肿瘤的发生机理 倪佳辉 2012013432

肿瘤的发生机制研究报告 班级班级 生物技术 121 学号学号 2012013432 姓名姓名 倪佳辉 摘要摘要： 从上世纪 70 年代开始，我国恶性肿瘤死亡率呈明显上升趋势，由 83.065/10 万上升至 108.26/10 万 。有研究预测到 2050 年亚太一些地区的恶性肿瘤新发病例和死亡人数将达到 730 万和 550 万，是 2000 年的 2 倍以上。而与此同时，对于恶性肿瘤的临床治疗的局限性 已经充分暴露出来：（1）高复发率；（2）严重的副作用。因此恶性肿瘤的完全治愈仍有 待于对肿瘤发生机制的彻底阐明。 关键字关键字：肿瘤；研究现状 正文正文： 经临床观察、流行病学调查和动物实验等学科的长期努力，发现物理、化学、生物和 遗传因素是导致肿瘤的四大病因。 （一）物理性致癌物的种类：物理致癌物有电离辐射、紫外线、温度过高或过低、局部异 物肿块，均可致癌。 （二）化学性致癌物的分类：据研究资料记载，80%85%的人类肿瘤与化学致癌物有关； 化学致癌物的种类最多，已发现能使动物致癌的化学致癌物有 2000 多种，其中约有 1/2 致 癌物与人类肿瘤的发生有关。 （三）生物性致癌：有病毒、细菌、真菌、寄生虫如血吸虫等微生物均可致癌。 （四） 遗传性致癌（遗传性致癌）：遗传性致癌物就是生殖细胞核内的基因染色体 （DNA） 。 由于物理、化学、生物致癌物长期损伤细胞，能破坏细胞 DNA 结构，随着时间的延长 DNA 结构变异积累增多，从而引起细胞代谢方式和细胞性质的改变，使正常细胞变成癌细 胞；前辈 DNA 结构的任何变异都能遗传给子代，所以任何肿瘤都能遗传。 肿瘤是机体在各种因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常 调控，导致细胞的异常增生而形成的新生物。其发病原因多种多样，包括化学性致瘤因素、 物理性致瘤因素和病毒性致瘤因素。致瘤因素使体细胞基因突变，导致正常基因失常，基 因表达紊乱，从而影响细胞的生物学活性与遗传特性，形成了与正常细胞在形态、代谢与 功能上均有所不同的肿瘤细胞。 肿瘤细胞会发生细胞增值分化异常，有基因突变学说、基因表达失调学说和病毒致瘤学说 等观点来解释这一现象。总的来说是由于某种原因影响基因的调控表达才使细胞出现不停 的增值失去原有细胞功能。控制肿瘤发生的基因有两种，一种为癌基因，另一种为抑癌基 因，两种基因的互相作用起到抑制或引发肿瘤的发生。在正常细胞中含有原癌基因，在某 些因素的激发下会激活原癌基因，成为细胞癌基因如 c-ras 和 c-myc 等。原癌基因编码生长 因子等正常促进细胞增值的蛋白，而癌基因则编码癌蛋白作用于靶细胞使生长因子增加、 生长因子受体增多、产生突变的信号转导蛋白等，使该细胞逐渐转变成肿瘤细胞。抑癌基 因是能够抑制细胞生长并具有潜在抑制癌变作用的一类基因。其产物能够促进细胞分化、 抑制细胞增值和迁移等。Rb 和 P53 基因是现如今了解比较多的抑癌基因。其产物都是以转 录调节因子方式控制细胞生长的核蛋白。肿瘤的发生正是因为基因突变、调控失常或是病 毒侵入使原癌基因激活而抑癌基因丢失使细胞增值出现异常演变为肿瘤细胞的。 下面来说说几个其他学者的研究： 一、 TGF-1 和 p15 与外阴癌变的关系 佟欣的一个研究1采用 realtime PCR 及免疫组化方法研究 TGF-1 和 p15 基因在外阴鳞癌、 外阴上皮内瘤样病变及正常外阴皮肤中的表达，并通过统计学处理，探讨它们与外阴癌变 之间的关系。得到了以下结论 1TGF-1 的表达可能与外阴癌变的过程有关，与外阴鳞 状细胞癌的临床分期和病理类型无关。2p15 的表达缺失可能与外阴鳞状细胞癌的发生有 关。3TGFD1 和 p15 在外阴鳞状细胞癌组织中的表达具有正相关性，提示在外阴癌发 生过程中二者可能具有协同性抑制作用。 二、 Lyn 在 CD24 调控结直肠癌侵袭过程中的作用及机制 苏宁的一个研究2用了细胞培养及处理，质粒扩增，RT-PCR 检测 CD24 mRNA 水平、蛋 白印迹法(Western blotting)、细胞免疫荧光、免疫共沉淀、细胞侵袭实验、免疫组织化学 (SABC 法)等实验方法，结果均经 SPSS 130 软件统计分析后，得出了 SW480 细胞过表达 CD24 后可激活 Lyn、ERKl2 和 p38；抑制 Lyn 的活性后，由 CD24 所诱导 ERKl2 的 活性亦受到抑制；CD24siRNA 和 PP2 抑制剂对由 CD24 所诱导 Lyn、ERKl2 的激活具有 协同抑制作用；D24 与 Lyn 及 Lyn 与 ERKl2 之间的存在直接相互作用；调节 CD24 的表 达可引起 Lyn 在细胞中的转位；CD24 通过激活 Lyn 而调节肠癌细胞的侵袭能力。本研究 提示 CD24 和 Lyn 在结直肠癌的侵袭过程中起着十分重要的作用，它们可能可以作为结直 肠癌靶向治疗的潜在靶点。 3、 siRNA 对乳腺癌特异性基因 BCSG1 表达影响及与 S100A4、ETS1、VEGF、CD105 基 因表达关系 申培红的研究3采用免疫细胞化学 SP 法及 RT-PCR 法检测各组细胞中 BCSGl 蛋白及 mRNA 的表达，采用免疫组织化学 SP 法检测各组 BCSGl、S100A4，Etsl、VEGF 及 CDl05 蛋白的表达，这个研究证明了对乳腺癌细胞系 MCF7 的种植瘤，分别进行 RNA 干扰 VEGF、WTl、KDR 等指标均可达到抑制乳腺癌种植瘤生长的作用。总之，从体外和体内 实验结果表明，应用 RNAi 技术科特异性抑制乳腺癌。BCGS-I 基因的表达，抑制肿瘤生长 及肿瘤细胞浸润转移，从而为分子靶向治疗乳腺癌提供了新思路。 四、 白细胞介素-1 与宫颈癌遗传易感性关系的分子流行病学研究 钱年凤的一个研究4旨在通过宏观流行病学、血清流行病学和分子流行病学相结合的手段， 采用病例对照研究方法，对血浆白细胞介素-1(Interleukin-1，IL-1)水平以及相关基因 多态性的单独或联合与宫颈癌遗传易感性的关系进行研究，研究结果为 1在对 IL-1B 各 基因型的研究中发现 IL-1B T-31C、C-51 1T 的多态改变单独或联合与中国人群宫颈癌遗传 易感性有关，这两个位点的多态改变可能会增加中国人群宫颈癌的发病风险。2携带 IL- 1B T-31C、C-511T 变异等位基因同时伴有血浆高 IL-1 血症罹患宫颈癌的风险显著增加。 3IL-1RN 各基因型及合并基因型在宫颈癌病例和对照组中的频率分布没有显著性差异， 没有发现 IL-RN 基因多态性在各分层特征中与宫颈癌的易感性有显著的关联。4宫颈癌 患者的血浆 IL1 水平显著高于正常对照，且随着体内血浆 IL-1 水平的升高，其与宫 颈癌发病风险之间的关联呈现一个显著的剂量效应关系。血浆 IL1p 水平与皿一 1B31C 等位基因在宫颈癌的发病风险上呈现一个显著的相加交互作用。这个发现对于进 一步阐明宫颈癌的发病机制扣发现与我国人群宫颈癌遗传易感性相关的危险基因型，并将 其作为分子标志物用于筛选高危人群或易感个体从而为实施目标明确的个体预防等方面具 有重要的理论和实践意义。 五、 trop2 与肿瘤 Trop2 是细胞表面的糖蛋白，已有多个研究表明它的高表达与肿瘤的发生与恶化有直接关 系，比如 TROP2 基因高表达提示其参与了胃癌的发病过程，并可能与胃癌转移发生相关5， Trop2 高表达与 OTSCC 的发展及恶性程度有关,可作为临床预后危险因素之一,也可作为靶 向治疗 OTSCC 的潜在靶点6。有一个研究7就探索了 Trop2 高表达引起肿瘤的机制是通 过激活 ERK MAPK 途径。MAPK,丝裂原活化蛋白激酶(mitogen- activated protein kinases，MAPKs)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。研究证实， MAPKs 信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并 引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过程中具有至关重要的作用。 这个研究表明 mTrop2 的表达显著增加了在低血清浓度、迁移的疫源地形成和锚固独立成 长下的肿瘤细胞增殖。这些体外特性的改变增加了在皮下和原位胰腺癌小鼠模型中肿瘤的 增长，也导致肝癌的转移。mTrop2 的表达通过增加细胞周期蛋白 D1 和细胞周期蛋白 E 的 水平以及抑制 P27 来增加磷酸化 ERK1/2 的水平从而介导细胞周期进程。ERK 的激活也在 过度表达人类 Trop2 的人类胰腺导管上皮细胞和结直肠腺癌的细胞里被观察到。这些发现 证明了在癌症细胞中由 mTrop2 表达介导的一些致病效应，还证明了 mTrop 这个细胞表面 糖蛋白作为目标分子的重要性。这项研究还提供了第一个由 Trop2 激活的分子信号通路， 这个信号通路对癌症细胞生长和生存有重要意义。 参考文献参考文献 1佟欣, TGF-1 和 p15 与外阴癌变的关系研究, 2013, 中国医科大学: 辽宁. 2苏宁, Lyn 在 CD24 调控结直肠癌侵袭过程中的作用及机制, 2011, 南方医科大学: 广州. 3申培红, s i RN