肝病与内分泌疾病

肝脏与内分泌功能 长期以来人们对肝脏与内分泌功能的认识，多偏重于肝脏与激素代谢的关系。自上世纪 70 年代以来，逐渐认识到肝脏本身就是一个大内分泌器官，可产生激素、自分泌与旁分泌素和 介质等。因此，肝脏疾病时会产生系列激素或激素样物质的失调，从而对机体产生诸多方面 的影响。 一、肝脏是一个人的内分泌腺 (一)肝窦壁细胞是分泌细胞 肝窦壁由 Kupffer 细胞、内皮细胞、贮脂细胞与窝细胞(pitcell)所组成，均可分泌某些激 素、细胞因子与介质。其中以 Kupffer 细胞与内皮细胞最为重要。内皮细胞和 Kupffer 细胞 可以相互转化，参与生成多形核白细胞趋化因子、血小板衍化生长因子、 PGs、LTs、INF，血管紧张素转换酶等几十种生物活性物质，发挥着激素样的作用。 (二)肝脏是生长介素的主要产生部位 目前普遍把生长介素称为胰岛素样生长因子(IGF)。SM 既可通过旁分泌/自分泌产生，也可 通过内分泌产生，许多组织在生长激素作用下可产生 SM，但肝脏是血中 SM 的主要产生部位。 (三)肝脏产生许多激素前体并使转化为活性型 肝脏可提供循环中许多激素合成所需的特异性底物，有不少激素前体或生物活性弱的激素经 肝特异酶作用转化为活性型分子形式。如:肝脏合成肾素底物 (血管紧张素原)，并参与生成 血管紧张素转换酶及红细胞生成素。VD3 在肝内被特异性 VD325-羟化酶所羟化。肝脏参与使 雄激素转化为雌激素，并使后者中生物活性弱的雌酮转化为生物活性强的雌二醇等等。 二、肝脏对激素的代谢 (一)制造血浆激素运载蛋白 亲脂性的类固醇和甲状腺激素，大多与肝脏制造的血浆蛋白呈可逆性结合而运转。肝制造 3 种主要类固醇结合蛋白，即皮质类固醇结合球蛋白(GBG)，睾酮-雌激素结合球蛋白(TeBG)以 及白蛋白。天然类固醇一般先和特异性球蛋白结合，达一定饱和度后再与白蛋白结合。白蛋 白虽属非特异性低亲和力结合蛋白，但其结合容量较大。 (二)肝脏对激素的代谢作用 慢性肝病存在的某些亚临床内分泌病变及许多病理生化改变，常与对激素的不同程度代谢障 碍有关。影响肝脏对激素代谢的因素甚多:受体介导的降解功能障碍、特异性肝酶活性降低、 肝血流量减少或门体血液分流及转运蛋白的改变等，其中肝实质细胞损害和肝血流量改变起 着主要作用。 目前认为，Kupffer 细胞的吞噬及其灭活激素和在改变某些代谢物的活性方面往往起着更为 重要的作用。Kupffer 细胞存在不少激素特异性受体，它与胰岛素结合能力相当于肝细胞膜 上胰岛素受体，对胰岛素的降解率大于肝实质细胞。Kupffer 细胞能摄取、降解胰高血糖素。 有些多肽需经 Kupffer 细胞处理裂解为适于与肝细胞表面受体作用的肽激素片段。Kupffer 细胞内含有较多的溶酶体，但线粒体相对较少，其活动所需之能量部分有赖于肝实质细胞供 给，故它们之间的代谢协作对维持激素内稳态有很重要的意义。 肝脏疾病与内分泌功能改变 肝病患者常见内分泌异常，概括起来是由于:肝病时多个内分泌腺均可受累:例如血色病常 表现糖尿病和睾丸功能不全，这可能由于有胰腺破坏，胰岛 细胞减少和睾丸萎缩所致。 一些原发性肝细胞癌患者可有红细胞增多症和高钙血症，这可能由于红细胞生成素和甲状旁 腺激素样多肽所致。肝脏对激素的代谢减退:许多激素如胰岛素、雌激素、糖皮质类固醇 主要在肝内灭活，某些激素如盐皮质激素类固醇、雄激素则可同时在肝和其他组织内降解。 与血浆结合异常:激素在循环中多数与血浆蛋白相结合而失去生物活性，肝功能损害时血 浆蛋白合成障碍，可间接影响血浆内总的和游离的激素浓度。肝脏对激素灭活的部位可能 与激素对肝脏作用的活性部位(受体)相同，故肝损伤时，激素的分解虽然减少，但激素对肝 脏的作用也降低。 一、肝病与肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素由肾上腺皮质分泌，几乎全部在肝内灭活，因此在肝脏疾病时，皮质激素均 有代谢异常。正常人体皮质激素在血浆中清除甚快，而慢性肝病患者皮质激素的血浆清除时 间均延长。其机制是由于：门-体分流，从而使皮质激素到达肝内的量减少;肝内对皮质 激素的葡萄糖醛酸结合反应，还原反应等均降低。肝脏通过还原皮质类固醇 A 环上的 4、3 酮基，将其转化为四氢衍生物，后者侧链氧化生成 17 酮类固醇。肝功能不全时，皮质类固 醇代谢的主要缺陷在 4、3 酮基。因此，尿中 17 酮类固醇和 17 羟皮质类固醇的排泄减少， 皮质类固醇的体内半衰期延长。但在肝病时血浆皮质类固醇水平和体内总量一般维持正常， 这是因为皮质类固醇在体内灭活减少，可通过反馈机制抑制促皮质素释放，使 ACTH 分泌减 少，肾上腺皮质分泌皮质类固醇也相应减少，从而使内环境得以稳定。 皮质类固醇在血浆中 90%以上与转运皮质激素蛋白和白蛋白相结合，而失去生物活性。肝病 时常有白蛋白降低，可使游离皮质类固醇增加。因此，在给予皮质类固醇激素治疗时，即使 小剂量也易于出现超剂量的临床表现。 酒精性肝硬化患者偶有类似库欣综合征的临床表现，如多血质外貌、躯干肥胖、皮肤菲薄， 皮下容易出现青紫块。曾报道有 4 例长期饮酒伴轻度或无肝病的患者，有库欣综合征表现， 血浆皮质醇分泌量增高，24 小时尿中排出 17-酮类固醇、17-生酮增加。停止饮酒 1-2 周后 可恢复正常，过度饮酒又可复发。这可能是酒精对 AGTH 代谢有刺激作用。 躯干肥胖、满月脸、腹部紫纹、寻常痤疮和多毛常见于未治疗的 HBsAg 阴性慢性活动性肝炎 患者，这些变化与血浆皮质醇浓度升高有关。在皮质激素治疗多年后，可产生医源性库欣综 合征(伴骨质疏松、肌肉萎缩、高血压和糖尿病)。 二、性功能异常 肝硬化男子性功能异常表现为性功能降低和女性化。前者表现为性欲减低或性欲丧失。80%- 90%男性肝硬化患者有阳痿，少数虽能射精，但精子减少或无精子，此外，毛发脱落，睾丸 萎缩和前列腺缩小。 肝硬化患者的睾丸发生萎缩，组织学上表现生发上皮萎缩伴间质纤维化，精曲小管层增厚， 睾丸合成睾酮的功能发生障碍，雄烯二酮不能转化为睾酮，因而血浆游离雄烯二酮增加。男 性肝硬化患者血浆总睾酮降低，而血浆性激素结合球蛋白(SHBG)增高，后者进一步使有生物 活性的游离睾酮降低。睾酮蛋白结合物增加可导致其分解代谢迟缓、代谢清除率降低、睾酮 半衰期延长和肾脏排泄率降低。 一般认为，肝硬化时睾酮降低主要是由于睾丸萎缩，而后者可能与雌激素增多有关。森田发 现，半数肝硬化病例中黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)高达正常值的 2 倍。正常人睾丸 产生睾酮减少时，通过下丘脑-垂体-性腺轴反馈地使 LH 和 FSH 分泌增加。但也有人认为， 肝硬化病人血中睾酮减少，是由于下丘脑功能失常，引起性激素释放素(Gn-RH)分泌减少， 进一步引起睾丸分泌功能减退。 Southren 等曾研究男性肝硬化患者的体内雄激素代谢，发现血浆睾酮水平降低，睾酮代谢 清除率及生成率减少，睾酮转化为雄烯二酮的转化率增快。注射睾酮后，睾酮的代谢清除率 明显增加，说明肝脏尚保留对睾酮清除的能力。此外，并发现病人的睾丸对生物合成擎酮有 正常的储备功能。注射人绒毛膜促性激素后，血浆中睾酮浓度升高 4 倍。这些材料证明，男 性肝硬化患者，睾酮生成率减少并不是由于睾丸本身疾病，而是由于血循环中雌激素增加， 反馈地抑制丘脑-垂体所引起的。因为肝功能受损的患者，肝脏对雌激素的分解代谢能力减 弱，使循环中雌激素增加。睾酮代谢率减少，可能是由于肝前因素，如肝血流量的减少等。 睾酮转化为雄烯二酮的速度增加也与雌激素增多有关。总之，睾丸的代谢改变不是主要的， 引起性功能低下的原因主要是由于睾酮的生成率减少。 女性化表现可为男子乳房发育，有时尚有女性的体毛分布和体态。女性化的确切发生原因尚 未阐明，但可能和血浆睾酮与雌激素比例降低有关。 肝病时雌激素升高可能与下列因素有关:肝灭活雌激素功能降低。应用 173 二醇作负荷 试验，正常人血中雌二醇恢复原来值时间为 9-12 小时，而肝硬化时则延长到 18-24 小时。 外周雄激素转化为雌激素增加。男性肝硬化患者，从睾酮到雌二醇的转化率类似于正常男 性，但睾酮转化为雄烯二酮几乎增加 4 倍，以致雄烯二酮产生增加。由于雄烯二酮比睾酮更 易芳香基化转化为雌激素，结果使雌酮的产生增加 3 倍，进一步雌酮转化为雌二醇增多。 血清性激素结合球蛋白(SHBG)升高。慢性肝炎时，雌激素增加与 SHRG 升高呈正相关，而肝 硬化时未见其相关性。但一般认为，SHBG 在血中与雌激素的亲和力弱于对睾丸酮，因此， SHRG 升高对血中雌激素脓度的影响可能不如对睾酮明显。 肝硬化女性患者的闭经、月经减少及无排卵周期发生率增高，常有不育和性欲减退。这些症 状在慢性活动性肝炎复发的患者更为明显。肝硬化患者妊娠时，胎儿在子宫内死亡率升高。 约 20%患者在妊娠期发生黄疸、出血、腹水或脑病。妊娠时发生的肝内胆汁淤积性黄疸所表 现的瘙痒，就是由于血浆雌激素增高所致。 三、甲状腺功能障碍 慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化与自身免疫性甲状腺功能减退(甲减)和甲状腺功能亢 进(甲亢)有一定联系。许多研究指出，在自身免疫性肝病患者甲状腺自身抗体滴度增高的发 生率较高。 肝硬化患者甲状腺素(T4)转变为 3，5，3-三碘甲腺原氨酸(T3)减少，合成无生物活性的 3，3,5-三碘甲腺原氨酸(反 T3 或 rT3)增多。原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎和 病毒性肝炎患者中血清结合的甲状腺素增加，使平均血清总 T3 和 T4 轻度增高，但具有生物 活性的游离 T3 和 T4 降低。相反，酒精性肝病患者血清结合的甲状腺素降低。 Green 等对 23 例甲状腺正常的肝病患者进行了研究，其中 15 例为肝硬化，8 例为嗜酒的脂 肪肝患者。结果发现，15 例肝硬化病人总 T4 和游离 T4、T3 正常，而总 T3 则明显低于正常， 基础促甲状腺激素(TSH)显著高于正常，9 例血清 TSH 对促甲状腺释放激素(TRH)的反应异常， 有些反应明显高于正常，有 7 例为延迟反应(即 60 分钟的 TSH 高于 20 分钟者);8 例脂肪肝 病人，基础 TSH 正常，总的和游离的甲状腺素，除游离 T4 减少外均正常，其中有 3 例 TSH 对 TRH 的反应也异常。此外，并发现肝功能(血清白蛋白)与甲状腺功能总 T3 和游离 T3 有明 显的正比关系，而游离 T4 和基础 TSH 与肝功能(血清白蛋白)呈反比关系，即有严重白蛋白 低下的肝病患者都有 TSH、游离 T4 的增高和游离 T3 降低，游离 T4/游离 T3 之比明显增高。 出现这种情况的慢性肝病病人往往伴有丘脑-垂体-甲状腺关系的紊乱，并使 T4 在肝内转化 为 T3 大大减少。 Schmitt 等观察了 24 例失代偿肝硬化患者的 T3、反 T3、T4、游离甲状腺素指数(ITL 及促甲 状腺激素(TSH)。发现与正常人相比，T3 非常显著低下，反 T3 则非常显著增加;而 T4、ITL 及 TSH 均无显著差异，此结果提示有一定程度的甲状腺功能减退，这种 T3 激素代谢的变异 并不伴有 TSH 血浆值的改变。因此，可以认为这种 T4 转化障碍纯属外围性的，并不涉及下 丘脑。 严重肝病时，尽管 T3 降至甲状腺功能减退症时的水平，但临床上并无腺体功能减退的证据， 这可能与 T4 增加有关。有些病例，尽管 T4 轻度降低，但游离 T4 仍升高。这种升高，可能 是肝代谢清除率减低的后果;也有可能 T3 减低后，引起促甲状腺素(TSH)分泌增加，代偿性 地使甲状腺分泌 T4 增多，T4 增高后又抑制 TSH 分泌，从而在较高水平上建立新的平衡。 四、肝病与生长激素、胰岛素样生长因子轴 生长激素(GH)在促生长激素释放素及生长抑素的作用下，是由腺垂体嗜酸细胞分泌的一种单 链多肽蛋白质。肝脏是体内 GH 作用的主要靶器官，GH 调节肝脏合成与分泌胰岛素样生长因 子-1(IGF-1，生长介素)、GH 结合蛋白(GHBP),IGF-1 结合蛋白(IGF1BP),酸不稳定蛋白亚单 位(ALS)等。因此，将 GH-肝脏-IGF-1 称为生长激素、胰岛素样生长因子轴，肝脏是这个轴 的中枢。 慢性肝病患者常见血清 GH 水平改变，表现为:外周血清 GH 浓度增高，生长介素(SM)浓度降 低，这种变化与肝病病因无明显关系，但和肝病的严重性及其失代偿程度明显相关。 过 去认为肝病时高 GH 血症主要是由于肝对 GH 降解减少所引起。近些年来更强调垂体前叶 GH 分泌率增高的作用。GH 分泌增高与肝功能代偿能力减退时许多作用于下丘脑垂体水平的刺 激因子增多及抑制因子减少有关。最近研究表明，严重慢性肝病或肝硬化患者血清生长激素 增加，表现为生长激素抵抗。其主要机制是 GH 水平增高抑制了促甲状腺激素释放素的作用， 导致肝细胞生长激素受体表达减少;胰岛素也有下调生长激素受体的作用。 研究并发现肝硬化患者 IGF-1、IGFBP 及 ALS 降低与肝脏储备功能有密切关系。慢性肝病患 者 GH-IGF 轴变化的临床主要表现为:营养不良、门脉高压症、肝灌流减少、肝储备功能降低、 糖、蛋白质与脂肪代谢异常。因此，深入研究肝硬化患者 GH-IGF 轴的变化，对于慢性肝病 及其并发症的防治决策及预后判断具有重要意义，国内尚未见有关报道。 五、肝病与胰岛素 体内几乎所有组织均能对胰岛素进行代谢灭活，但正常时 80%以上所分泌的胰岛素在肝和肾 内降解。在肝内肝细胞、Kupffer 细胞以及毛细胆管细胞均能对胰岛素进行降解代谢。肝细 胞不仅含有大量胰岛素受体，还含有特异性谷胱甘肽胰岛素转氨酶，该酶可有效拆离胰岛素 的二硫键。据报道，急性肝炎、慢性肝炎和肝硬化三组患者空腹血清胰岛素及 C 肽水平均高 于正常对照组，三组间其空腹水平差异不大，但在肝硬化失代偿及肝性昏迷时其水平明显升 高。近来有资料证明，虽然不少急性肝炎或慢性活动性肝炎患者确实存在胰岛素分泌过多现 象，但患者葡萄糖耐量正常，因为这类病例短暂的胰岛素抵抗可被阻断，而不致于改变葡萄 糖自身平衡。 (一)高胰岛素血症的发生机制 1.胰岛素分泌增多 肝硬化糖耐量损害伴高胰岛素血症者，其胰岛组织学改变类似 2 型糖尿 病(NIDDM)患者。可见胰岛肥大，总体积增加，初期 B 细胞增殖，颗粒脱失，表现 B 细胞代 偿性过渡负荷反应;久之因分泌过多和负荷过度可出现透明性变和纤维化，最终导致 B 细胞 衰竭。 2.胰岛素降解减少 肝细胞损害时，肝内胰岛素受体与降解酶活性低下，致使胰岛素灭活减 慢。有些研究者认为，门-腔分流使胰岛素经肝外旁路人体循环是高胰岛素血症的主要原因， 但多数资料表明，胰岛素廓清障碍主要是肝功能不全所致。 3.胰岛素抵抗 肝硬化患者的肝对胰岛素抵抗主要是由于肝细胞数与肝血流量减少，从而导 致胰岛素受体数量和生理效应降低。 (二)高胰岛素抑症对机体的影响 1.肝硬化患者血浆氨基酸失衡 正常人的血浆支链氨基酸/芳香族氨基酸之比值大约为 3.0- 3.5，而肝性昏迷患者为 O.6-1.2。可能是由于血浆支链氨基酸(BCAA)下降或芳香族氨基酸 (AAA)增多所致。临床上常见肝硬化患者 BCAA 水平可下降 30%-50%，血浆胰岛素水平与 BGAA 水平呈负相关。血浆 BCAA 水平下降往往是诱发肝性昏迷的原因之一。 2.高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)生成减少和降解增多 胰岛素能刺激外周组织脂蛋白脂酶受 体，使极低密度脂蛋白(VLDL)降解增加并产生 HDT，也能刺激肝内皮细胞脂酶增强对 HDL-C 的降解，失代偿肝硬化伴高胰岛素血症患者血浆 HDL-C 含量明显降低，这主要是与胰岛素抵 抗促使 HDL-C 生成减少和降解增多有关。 3.钠水潴留与稀释性低钠血症 肝硬化患者已有抗利尿激素(ADH)水平增高，高胰岛素血症 伴血糖增高可进一步使 ADH 分泌增多，以致细胞内液向细胞外转移，从而产生钠水潴留与稀 释性低钠血症。 六、肝病与胰高血糖素 肝病时特别是肝硬化伴有门-体分流患者常见高胰高血糖素血症。 (一)肝病时高胰高血糖素血症的发生机制 1.胰高血糖素降解减少 肝硬化时由于功能性肝细胞数减少，肝细胞变性萎缩，Kupffer 细胞功能障碍以及胰高血糖素降解酶活力被抑制等，均可影响肝对胰高血糖素的廓清和降解。 2.A 细胞分泌亢进 肝硬化自发性或手术形成的门-体分流患者胰高血糖素分泌增多。动物 实验发现，肝硬化门体分流术后血清胰高血糖素持续增高，并可见胰岛增大，A 细胞数较正 常增多。关于胰高血糖素分泌增多的原因可能与下列机制有关:肝组织胰高血糖素受体反 应下降，使对胰高血糖素的敏感性下降，A 细胞分泌呈代偿性增加;肝功能不全时体内多 出现高氨基酸血症、高氨血症等均可刺激 A 细胞分泌。 (二)高胰高加糖素血症对机体的影响 动物实验与临床资料表明，血浆胰高血糖素水平与肝细胞变性坏死数、吲哚氰绿(ICG)清除 率、黄疸、腹水、血清白蛋白降低、凝血酶原活性异常以及肝性脑病程度等之间均有相关性。 1.增高门脉压 现已证明胰高血糖素对肝硬化门脉高压血流动力学有重要影响。它对门静脉 有直接收缩作用，通过降低内脏血管对内源性收缩剂的敏感性使内脏血管扩张、血流量增多 进一步增加门脉压力。 2.诱发肝昏迷 肝功能不全时血浆胰高血糖素增高及胰岛素/胰高血糖素比值下降，可导致 蛋白质分解与糖异生增加，使氨基酸从组织释出，加剧 BCAA/AAA 比值下降，导致血浆氨基 酸失衡;通过糖异生促进高血氨的发生，故可诱发肝昏迷。 七、肝性骨病 慢性胆汁淤积性肝病、酒精性肝硬化及少数慢性活动性肝炎患者，可发生骨软化症、骨质疏 松或二者兼有。一般认为，其原因是由于接触紫外线减少或饮食中维生素 D 不足所致。除非 发生肝功能衰竭，肝细胞微粒体中 25-羟化反应能力常能充分保持，血清 25-OHD3 浓度仍正 常。肾脏线粒体中 1，25-(OH)2D3 也正常。然而，Long 等临床观察表现，肝细胞性和胆汁 淤积性肝病患者，血清 25-OHD3 浓度常常降低，但 25-羟化酶活性不足似乎不能解释， Skimmer 等报告原发性胆汁性肝硬化患者能产生 25-羟化作用。当这些患者接受 VD 长期正规 治疗时，血清 25-OHD3 浓度无显著增加，这与正常人或由 VD 缺乏引起的骨软化患者不同。 因此，倘有足量 VD 进入肝内，尽管存在肝功能不全的情况，血清 25-OHD3 浓度仍然保持正 常。 慢性肝病患者的骨活检证实，骨软化与血清 25-OHD3 降低似乎关系不大。估计慢性肝胆疾病 中，营养状态和蛋白质合成(尤其是胶原组织的形成)可影响骨基形成的，此种异常可更加重 VD 代谢的紊乱。肝源性 25-羟化作用减弱并非是惟一的可能，其他如小肠吸收外源性 VD 低 于正常，皮肤合成内源性 VD 减少及转化为具有生物活性的双羟代谢物障碍等。 最近有研究报道血清调钙激素对乙肝后肝硬化患者骨代谢的影响。测定 32 例乙肝后肝硬化 患者血清 1，25(OH)2D3、甲状旁腺激素(PTH)、降钙素(CT)水平及骨密度测量，并与 32 例 慢性乙型活动性肝炎(CAH),31 例健康者作对照。观察结果表明 LC 及 CAH 组血清 1，25(OH) 2D3 较健康者对照组明显降低，LC 组比 CAH 组降低的更明显，LC 组血清 PTH 较 CAH 组及健 康者对照组明显升高，其血钙水平较对照组明显下降，LC、CAH 组血清 CT 较健康者对照组 明显升高，其尺桡骨密度分别较健康对照组显著下降。LC 组血清 1，25(OH)2D3 与血钙、尺 桡骨密度呈证相关，而血清 PTH、CT 与血钙、尺桡骨密度均无相关性。从而得出结论，乙肝 后肝硬化患者血清 1，25(OH)2D3 水平降低是肝性骨病 (HBD)发生的主要原因。 八、交感-肾上腺素系统与肝病 交感-肾上腺素系统对肝脏的调节主要是通过控制内脏和门脉循环及肝脏对葡萄糖浓度的稳 定而实现的。 由于肝内存在高浓度的代谢儿茶酚胺的酶，故肝病可使该酶浓度降低，血中儿茶酚胺的代谢 清除率明显减少。鉴于肝脏有巨大的储备能力及代谢儿茶酚胺的这些酶在体内普遍存在，故 肝脏本身损害即使很严重，血中儿茶酚胺的代谢清除率不会降的很低，血浆儿茶酚胺也不会 明显增多。 众所周知，严重肝病时血流动力学特点为总的外周阻力减小，心输出量增加;细胞外液潴留 形成腹水致使有效循环血量减少。由于通过压力感受器可兴奋交感神经，引起血浆儿茶酚胺 升高。交感神经系统兴奋可导致 -受体介导的肾血管阻力增加，可能还与其他影响血管收 缩的因素一起，共同导致血浆肾素活性的增高。肝病时由对肾上腺素介导的糖原分解反应的 降低，偶可发生低血糖。肝病中较多见的葡萄糖代谢异常是对葡萄糖负荷耐受不良，导致高 血糖。这种紊乱可由于儿茶酚胺过量而引起，如肾上腺素拮抗胰岛素的作用或去甲肾上腺素 抑制胰岛素的分泌。 九、肝病时肾素-血管紧张素系统 (一)肝病时肾素血管紧张素系统的变化 1.Ayers 报道肝硬化及其腹水病人血浆肾素活性(PRA)明显增高，而肾素基质(血管紧张素原)浓 度低于对照组。 2.据现有资料提示，肝硬化时血管紧张素与 PRA 水平相平行。 3.肝脏产生血管紧张素原的缺陷是血浆血管紧张素原降低的主要原因，但由于肾素增多而消 耗了过多的血管紧张素原也是一个因素。Rerkowitz 等提出血管紧张素原缺乏是引起肝肾综 合征血流动力学异常的主要因素。这些研究者给肝肾综合征患者灌注含血管紧张素原的新鲜 冷冻血浆，可使尿量增加，肌肝清除率提高，表示肾功能暂时改善。但此假说并未被更多的 试验所证实。 4.Schwiesfurth 等应用荧光比色法测定 ACE，发现引例肝病患者血清血管紧张素转换酶 (ACE)均增高，有腹水的病人最高。 (二)肝病时肾素-血管紧张素增多的机制 PRA 水平取决于肾脏产生肾素和肝脏灭活肾素的速率。在肝硬化时以上两个因素均起作用。 1.肝脏清除减少 Wermze 曾报道在肝硬化代偿期患者的肝脏对肾素的清除率为正常人的 68%，而失代偿者为 43%。并有报道，除了肝脏灭活肾素外，从胆道排出肾素也是肝脏清除 肾素的一个途径，而这个途径在晚期肝病时也有所改变。总之，肝硬化时外围 PRA 升高的部 分原因是由于肝脏对肾素清除降低所致。现有证据证明这不是高肾素血症的主要原因。PRA 增高的主要决定因素是肾脏分泌肾素增多。 2.肾素分泌增加 过去认为肝硬化时 RAA 系统(肾素-血管紧张素-醛固酮系统)活性增高与肾 脏血液灌流量减少有关。现已认为 RAA 系统的活性与肝血流动力学的异常有关。其机制很可 能是由于肝硬化时肝窦阻塞，有效循环血容量减少，刺激了容量感受器引起肾素分泌增加， 而与肾脏灌流量无关，与肝硬化时灭活功能降低关系亦不大。 十、醛固酮与肝脏疾病