药剂学 药物制剂的配伍变化与相互作用

第十七章第十七章 药物制剂的配伍变化与相互作用药物制剂的配伍变化与相互作用 一、概述一、概述 在药物制剂临床治疗过程中，为了针对不同的症状和病情，达到更好的治疗目的，常常采用联合用药 的方式。这种配伍使用的目的可归纳为： （1）预期某些药物产生协同作用，以增强疗效，如复方乙酰水杨酸片、复方降压片等。 （2）提高疗效、减少副作用，减少或延缓耐药性的发生等，如磺胺药与甲氧苄氨嘧啶（TMP）联用、 阿莫西林与克拉维酸联用。 （3）利用药物间的拮抗作用以克服某些副作用，如用吗啡镇痛时常配伍阿托品，以消除吗啡对呼吸 中枢的抑制作用及胆道、输尿管及支气管平滑肌的兴奋作用。 （4）为了预防或治疗合并症而加用其他药物等。 研究药物配伍变化的目的是：根据药物和制剂成分的理化性质和药理作用，设计合理的处方。对可能 发生的配伍变化则应有预见性，探讨其产生的原因和正确的处理或防止方法。以保证用药的安全和有效， 防止医疗、生产质量事故。 二、配伍变化的类型二、配伍变化的类型 配伍变化可分为物理的、化学的和药理的三个方面。如从配伍的意愿来看可分为有意的和无意的。如 从配伍变化所引起的后果来看可分为绝对不能配伍的（配伍禁忌）和非绝对的。 （一）物理的配伍变化 几种药物相互配合，常常可能发生分散状态或其他物理性质的改变，造成药物制剂不符合质量和医疗 要求。常见的有： 1.溶解度改变 不同性质溶剂的制剂配合在一起，常因药物在混合溶液中的溶解度变小而析出沉淀。例 如以丙二醇与水为混合溶剂制成的 12.5%的氯霉素注射液当用输液稀释至浓度在 0.25%以上时，会出现氯 霉素沉淀。酊剂、醑剂、流浸膏等是以乙醇为溶剂，若与某些药物的水溶液配合，有效成分很可能析出。 含黏液质、蛋白质多的水溶液若加入多量的醇能产生沉淀。于某些药物饱和溶液中加入其他物质时可能发 生分层或沉淀。例如芳香水中加入一定量的盐可使挥发油分离出来。 2.潮解、液化和结块 与吸湿性很强的药物或制剂如干浸膏、冲剂、乳酶生、干酵母、胃蛋白酶、无机 溴化物等配伍时，在制备、应用或贮存中可发生潮解与液化，其原因有：混合物的相对临界湿度下降而 吸湿；形成低共熔混合物，如牙科常用的消毒剂、止痛剂系利用苯酚与樟脑或苯酚、麝香草酚与薄荷脑 的共熔作用而制成液体滴牙剂。 3.分散状态或粒径变化 乳剂、混悬剂中分散相的粒径可因与其他药物配伍，也可能因久贮而粒径变粗， 或分散相聚结或凝聚而分层或析出。导致使用不便或分剂量不均，甚至使药物的生物利用度下降。 （二）化学的配伍变化 产生化学配伍变化的原因很复杂，可能由于氧化、还原、分解、水解、复分解、缩合、聚合等反应所 产生。反应的后果可以观察到变色、混浊、沉淀、产气和发生爆炸等，另外疗效改变、产生毒副作用等观 察不到的情况更应引起注意。 1.变色 药物制剂配伍引起氧化、还原、聚合、分解等反应时，可产生有色化合物或发生颜色变化。易 氧化药物与 pH 值较高的药物配伍时，容易变色，这在分子结构中含有酚羟基的药物中较为常见。例如维 生素 C 与烟酰胺即使干燥粉末混合也会产生橙红色。多巴胺注射液与碳酸氢钠注射液配伍后会逐渐变成粉 红至紫色。含酚羟基的药物与铁盐相遇颜色变深。此外，变色现象也可发生在某些固体制剂的配伍，如碳 酸氢钠或氧化镁粉末能使大黄粉末变为粉红色，氨茶碱或异烟肼与乳糖粉末混合变成黄色，这种变色现象 在光照射、高温、高湿环境中反应更快。 2.混浊和沉淀 液体剂型配伍应用时，若配伍不当，可能发生混浊或沉淀。 （1）pH 改变产生沉淀：由难溶性碱或难溶性酸制成的可溶性盐，它们的水溶液常因 pH 值的改变而 析出沉淀，如水杨酸钠或苯巴比妥钠的水溶液遇酸或酸性药物后，会析出水杨酸或巴比妥酸。生物碱可溶 性盐的水溶液遇碱或碱性药物后，则会析出难溶性碱的沉淀。 （2）水解产生沉淀：如苯巴比妥钠溶液因水解反应能产生无效的苯乙基乙酰脲沉淀。硫酸锌在中性 或弱碱性溶液中，易水解生成氢氧化锌沉淀。故硫酸锌滴眼剂中，常加入少量硼酸使溶液呈弱酸性，以防 止硫酸锌水解。 （3）生物碱盐溶液的沉淀：大多数生物碱盐的溶液，当与鞣酸、碘、碘化钾、溴化钾或乌洛托品等 相遇时，能产生沉淀。黄连素和黄芩苷在溶液中能产生难溶性沉淀。 （4）复分解产生沉淀：无机药物之间可由复分解而产生沉淀。如硫酸镁溶液遇可溶性钙盐、碳酸氢 钠或某些碱性较强的溶液时，均能产生沉淀。又如硝酸银遇含氯化物的水溶液时即产生沉淀。 3.产气 药物配伍时，偶尔会遇到产气的现象。如溴化铵、氯化铵或乌洛托品与强碱性药物配伍，溴化 铵和利尿药配伍时，可分解产生氨气。乌洛托品与酸类或酸性药物配伍能分解产生甲醛。 有些药物配伍后产生气体属于正常现象。如含漱用的复方硼酸钠溶液、碱性芳香溶液，在配制时产生 二氧化碳是正常的。又如泡腾散剂、泡腾片在服用时，却是利用其所产生的二氧化碳。 4.分解破坏、疗效下降 许多药物在固体状态或溶液中加入一定的稳定剂时，处于较稳定的状态，但当 与一些药物制剂配伍后，原来的条件如 pH、离子强度、溶剂等发生变化而变得不稳定。如维生素 B12与维 生素 C 混合制成溶液时，B12的效价显著降低。乳酸环丙沙星与甲硝唑混合不久，甲硝唑浓度降为 90%。 又如红霉素乳糖酸盐与葡萄糖氯化钠注射液配合（pH 为 4.5）6 小时效价降低约 12%，如与一些药物配合 后 pH 下降至 4.0 左右，则 6 小时会失效 50%以上（25）。这种情况往往肉眼观察不到，带来的危害更 严重，所以更应引起注意。 5.发生爆炸 大多数由强氧化剂与强还原剂配伍时引起。如以下药物混合研磨时，可能发生爆炸：氯化 钾与硫、高锰酸钾与甘油、强氧化剂与蔗糖或葡萄糖等。又如碘与白降汞混合研磨能产生碘化氮，如有乙 醇存在可引起爆炸。 （三）药理的配伍变化 药理的配伍变化是指药物配伍使用后，它们的体内过程相互影响，造成药理作用的性质、强度、副作 用、毒性等的变化。又称为疗效的配伍变化，或药物相互作用，这部分内容将在药理学知识中加以阐述。 三、注射液的配伍变化三、注射液的配伍变化 （一）概述 由于心血管、抗生素、激素、抗肿瘤药物的发展，治疗和抢救工作的需要，注射药物联合应用的机会 越来越多，品种也越来越广，情况极为复杂。多种注射液联合应用时，既要保持各种药物的有效稳定，又 要防止因配伍发生理化和药理的配伍禁忌，给患者带来痛苦与危害。 （二）注射液配伍变化的主要原因 1.溶剂组成改变 当某些含非水溶剂的制剂与输液配伍时，由于溶剂改变而使药物析出。如安定注射液 含 40%丙二醇、10%乙醇，当与 5%葡萄糖或 0.9%氯化钠或 0.167moL/L 乳酸钠注射液配伍时容易析出沉淀。 2.pH 值改变 注射液的 pH 值是一个重要因素，在不适当的 pH 下会产生沉淀或加速分解。许多有机碱 在水中难溶需制成强酸盐，如氯丙嗪加盐酸制成盐酸氯丙嗪在水中易溶，但当加入碱性注射液于氯丙嗪溶 液中则又会析出氯丙嗪。许多有机酸类（如巴比妥类、磺胺类）在水中难溶，需要加制成强碱盐才能配成 溶液，这类注射液与其他酸性注射液配伍后，由于混合液的 pH 降低，往往容易产生沉淀，如新生霉素与 5%葡萄糖或 pH 低于 6 的输液配伍时可能出现沉淀。 其他如偏酸性的诺氟沙星与偏碱性的氨苄青霉素钠一经混合，立即出现沉淀，这都是由于 pH 值改变 药剂学药剂学 第 3 页 之故。一般而言，凡二者的 pH 值差距越大，发生配伍变化的可能性也越大。 pH 变化也可引起变色，例如磺胺嘧啶钠、谷氨酸钠（钾）、氨茶碱等碱性较强的注射液可使去甲肾上 腺素变色。 输液本身的 pH 是影响混合后 pH 的主要因素。各种输液都规定不同的 pH 范围，而且所规定的 pH 范 围比较大。例如葡萄糖注射液的 pH 为 3.25.5，如其 pH 为 3.2 则与某些酸不稳定的抗生素配伍时，引起 降解失效的程度较大。如青霉素 G 在混合后 pH 为 4.5 的溶液中 4h 损失 10%；而在 pH3.6 时，1h 即损失 10%，4h 损失 40%。 pH 对药物稳定性影响极大，pH 相差一个单位则H+相差 10 倍。5%葡萄糖注射液的 pH 范围为 3.25.5 之间，可见H+最高的制剂与H+最低的制剂之间，H+相差约 200 倍。很多药物在这么大的 pH 范围中稳定性会受到影响。因此，不但要注意制剂的 pH 而且要注意其范围。 3.缓冲容量 对于一些加入缓冲剂的注射液，药液混合后的 pH 值是由注射液中所含成分的缓冲能力决 定的。缓冲剂抵抗 pH 变化能力的大小称为缓冲容量。含有有机阴离子如乳酸根、醋酸根的输液，有一定 缓冲容量。但某些在酸性溶液中沉淀的药物，在含有缓冲能力的弱酸溶液中也会出现沉淀。如 5%硫喷妥 钠 10ml 加入生理盐水或林格氏液（500ml）中不发生变化，但加入含乳酸盐的葡萄糖注射液中则会析出沉 淀。 4.离子作用 有些离子能加速某些药物水解反应。如乳酸根离子能加速氨苄青霉素和青霉素 G 的水解， 氨苄青霉素在含乳酸钠的复方氯化钠输液中 4 小时后损失 20%。 5.直接反应 某些药物可直接与输液中的一种成分反应。如四环素与含钙盐的输液在中性或碱性下，由 于形成螯合物而产生沉淀。头孢类抗生素遇 Ca2+、Mg2+等离子会产生头孢烯-4 羧酸钙或镁的沉淀。羧苄青 霉素与氨基糖苷类抗生素庆大霉素混合于输液中或分别滴注，都可明显降低庆大霉素的血药浓度。 6.盐析作用 两性霉素 B 注射液为胶体分散系统，只能加入 5%葡萄糖注射液中静滴，在大量电解质的 输液中则能被电解质盐析出来，以致胶体粒子凝聚而产生沉淀。 7.配合量 配合量的多少影响到浓度，药物在一定浓度下才出现沉淀。如重酒石酸间羟胺注射液与氢化 可的松琥珀酸钠注射液，在等渗氯化钠或 5%葡萄糖注射液中，当浓度各为 100mg/L 时，未观察到变化。 当浓度为 300mg/L 氢化可的松琥珀酸钠与 200mg/L 重酒石酸间羟胺混合时则出现沉淀。另外多数药物在溶 液中降解属于一级反应速度过程，浓度增加反应速度加快，如氨苄青霉素钠 1g、2g 与 5g 室温时在 5%葡 萄糖注射液中的降解速度为 5g2g1g。 8.混合的顺序 药物制剂配伍时混合次序极为重要，有些药物配伍时产生沉淀的现象可用改变混合顺序 的方法来克服。如 1g 氨茶碱与 300mg 烟酸配合，先将氨茶碱用输液稀释至 1000ml，再慢慢加入烟酸可得 澄明溶液，若两种药物先混合再稀释则会析出沉淀。又如氯霉素注射液（12.5%）以丙二醇与水为混合溶 剂制成，每 2ml 含氯霉素 250mg。氯霉素在水中溶解度仅 0.25%。 若将 2ml 氯霉素注射液先以 100ml 输液稀释后，再与维生素 C、氨茶碱等注射液混合，不至于产生沉 淀，如混合次序相反，则会形成沉淀且在短时间内不易重新溶解。在药物制剂配伍时应坚持先稀释后混合， 逐步提高浓度的原则。 9.反应时间 许多药物在溶液中的反应很慢，个别注射液混合几小时才出现沉淀，所以在短时间内使用 是完全可以的。如磺胺嘧啶钠注射液与葡萄糖输液混合后，约在 2 小时左右出现沉淀。因此注射液与输液 的配伍应先做试验，如在数小时内无沉淀并不影响药效，应将时间记录通知护理人员，在规定时间内输完。 如需要输入的量较大时，可以分次输入，每次新配。 10.氧与二氧化碳的影响 有些药物制备注射液时需在安瓿内填充惰性气体，以防止药物被氧化。 有些药物也受二氧化碳的影响，如苯妥英钠、硫喷妥钠注射液，因吸收空气中的二氧化碳导致溶液的 pH 下降，也有析出沉淀的可能。 11.光敏感性 有些药物对光敏感，如两性霉素 B、磺胺嘧啶钠、维生素 B2、四环素类、雌性激素等药 物。 12.成分的纯度 有些制剂在配伍时发生的异常现象，并不是由于成分本身而是由于原辅料的不纯所引 起。例如氯化钠原料中若含有微量的钙盐，当与 2.5%枸橼酸钠注射液配合时往往产生枸橼酸钙的悬浮微粒 而沉淀。中药注射液中未除尽的高分子杂质在长期贮存过程中，或与输液配伍时可能出现混浊或沉淀，有 时甚至产生严重的过敏反应。 注射液配伍变化的影响因素及其复杂，不仅要考虑药物本身的性质，而且要考虑注射液中加入的附加 剂，如缓冲剂、助溶剂、抗氧剂、稳定剂等。他们之间或它们与配伍药物之间都可能出现配伍变化。此外， 各生产厂家的工艺、处方、附加剂品种、用量往往不一，特别应引起注意。 四、配伍变化的研究与处理方法四、配伍变化的研究与处理方法 （一）物理化学配伍变化的实验方法 1.直接试验法 将临床应用的药物按临床要求配伍后观察研究其配伍变化情况。并可进一步通过紫外分 光光度扫描，GC，HPLC 等方法观察有无新物质产生。 2.间接试验法 可选择 0.1mol/L 盐酸、1mol/L 溴化钠、饱和磷酸二钠、1mol/L 氯化钙等 9 种无机盐溶 液为代表与常用注射液混合，以研究其配伍变化。也有测定 pH 值变化来研究配伍变化的情况。 （二）物理化学配伍变化常用的具体方法 1.可见的配伍变化的实验方法 这方面实验方法较多，主要是将两种注射液混合，在一定时间内用肉眼 观察有无混浊、沉淀、结晶、变色、产气等现象。 2.测定变化点的 pH 值 许多注射液的配伍变化是由于 pH 值变化引起的，所以有人提出用注射液变化 点的 pH 值作为预测配伍变化的参考。 3.稳定性实验 临床上常会遇到将其他治疗药物加入输液中给患者滴注。若在规定的时间内（如 6h 或 24h）药物效价和含量降低不超过 10%，一般认为是可允许的。 4.紫外光谱、薄层层析、GC、HPLC 等方法的应用 注射液配伍后产生的物理化学变化可用这些方法 检查，如可以鉴定产生的沉淀是哪种成分，或鉴别是否有分解产物形成。 药剂学药剂学 第 5 页 （三）配伍变化的处理原则 处理的一般原则应该是：了解医师的用药意图，发挥制剂应有的疗效，保证用药安全。在审查成分发现疑 间时，首先应该与成分医师联系，了解用药的意图，明确对象及施药的途径作为配发的基本条件，例如患 者的年龄性别、病情及其严重程度、用药途径等。对患有合并症的病人审方时应注意禁忌症，必须根据具 体的对象与条件来判定。 在明确用药意图和病人的具体情况后，再结合药物的物理、化学和药理等性质来分析可能产生的不利 因素和作用，对处方成分、剂量、发出量、服用方法等各方面要加以全面的审查，确定克服方法。必要时 还须与医师联系，共同确定解决的方法。 （四）配伍变化处理方法 物理的或化学的配伍禁忌的处理，一般可在上述的原则下按下法进行： 1.改变贮存条件 有些药剂在患者使用过程