变病变区传导 治疗量 对细胞外 K+上升时,有减慢传导作用(血液 PH 对该作用上升) 对血钾下降或部分除极者,因促 K+外流以而超极化,使传导上升. 大量时明显抑制（Na+内流）0 相上升速率使传导下降单向阻滞变双向，消除折 返 3.缩短不应期 本品抑制 2 相 Na+内流,缩短浦氏纤维及心室肌 APD（更显著缩短）和 ERP（相对延长） 体内过程 首关效应明显,且易致恶心呕吐,故常静脉给药,半衰期短,作用时间短,常静滴. 临床应用 本品为窄谱抗心律失常药,仅用于室性心律失常,特别适用于危急病例. 不良反应 不良反应少而轻,主要可见嗜睡、眩晕,大剂量引起语言障碍、惊厥,甚至呼吸抑 制,偶见窦性过缓、房室阻滞等. 苯妥英苯妥英钠钠 （抗癫痫药） 特点 1.口服吸收慢,常静脉给药. 2.作用与利多卡因相似. 3.用于治疗室性心律失常,对强心甙中毒更有效(特点:改善房室传导) 4.不良反应较多,(局部刺激,神经系统反应,眩晕,共济失调,昏睡,造血系统反应:粒细 胞下降 ,血小板下降) 美西律美西律 特点 1.口服起效快而有效,持续时间较长. 2.作用与利多卡因相似,用于室性心律失常,特别对心肌梗塞急性期有效. 3.不良反应有恶心、呕吐,久用可见神经症状(震颤,眩晕,共济失调等) 妥卡尼妥卡尼 特点 1.口服有效，维持时间较久. 2.作用及应用与利多卡因相似. 3.不良反应与美西律相似. 5 (三).IC 类药物 本类药物 明显抑制 Na+,降低 0 相上升最大速率传导下降. 抑制 4 相 Na+内流自律性下降. 近年报道本类药有致心律失常作用,增高病死率,应予注意. 氟卡尼氟卡尼 特点 1.抑制希一浦系统的传导速度，,降低自律性,缩短 APD(心室传导系统),减慢心室 肌传导,延长 ERP,APD(心室肌),原因不明. 2.用于治疗室性早搏、心动过速. 3.口服吸收快而全,生物利用度高. 普普罗罗帕帕酮酮 特点 1.本品主要作用于希一浦氏系统(降低自律性,减慢传导,延长 APD,ERP) 2. 受体阻断作用(对治疗心律失常有一定的效果) 3.口服吸收完全,但生物利用度低(首关消除明显) 4.易引起折返致心律失常,胃肠道反应,偶见粒 C 下降,红斑性狼疮样综合症. 二二 、II 类药类药 肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药 主要阻断 受体 本类药 也阻断 Na+内流 使 0 相上升速率下降 促进 K+外流 4 相除极下降 传导下降,自律下降 普普萘萘洛洛尔尔 特点 1.降低自律性，阻断窦房结 受体，交感 N 兴奋时（儿茶酚胺释放增多，加快 4 相除极速度和异位起博速率） 2.较大剂量有膜稳定作用而明显减慢传导. 3. 高浓度缩短浦氏纤维, 延长 ERP 4.适用于室上性心律失常（房颤、房扑、阵发性室上性心动过速）. 三三 、III 类药类药-延长延长 APD 的药物的药物 本类药物能选择性延长 APD(以心房,心室肌和浦氏纤维为主) 胺碘胺碘酮酮 特点 1. 延长 APD,ERP(与阻滞 K+外流,及失活 Na+通道有关) 2.减慢传导(以房室结,浦氏纤维为主) 3. 降低自律性(阻滞 Na+,Ca+内流,阻断 ) 4.广谱抗心律失常药,长期口服能防止室性心动过速,室颤复发,对伴器质性心脏病者,能 降低猝死率. 5.不良反应为胃肠道反应(食欲减退,恶心呕吐等),甲亢或低下，引起肝炎,引起间质 性肺炎,形成肺纤维化,静注可致心律失常或加重心功能不全.与 I,II,III 类药合用, 能使作用增强,引起窦性心动过缓,甚至停搏. 索他洛索他洛尔尔 特点 本品能降低自律性,减慢房室传导,明显延长 ERP,使折