紫杉醇治疗乳腺癌的相关研究的综述1

紫杉醇治疗乳腺癌的相关研究的综述紫杉醇治疗乳腺癌的相关研究的综述 【摘要摘要】：本文阐述了紫杉醇的独特的作用机理及现今乳腺癌的现状，主要是 从给药途径和时间，用药方案，临床应用及不良反应等方面对近几年紫杉醇在 治疗乳腺癌方面的相关研究及临床应用进行了综述。 【关键词关键词】：紫杉醇； 乳腺癌 ； 肿瘤 ； 联合方案 紫杉醇是一种具有抗肿瘤活性的天然产物 其化学结构新颖 ,作用机理独特。 实验研究证明,它对癌细胞的有丝分裂纺睡体有 明显的毒性作用,是一种新发现 的有丝分裂抑制剂。它与目前常用抗癌化疗药物作用机理的不同点,主要在于泰 素是通过诱导和促进癌细胞中微管的生成,阻止微管正常生理聚集,抑制癌细胞 的有丝分裂和纺锤体的形成,进而阻碍癌细胞的增殖,致使快速分裂的癌细胞被 限制在有丝分裂阶段,从而使癌细胞的复制受到阻断而凋亡【1】 。 随着生活水平的改变，乳腺癌已经成为摧残部分女性身体的恶魔，是女性 最常见的恶性肿瘤之一，据资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的 7-10%。 它的发病常与遗传有关，以及 4060 岁之间、绝经期前后的妇女发病率较高。 仅约 1-2%的乳腺患者是男性。通常发生在乳房腺上皮组织的恶性肿瘤。是一种 严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一，男性乳腺癌罕 见。这不得不让我们对着一疾病的重视。这使得把紫杉醇应用于治疗乳腺癌方 面的研究显得十分必要，并且根据大部分的研究这发现紫杉醇治疗乳腺癌有着 非常好的疗效。下面就是紫杉醇在治疗乳腺癌方面的相关研究情况。 1 1 给药途径及时间给药途径及时间 紫杉醇在临床应用中单独使用的一般推荐剂量为 150175mg/m静脉滴注 3h，每 34 周 1 次，23 个周期为 1 个疗程。美国 MD.Anderson 癌症中心率 先将该药用于晚期乳腺癌期临床的治疗，使用剂量为 200250mg/ m。联合 用药时紫杉醇的推荐剂量为 135mg/ m，其他化疗药物的推荐剂量为顺铂 80mg/ m，卡铂 350mg/ m，阿霉素 40mg/ m，平阳霉素 8mg/ m【2】 。 紫杉醇对肿瘤的治疗作用具有明显的细胞周期特异性, 若增加给药频率即可增 加药物与肿瘤细胞接触时间, 提高药效。紫杉醇不仅能抑制微血管生成, 而且 还具有抗血管生成作用。连续每周给药可防止肉眼可见肿瘤的生成。1992 年 Holmes【3】报道了紫杉醇和阿霉素（ADM）联合化疗对于复发转移乳癌的初治 效果,在第一天的 24 小时内滴注紫杉醇 125mg/ m,第 2 天开始持续 48 小时滴 注 ADM 60mg/ m,第 519 天皮下注射人重组粒细胞集落刺激因子（rhG - CSF）50umkg-1d-1。10 例病人共接受 96 个周期的治疗,总有效率达 80%（8/10）,平均缓解期 5 个月。 2 2 用药方案用药方案 目前紫杉醇治疗乳腺癌的用药方案有单药治疗及联合用药治疗，因为联合 用药比单独用药有更好的效果，因此联合方案治疗得到了广泛的应用。 2.12.1 在单药治疗方面在单药治疗方面 1995 年 3 月至 7 月，江泽飞等【4】单用国产紫杉醇(特素)治疗恶性肿瘤 临床期研究效果较好，他们对 22 位乳腺癌患者进行了此方法的治疗，结果是： 22 例用特素 53 次, 每例用药 14 次(中位数 3 次) ,累积剂量 2401 140 mg (中位数 817. 5 mg )。全组均可评价疗效。近期客观疗效: 完全缓解 3 例, 部 分缓解 11 例,稳定 3 例, 进展 5 例, 总有效率 63. 6%( 14/ 22)。14 例有效患 者均已再度进展,缓解期为 27 个月(中位缓解期 3. 5 个月)。 另外江丰收等【5】用紫衫醇结合化疗治疗 30 列晚期乳腺癌也取得了较好 的疗效。应用含泰素的联合化疗方案治疗后,3 例获得完全缓解(3/30),16 例获 得部分缓解(16/30),总有效率为 63.3%。因此含紫杉醇的结合化疗方案治疗晚 期乳腺癌疗效肯定 ,毒副作用可以耐受 ,值得推广为第二线方案。 2.22.2 在联合用药方面在联合用药方面 紫杉醇联合用药方案有着广泛的应用，它改善了单药溶解吸收困难的问题， 以其减少了部分副作用，其治疗效果是非常可观的，安全性也更高。 王深明等【6】的研究发现大多数研究对象可以耐受曲妥珠单抗和紫杉醇这 两种药物的联合使用, 没有发现特殊的毒性反应。最常见的不良反应有肌肉酸 痛、 皮肤感觉异常、 脱发、 关节疼痛和虚弱, 绝大多数的不良反应为轻度至 中度。在疗效方面：19 例( 59%) 患者获得客观疗效( 4 例完全缓解, 15 例部 分缓解) ; 7 例( 22%)疾病稳定。多数患者疗效出现在治疗开始后两个月内, 疗效维持时间平均为 10.5 个月; 疾病进展平均时间为 12.2 个月( 0.8 22.3 个月)。这种给药方式比较方便患者,也大大节省了费用, 使得辅助化疗药物和 曲妥珠单抗靶向治疗的时间能更好地配合, 使患者易于接受, 并能取得满意的 疗效其安全性也不错。与此同时刘欣等【7】用紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗 HER-2 阳性转移性乳腺癌也证明其疗效及安全性。 紫杉醇与其他化疗药联合治疗研究还有有以下几组报告。1994 年 Gelmom【8】报道紫杉醇与顺铂(PDD)联合应用治疗乳癌的结果,16 例复发转移 初治病人接受紫杉醇 90mg/ m,3 小时滴注,PDD60mg/ m每 2 周为一个周期,总 有效率 94%(15/16),其中 CR25%(4/16),病变部位有皮肤、肝、软组织和肺: PR69%(11/16)。作者认为此联合方案对复发转移乳癌有较高的疗效。 Tolcher【9】报道紫杉醇和环磷酸胺(CTX)联合应用治疗乳癌的结果,20 例 复治病人接受以下方案:紫杉醇 135mg/ m,72 小时滴注 CTX600mg/ m,每日一 次连用 3 天,第 4 19 天皮下注射 rhG-CSF 50ugkg-1d-1。总有效率 62 % (2 1/ 34),CR1 例,PR20 例。其中耐 ADM 的 13 例中 CR1 例,PR6 例,有效率 53.8%, 这 13 例病人用免疫组化法测定 P-170 蛋白有表达 。 目前研究过的联合治疗法还有王彬等【10】的卡培他滨联合多西紫杉醇治 疗复发 转移性乳腺癌的研究，库建伟【11】的紫杉醇联合表阿霉素治疗晚期乳 腺癌的研究，王晓凯【12】的紫杉醇联合表柔比星治疗晚期乳腺癌的研究，湛 永滋等【13】多西紫杉醇为主的联合方案治疗转移性乳腺癌的研究等。其中在 治疗转移性乳腺癌方面，多西紫杉醇是疗效优于阿霉素的最有效单药。根据研 究【13】表明采用多西紫杉醇为主的联合方案治疗晚期转移性乳腺癌,对于初治 或既往未用过蒽环类治疗的复治患者,联合阿霉素治疗, 而对既往采用蒽环类治 疗失败者,则联合顺铂或希罗达治疗,总有效率为 69.3 %,中位 TTP 8.5 个月, MST 18.3 个月。无论初治或复治病例, 转移脏器的部位及数目、 HER-2 阳性或 阴性以及不同的病理类型, 多西紫杉醇为主的联合方案均显示出了较好的效果, 而对既往蒽环类治疗失败者,多西紫杉醇联合其他药物治疗仍可能有效。 吴梅红等【14】报道了吉西他滨联合卡培他滨方案用于治疗蒽环类和紫杉 类药物耐药的晚期乳腺癌也有一定疗效, 耐受性也好。他们回顾性分析 16 例 晚期乳腺癌患者,辅助、一线或二线治疗中曾应用蒽环类和紫杉类药物, 出现进 展后选用吉西他滨联合卡培他滨方案化疗。具体用药方案为:吉西他滨 1000 mg /m2 静脉滴注第 1-8 天; 卡培他滨 1000 mg /m2 口服,2 次 /d,第 1-14 天; 21d 为 1 个周期。每周期评价毒副反应,化疗 3 周期后评价疗效。结果 ：有效率 37.5%,其中完全缓解 1 例( 6 .3% ),部分缓解 5 例( 31 .3% ),稳定 6 例 (37.5% ),进展 4 例 (25.0%)。中位无进展生存期为 6 到 7 个月。 3 3 临床应用临床应用 从目前的研究来看，紫杉醇不管是单药还是联合用药在治疗乳腺癌方面都 取的了可喜的成效。紫杉醇不溶于水， 其注射剂需加助溶剂， 毒副作用随剂 量增加而增大。 这些特点限制了紫杉醇的临床应用， 也刺激了新制剂的开发 研究。 近几年来出现了紫杉醇的新型， 如乳剂、 胶囊、 包合物、 脂质体、 纳米粒、 凝胶、 植入剂和药物释放支架等，其中应用较多的是乳剂和脂质体， 两者均可减少紫杉醇的不良反应， 而空间稳定型微型乳剂、 空间稳定脂质体、 隐形脂质体、 前体药物脂质体则能有效避免网状内皮系统的捕获， 提高紫杉 醇血浆药物浓度，延长药物滞留时间， 从而提高其抗肿瘤作用【15】 。 同时紫 杉醇的不同联合方案应用与治疗不同时期，不同程度的乳腺癌，如治疗复发、 转移性乳腺癌【10】 ，治疗晚期乳腺癌【5】 【11】 【14】 ，治疗 HER-2 阳性转移性 乳腺癌等【6】等，随着科学技的发展紫杉醇在治疗乳腺癌将会更加广泛而有效。 下面为要介绍的是乳腺癌根治术后应用紫杉醇脂质体行辅助化疗的临床应用的 28 例实 例： 3.13.1 临床资料临床资料 采用多中心、随机对照的方法对 28 例患者进行研究, 患者全部为女性患 者, 年龄在 2268 岁之间,中位年龄 42 岁, 随机分成试验组和对照组, 每组 29 例, 全部患者均有明确病理诊断。 3.23.2 病例选择病例选择 术前经针吸穿刺病理诊断证实乳腺癌, 且有淋巴结转移, 符合以下标准: 全部为a 期的患者(T5cm, N1); 经检查无肝、肺、脑、纵隔淋巴结及骨 转移的患者; 有可评价疗效的客观指标; 血常规、肝肾功能正常; 心电 图无异常 3.33.3 实验结果实验结果 试验组病人只有 2 例发生皮疹, 而对照组有 8 例发生皮疹等变态反应, 且试验组化疗前只需进行简单的抗过敏处理, 简化了治疗过程, 却有更好的效 果。证实了脂质体包裹紫杉醇后避免发生类似聚氧乙基代蓖麻油与无水乙醇的 混合溶媒所产生的变态反应。在末梢神经毒性及肌肉痛副反应方面,两组亦有显 著性差异, 表明脂质体可明显减少紫杉醇注射液的毒性。动物实验证明紫杉醇 脂质体静脉给药最大耐受量可达 200mg/kg, 而紫杉醇注射液最大耐受量仅 30mg/kg【16】 。骨髓抑制较为常见, 多在用药 710d 左右下降到最低, 两组 患者均有不同程度的白细胞下降。恶心呕吐患者经格拉司琼止吐后基本能缓解。 本组无化疗相关死亡病例。脱发的发生主要与蒽环类药物有关, 发生率较高, 但一般化疗结束后均可恢复生长, 无需特殊处理。我们认为紫杉醇脂质体为主 的联合化疗方案在乳腺癌新辅助化疗中紫杉醇注射液具有相似的疗效, 但在变 态反应及药物毒性反应方面优于后者。 4 4 不良反应不良反应 紫杉醇虽然具有很强的抗癌活性, 但是它的不良反应如骨髓抑制、 神经毒 性、 心脏毒性、 过敏反应、 心脏毒性、 关节痛、肌肉痛、 胃肠道反应、 脱发、白细胞减少等【17】 【13】 ， 严重影响了紫杉醇的临床使用。学者们推测 紫杉醇的不良反应的产生主要是因为紫杉醇作用于细胞内微管系统, 而该系统 遍布于体内所有的细胞,故紫杉醇的作用未能特异地靶向癌细胞,而是普遍作用 于体内各种细胞。 目前紫杉醇是晚期乳腺癌解救治疗最有效的药物之一，单药和联合均显示 很好的疗效。在腋淋巴结阳性的早期乳腺癌患者，在葱环类化疗的基础上加用 紫杉醇能进一步提高疗效，腋淋巴结阴性患者中紫杉类辅助治疗的地位尚不肯 定;在紫杉醇辅助治疗中，缩短化疗间隙的密集化疗能进一步提高疗效。虽然在 治疗方面还存在一定的副作用，还有治疗技术不够成熟的我问题，但随着科学 技术的发展.治疗方法的的改进；这些副作用也许将会减轻甚至消失。 【1】 谢宝芬; 潘柏良; 紫杉醇的药理与临床研究进展. 中国药业, China Pharmaceuticals, 2008 年 15 期 【2】孙 燕， 张湘茹， 张和平 紫杉醇治疗恶性肿瘤期临床研究报告J.中 国临床药理学杂志，1999.15(4);241245. 【3】Holmes FA et al .J Natl Cancer Inst , 1990;82:1247 【4】江泽飞; 宋三泰; 刘晓晴; 徐建明; 李彦博; 李家益; 单用国产紫杉醇治 疗乳腺癌中华肿瘤杂志, CHINESE JOURNAL OF ONCOLOGY, 1997 年 06 期 【5】江丰收; 孙玉蓓; 胡冰; 庄建生; 含紫杉醇的联合化疗方案治疗晚期乳腺 癌,中国癌症杂志, China Oncology, 2002 年 06 期 【6】 王深明; 殷恒讳; 李学瑞; 曲妥珠单抗每三周方案联合紫杉醇治疗 HER- 2 阳性转移性乳腺癌的药代动力学、安全性及有效性研究.循证医学, The Journal of Evidence-Based Medicine, 2006 年 02 期 【7】刘欣; 周芙蓉; 毕经旺; 紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗 HER-2 阳性转移性乳.腺 癌效果观察山东医药, Shandong Medical Journal, 2011 年 03 期 【8 】 woodcock MD et al. Cancer Res, 1990；50：4199 【9】 Tocher A et al. Proc ASCO, 1994;5:93 【10】 王彬; 高会霞; 周希山;