肾癌研究新进展

肾癌研究新进展肾癌研究新进展 中国医学论坛报 2013-07-05 分享 （北京大学肿瘤医院 唐碧霞 郭军） 2013 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会刚落下帷幕，尽管在本次大会上并无轰动 性的肾癌相关研究报告，但有关肾癌治疗新模式的探讨、新药的临床研发以及肾癌预测、 预后因子的探索仍值得回味和深思。 晚期肾癌系统性治疗晚期肾癌系统性治疗 新小分子靶向药物新小分子靶向药物 会上报告了一项关于多靶点小分子激酶抑制剂 nintedanib 治疗晚期透明肾细胞癌的研 究，共 96 例患者入组，2:1 分别接受 nintedanib 或舒尼替尼治疗，结果显示两组中位无 进展生存（PFS）期分别为 8.44 个月和 8.38 个月，总有效率（ORR， P=0.19）、中位 总生存期（OS，P=0.63）、至疾病进展时间（TTP，P=0.52）和至治疗失败时间 （TTF，P=0.46）均无显著差异。Nintedanib 组皮肤不良反应的发生率较舒尼替尼组低 （8%对 47%)，且心电图 QTc 间期并没有明显延长。 尽管 nintedanib 在疗效上和舒尼替尼大致相当，但考虑到其皮肤、血液和心脏不良反 应明显下降，在临床上仍有一定的应用前景。 TKI 治疗模式多样化治疗模式多样化 由于血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）药物的研发逐渐到了 “瓶颈”阶段，也许利用现有的药物发挥其最大功效，不失为一种变通的研究策略。 研究 1 舒尼替尼在晚期肾癌中有良好的疗效，但因为较大的急、慢性不良反应，限 制了其在临床上的应用。有学者将“打打停停“的治疗理念引入舒尼替尼在肾癌中的治疗。 里尼（Rini）等开展了一项前瞻性期临床研究，患者首先服用舒尼替尼（50 mg）4 周， 再停用 2 周，4 个周期后如果肿瘤减小10%，则停止服用舒尼替尼，每隔 10 周定期复查， 若发现肿瘤增大10%，则再次服用舒尼替尼 2 个周期，若肿瘤再次缩小10%，则停止服 用，周而复始，直至在服用舒尼替尼期间出现明确的疾病进展（PD）。 该研究共入组 36 例患者，20 例完成研究，16 例（80%）在停药间歇期肿瘤增大 10%， ORR 为 53%。研究同时发现，舒尼替尼治疗的不良反应在停药间歇期可以获得 完全缓解。 该研究不仅给服用舒尼替尼的患者带来了福音，而且从药物经济学角度考虑，也为社 会节省了一笔可观的资源。因此，如何对晚期肾癌患者实现“打打停停” 的最优化，有必要 开展进一步的研究。 研究 2 另一种将 TKI 药物功效最大化的方式即联合其他药物治疗。米克尔森 （Michaelson）等开展了一项舒尼替尼联合吉西他滨治疗含肉瘤样分化肾细胞癌的期前 瞻性研究，共入组 35 例患者。结果显示，10 例部分缓解（PR），1 例完全缓解（CR）， 10 例疾病稳定（SD），有效率为 30%。中位 TTP 为 3.5 个月，中位 OS 期达 11 个月， 8 例患者因不良反应停止治疗。 免疫靶向治疗异军突起免疫靶向治疗异军突起 如果说小分子靶向药物新意乏陈，那么免疫靶向治疗绝对是年会上的热点。抗 PD1/PD-L1 单抗引起众多与会者的关注。 研究 1 一项关于抗 PD-1 单抗 nivolumab 治疗晚期肾细胞癌的期临床试验显示，1 mg/kg 和 10 mg/kg 剂量组 6 个月的 PFS 率分别为 50%和 58%，患者 1 年 OS 率为 70%，2 年、3 年 OS 率均为 52%。34 度不良反应发生率为 21%，未发生明确的药物相 关性死亡或 3 度药物性肺炎。考虑到其中有 44%的患者既往接受过3 种的全身治疗方案， 包括抗肿瘤血管生成治疗及免疫治疗，nivolumab 取得如此长时间的稳定疗效是十分喜人 的。目前正在进行相关的期临床试验。 研究 2 丘（Cho）则报告了另一抗 PD-L1 单抗 MPDL3280A 应用于晚期肾癌的期 临床试验结果。目前共入组 53 例患者，接受 1 年 MPDL3280A 治疗。34 度不良反应发 生率为 43%，其中 13%考虑与药物相关。39 例可评估患者中，6 个月 PFS 率达 50%，甚 至有患者达到 CR，且疗效稳定。研究提示 MPDL3280A 药物安全性良好，疗效维持时间 长，但有待进一步的临床试验证实。 鉴于目前晚期肾癌一线药物如舒尼替尼等 TKI 在疗效稳定性方面效果欠佳，有研究者 提出利用抗 PD-1/PD-L1 抗体联合 VEGFR-TKI 药物治疗晚期肾癌，具体效果如何，我们 拭目以待。 辅助及新辅助治疗辅助及新辅助治疗 目前，对于肾癌根治术后患者，建议定期随访，无明确临床证据证实给予免疫制剂或 TKI 等药物辅助治疗可以改善无病生存（DFS）或 OS，但约有半数患者在根治性切除术后 出现肿瘤远处转移。如何减少肾癌术后局部复发及远处转移是研究人员的一大任务。 研究 1 贝列德格（Belldegrun）报告了一项前瞻性国际多中心期临床试验，评估针 对肿瘤细胞表面抗原 CAIX 的单抗 cG250 在肾癌辅助治疗中的价值。 研究共入组 864 例肾癌根治术后高危患者， 1:1 分别接受 cG250 或安慰剂的治疗。 结果显示，试验组和安慰剂组 DFS 相似（P0.74），OS 也无差异（P0.94）。亚组分 析发现，CAIX 表达量高的患者经治疗后 DFS 可获得一定程度的延长 （HR=0.55，P0.01）。 考虑到部分未接受辅助治疗的肾癌术后高危患者的 DFS 和 OS 均明显长于其他肿瘤 （如肺癌）高危患者，因此，肾癌辅助治疗研究的难度及风险均要明显高于预期。如何筛 选出合适人群进行辅助治疗，及相关药物的选择，还需要开展长期的研究。 研究 2 是否可以通过新辅助治疗将无法根治性切除的肾癌患者肿瘤缩小，从而创造 手术机会？卡拉姆（Karam）等开展了一项应用阿昔替尼（axitinib）对肾透明细胞癌 （ccRCC）进行新辅助治疗的期前瞻性研究，共入组 19 例局部晚期 ccRCC 患者，结果 显示 9 例达到 PR，10 例 SD，未出现 PD，19 例患者均如期进行手术。不良反应包括关 节疼痛、甲状腺功能低下、乏力和高血压。该研究提示 axitinib 在减小肿瘤负荷中有一定 的作用，且具有较好的安全性。 研究 3 波尔斯（Powles）等开展了一项应用帕唑帕尼对晚期肾癌患者进行新辅助治 疗的期研究，共入组 102 例患者，术前服用帕唑帕尼 1214 周。81%的患者有术前临 床获益，肾癌原发灶 PR 率达 14%，未发生因肾原发灶局部进展丧失手术机会的事件。66%的 患者最后完成肾切除术， 其中 3%（2 例）术后死亡、5%伤口愈合延迟、26%在术后恢复 期出现病情进展。目前中位 PFS 尚未达到。 上述两项新辅助治疗研究的初步成功给人带来“柳暗花明”的感觉。新辅助治疗的一大 好处就在于有可能使肿瘤缩小，提高切除率或达到保肾的目的，最终改善患者生活质量及 生存。上述两项研究提示 TKI 在新辅助治疗中的地位，有必要进一步开展期临床研究加 以证实。 生物标志物的研究生物标志物的研究 目前尚无明确的肾癌肿瘤标志物可以辅助临床医师了解患者预后，也无明确的检测指 标可以预测特殊药物的疗效。因此，年会上这方面的研究依然同往年一样层出不穷。 肾癌组织中 PD-L 的高表达提示疾病恶性程度高，预后不佳。贝利（Bailey）等的研 究共入组 120 例肾癌患者，结果发现，PD-L1 表达阳性（+）和表达阴性（-）患者的 ORR 分别为 50%和 19%（P0.012），PD-L3（+）和 PD-L3（-）患者的 ORR 分别为 29.4%和 10.7%（P0.075）。PD-L1 和 PD-L3 表达均阳性者的 ORR 为 52.9%，两者表 达均阴性者则为 11.1%。但 PD-L