耐药菌的产生及抗生素的作用和改造、升级

耐药菌的产生及抗生素的作用和改造、升级 摘要：摘要：一些危险的致病菌正对现有抗生素产生耐药性，它们进化的速度超过了科学家开发新型药物的速 度。为解决细菌耐药性问题，科学家必须寻找新的突破口，开发新型抗生素。从新的生态环境中寻找抗 生素、破解微生物基因组是两个创新型策略。 关键词：关键词：耐药菌；耐药性；抗生素 中国算是全球抗生素滥用最严重的国家。在中国，几乎人人都吃过抗生素。对单纯感冒来 说，除非有并发的细菌感染，绝大多数感冒都是病毒性感染，根本不需要抗生素。日常生活中， 经常发生的局部软组织淤血、红肿、疼痛、过敏反应引起的接触性皮炎以及病毒引起的炎症等， 也都不宜使用抗生素。其实，真正需要使用抗生素的病人数还不到 20%。如此严重的滥用药物， 不仅造成资源浪费，还可能在无形中埋下了抗药性的“祸根” 。 调查发现，在住院的感染病患者中，耐药菌感染的病死率(11.7%)比普通感染的病死率(5.4%) 高出一倍多。也就是说，如果你感染上耐药菌，病死的几率就增大了一倍。在我国所有药品的 消费前十位中，抗生素几乎占去半壁江山。据统计，中国抗生素人均年消费量在 138 克左右 这一数字是美国的 10 倍。 中国是世界上抗生素滥用最严重的国家。由于抗生素滥用，在中国，细菌整体的耐药率， 要远远高于欧美国家，大约在 45%左右。因此，针对耐药菌的新型抗生素研制对我国而言至关 重要。 1 现现有抗生素的有抗生素的类类型及作用机理型及作用机理 很早以前，人们就发现某些微生物对另外一些微生物的生长繁殖有抑制作用，把这种现象 称为抗生。随着科学的发展，人们终于揭示出抗生现象的本质，从某些微生物体内找到了具有 抗生作用的物质，并把这种物质称为抗生素，如青霉菌产生的青霉素，灰色链丝菌产生的链霉 素都有明显的抗菌作用。所以人们把由某些微生物在生活过程中产生的，对某些其他病原微生 物具有抑制或杀灭作用的一类化学物质称为抗生素。 抗生素是由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一 类物质。自 1943 年以来，青霉素应用于临床，现抗生素的种类已达几千种。在临床上常用的 亦有几百种。其主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分类有以 下几种： （一）-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有 -内酰胺环。近年来又有 较大发展，如硫酶素类（thienamycins） 、单内酰环类(monobactams)，-内酰酶抑制剂(- lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。 （二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉 素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 （三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 （四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 （五）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉 素、交沙霉素等、阿奇霉素。 （六）作用于 G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。 （七）作用于 G 菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 （八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。 （九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素 D、博莱霉素、阿霉素等。 （十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。 2 在细菌的生命过程中，蛋白质合成、DNA 复制前的解旋、细胞壁的扩张等生化事件是不 可或缺的，而很多现有抗生素正是通过阻断这些生化事件来发挥杀菌作用。 已知抗生素的作用部位大致有几种： （1）抑制细胞壁的形成，如青霉素，主要是抑制细胞壁中肽聚糖的合成。多氧霉素（一 种效果很好的杀真菌剂）主要作用是抑制真攻细胞壁中几丁质的合成。 （2）影响细胞膜的功能，如多粘菌至少与细胞结合，作用于脂多糖、脂蛋白，因此对革 兰氏阴性菌有较强的杀菌作用，制霉菌素与真菌细胞膜中的类固醇结合，破坏细胞膜的结构。 （3）干扰蛋白质的合成，通过抑制蛋白质生物合成抑制微生物生长的抗生素较多，如卡 那霉素、链霉素等。 （4）阻碍核酸的合成，主要通过抑制 DNA 或 RNA 的合成，抑制微生物的生长，例如利 福霉素、博莱霉素等。 抗生素杀菌作用主要有 4 种机制： （1）抑制细菌细胞壁的合成：抑制细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂死亡，以这种方式 作用的抗菌药物包括青霉素类和头孢菌素类，哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影 响。 （2）与细胞膜相互作用：一些抗菌素与细胞的细胞膜相互作用而影响膜的渗透性，这对 细胞具有致命的作用。以这种方式作用的抗生素有多粘菌素和短杆菌素。 （3）干扰蛋白质的合成：干扰蛋白质的合成意味着细胞存活所必需的酶不能被合成。干 扰蛋白质合成的抗生素包括福霉素类、氨基糖苷类、四环素类和氯霉素。 （4）抑制核酸的转录和复制：抑制核酸的功能阻止了细胞分裂和/或所需酶的合成。以这 种方式作用的抗生素包括萘啶酸和二氯基吖啶。 2 耐耐药药菌的菌的产产生生 当我们使用某种抗生素时，会创造一种环境只有对该抗生素具有耐药性的病菌才能存 活。这就促进了耐药菌的进化。 所谓细菌的耐药性，是指细菌多次与药物接触后，对药物的敏感性减小甚至消失，致使药 物对耐药菌的疗效降低甚至无效。同自然界其他生物一样，细菌的基因也在进化中随机发生突 变。对抗生素敏感的细菌被杀死了，而基因突变后不敏感的细菌则可能存活下来，经过一次次 的“遭遇战” ，存活下来的细菌都积累了丰富的“战斗经验” ，成为变异的品种。 细菌对抗生素（包括抗菌药物）的抗药性主要有 5 种机制 （1）使抗生素分解或失去活性：细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入 细菌内的抗生素使之失去生物活性。如：细菌产生的 -内酰胺酶能使含 -内酰胺环的抗生素 分解；细菌产生的钝化酶（磷酸转移酶、核酸转移酶、乙酰转移酶）使氨基糖苷类抗生素失去 抗菌活性。 （2）使抗菌药物作用的靶点发生改变：由于细菌自身发生突变或细菌产生某种酶的修饰 使抗生素的作用靶点（如核酸或核蛋白）的结构发生变化，使抗菌药物无法发挥作用。如：耐 甲氧西林的金黄色葡萄球菌是通过对青霉素的蛋白结合部位进行修饰，使细菌对药物不敏感所 致。 （3）细胞特性的改变：细菌细胞膜渗透性的改变或其它特性的改变使抗菌药物无法进入 细胞内。 （4）细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞：细菌产生的一种主动运输方式，将进 入细胞内的药物泵出至胞外。 （5）改变代谢途径：如磺胺药与对氨基苯甲苯酸（PABA） ，竞争二氢喋酸合成酶而产生 抑菌作用。再如，金黄色葡萄球菌多次接触磺胺药后，其自身的 PABA 产量增加，可达原敏 感菌产量的 20100 倍，后者与磺胺药竞争二氢喋酸合成酶，使磺胺药的作用下降甚至消失。 3 如今，耐药菌的名单越来越长，包括产超广谱酶大肠埃希菌、多重耐药铜绿假单胞菌、多 重耐药结核杆菌。其中，最著名的一种是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(简称 MRSA)。 金黄色葡萄球菌是一种常见的病菌，可引起皮肤、肺部、血液、关节感染。当年，弗莱明 偶然发现青霉素时，用来对付的正是这种病菌。但随着青霉素的广泛使用，某些金黄色葡萄球 菌开始出现了抵抗力，能产生青霉素酶，破坏青霉素。为了对付耐药的金黄色葡萄球菌，科学 家又研制出一种半合成青霉素，即甲氧西林。1959 年应用于临床后，取得了很好的疗效。然而， 道高一尺魔高一丈，仅仅时隔两年，在英国又出现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 MRSA。 与 MRSA 同样具有强耐药性的泛耐药肺炎杆菌、泛耐药绿脓杆菌，则对所有已知的抗生素 耐药，它们被称为“超级细菌” 。 3 改造抗生素改造抗生素 利用化学方法和基因技术， 科学家可以改造天然抗生素，改 变它在病菌上的作用位点，部分 解决细菌耐药性问题。 现有抗生素中，大多数由细 菌合成。在自然界，抗生素是细 菌用来对付竞争对手的化学武器。 从基因序列着手，利用基因操控 的方法，不仅可以找到更多天然 抗生素，还能修饰现有抗生素， 提高抗菌效果。 尽管修饰现有抗生素是一个 不错的选择，并已取得了不少成 果，但研究人员还是渴望开发全 新品种，因为面对新型抗生素， 病菌不大可能在短时间内产生抗 药性，而这正是现有的数代抗生 4 素所无法打破的“魔咒” 。 4 寻寻找新型抗生素找新型抗生素 目前科学家正用两种方法寻找新型抗生素：在细菌基因组中筛选潜在的抗生素合成基因； 在曾被人类忽视的特殊环境中，寻找合成新型抗生素的细菌。 在抗生素开发早期，土壤细菌堪比大型“抗生素资源库” ，因此科学家并没有投入精力研 究其他环境下的细菌。不过，科学家现在正在研究新生态环境和曾被忽视的微生物，而且有望 找到和现有抗生素有很大差别的新型抗生素，从而避免耐药性的出现。 5 结语结语 人类与超级耐药菌的战斗似乎在短期内无法划上句号，而且病菌还暂时占据了上风。在耐 药菌感染不断增长的同时，新抗生素的开发始终像慢了半拍。不过，尽管具有新作用机制的抗 生素仍然不知何时