肿瘤标志物之k-ras

肿瘤标志物之 K-Ras Ras 基因是在急性转化性逆转录病毒实验中从 Harvey、Kirsten 两株大鼠肉瘤病毒中克隆出 来的转化基因，自 1982 年 Weinberg 等人发现人的膀胱癌细胞中有活化的 H-Ras 基因后， 引起了人们对 Ras 癌基因在人类肿瘤发生发展过程中所起的作用的极大关注。 Ras 基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种H-Ras、K-Ras 和 N-Ras，分别定位在 11、12 和 1 号染色体上。其中，K-Ras 则对人类癌症影响最大，它好像分子开关：当正常 时能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。 最新研究表明，K-Ras 蛋白并不是永远位于细胞膜上，它的位置受到蛋白激酶 C (protein kinase C，PKC)的控制。他们发现 PKC 使磷酸分子与 K-Ras 结合即磷酸化，这种磷酸化过 程导致 K-Ras 与细胞膜的结合减弱而改变位置，并移至内质网、高尔基体和粒线体等位置。 2008 年注定要成为 K-RAS 辉煌的一年。6 月，CRYSTAL、OPUS 等研究在美国临床肿瘤 学会(ASCO)年会上大出风头，K-RAS 基因状态与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂疗效之 间的关系逐渐明朗化；紧随其后，各大知名期刊不断公布新的证据；10 月，K-RAS 基因检 测被写入最新版(2008 年第 3 版)美国国立癌症综合网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南 。 新指南传递供了两条重要的信息：一是所有转移性结直肠癌患者都应检测 K-RAS 基因状态； 二是只有 K-RAS 野生型患者才建议接受 EGFR 抑制剂如西妥昔单抗和帕尼单抗(包括单药 或与化疗联合)治疗。 图 1 EGFR 信号传导通路 EGFR 被 TGF、EGF 等配体激活后启动细胞内信号传导，维持细胞存活，促进细胞增殖、 转移，在存在血管内皮生长因子(VEGF)的条件下还可促进新生血管生成 新指南称，K-RAS 基因检测既可以在原发灶也可以在转移灶样本上进行。NCCN 专家组认 为，K-RAS 突变是结直肠癌形成过程中的早期事件，并且原发灶和转移灶基因状态之间具 有很强的相关性。有鉴于此，K-RAS 基因检测可以在原发灶的存档样本中进行，也可以在 转移灶的存档样本上进行。而且，只要能找到上述样本之一，就没必要非得获取新鲜活检 样本进行检测。 图 2 抗 EGFR 单抗作用机制 抗 EGFR 单抗通过阻断 EGFR 二聚体的形成，抑制其下游的细胞内信号传导，从而抑制肿 瘤细胞的存活、增殖、转移以及新生血管生成 与 K-RAS 基因检测不同，EGFR 基因检测反而未被发现可预测 EGFR 抑制剂疗效。因此， 目前并不建议常规进行 EGFR 基因检测，自然也不应以 EGFR 基因检测结果来判断是否给 予 EGFR 抑制剂治疗。 图 3 KRAS 基因突变致抗 EGFR 单抗失效 KRAS 基因突变可旁路激活细胞内信号传导，从而导致抗 EGFR 单抗丧失抗癌活性 据统计，K-RAS 突变型结直肠癌患者约占 40%，这类患者不能从抗 EGFR 治疗中获益，反 而徒增不良反应危险和治疗费用。而其余 60%左右的 KRAS 野生型