肿瘤转移的器官特异性

肿瘤转移的器官特异性 【摘要摘要】肿瘤的恶性转移是造成患者死亡的重要原因，同时也是恶性肿瘤的 生物学特征。肿瘤的转移是一个多步骤，极其复杂的动态过程，涉及到血管、 淋巴管、肿瘤生长微环境，生长调控因子等多因素控制。为了更好的了解恶性 肿瘤转移的器官特异性。从器官的解剖特性、表达物质及瘤细胞本身的特征阐 述肿瘤转移的特异性。 【关键词关键词】 肿瘤转移；器官特异性；微循环境；调控因子 肿瘤的转移的过程中，瘤细胞首先需要脱离原发灶，突破细胞间的基质， 经过层层障碍进入到循环系统，并在循环系统中存活，到达远端的微血管中着 床，在新的环境获取营养物质，借助新环境中的有利条件，不断适应新环境， 最终在新环境下不断增值，形成肉眼可见的实体瘤，危害患者的生命。 1. 肿瘤器官特异性转移的基本观点肿瘤器官特异性转移的基本观点 对于肿瘤器官的特异性，有着很多的 研究及观点，其中被多数学者及专家认可，也是研究最多的为 1889 年 Step Paget 所提出的“种子与土壤”学说，还有 1929 年 Ewing 又倡导肿瘤转移的 “机械和解剖”学说，以器官的解剖、血流的分布等来阐述肿瘤转移的器官特 异性。 1.1 “种子与土壤种子与土壤”学说学说 1889 年 Step Paget 对 700 例乳腺癌患者的转移情 况进行分析，寻找调节转移的因素，第一次提出器官的转移分布不是一个简单 的机会问题，并认为肿瘤的转移模式是“种子” （具有转移能力及潜力的一些 肿瘤细胞）与“土壤”(即器官微环境为，为种子的生长提供营养物质，提供有 利环境的转移器官如肝脏，肠系膜、肺脏、脑组织等)的相互作用才能够形成肿 瘤的转移，因此，对于“种子学说”而言，肿瘤的转移要形成，首先必须需要 拥有“种子”即具有转移能力的肿瘤细胞，而肿瘤是从原发部位脱落并经过层 层障碍到达靶器官，这就要求肿瘤细胞要有很强的运动能力，这样才能很好的 在细胞外基质中运动，最终与上皮细胞间发生上皮-间质化（ETM）,转移到循 环系统中，随血液循环或者淋巴循环进入到全身的各组织器官中。其实细胞想 要进入循环系统也需要进过千难险阻的，首先，它需要一些酶物质来水解细胞 外基质中的胶原、层粘连蛋白（LN） 、纤维连接蛋白（FN）及糖粘连蛋白等， 为肿瘤细胞逃离原发病灶创造条件。其次，要在新的“土壤”即微环境生长还 要求种子具有发芽的能力即肿瘤细胞能够增值、分化的能力，这种能力是肿瘤 细胞在早期的发生时就已经拥有，这与肿瘤干细胞学说密切相关，肿瘤干细胞 学说很好的阐述了肿瘤为什么能够无限增值并分化成不同的特性的肿瘤。有了 良好的种子，生长的环境也很重要，这决定了“种子”的生长情况，如果这个 环境能够提供很好的生长环境，则种子的生长，肿瘤的形成就会很顺利，反之， 则相反。 1.2 解剖学说解剖学说 Ewing 认为肿瘤细胞在途经第 1 个微血管系统时的随机性力学 接触是决定因素，而基于血管构型的血流动力学(剪切应力等)则决定肿瘤细胞 在此毛细管内何处被捕获，强调肿瘤细胞流经途径的重要性和捕获的动力学随 机性。当肿瘤细胞成功侵入血液循环系统后，它们就必须承受血流环境中力的 作用，尤其是液体流动力和剪切力。 Ghod-snia 等1研究发现，在静态情况下肿瘤细胞呈圆形放射状铺展，应力 纤维减少;而将肿瘤细胞暴露在不同大小的剪切力作用后，细胞被拉伸，呈放射 状和轴向状铺展，应力纤维增加，并且细胞总体的黏附行为随剪切力大小的改 变而变化。Dong 等2研究发现，血流环境下肿瘤细胞的黏附能力与剪切速 率成反比，而与剪切力大小(一定范围内)的关系不大。同时，研究表明剪切力 可调控内皮细胞、白细胞和血小板等细胞的生物学行为，剪切力可激活肿瘤细 胞内的一系列特殊信号通路，从而诱导细胞骨架的重建，并最终导致肿瘤细胞 与血管壁的黏连得以加强。如剪切力可通过激活 Src 来装配肌动蛋白细胞骨架、 形成焦点黏连从而增加细胞与基质的黏着3。 2 参与瘤细胞特异性转移的细胞因子参与瘤细胞特异性转移的细胞因子 肿瘤细胞脱离原发肿瘤后,常不再严格 地依赖于原发部位提供的生长微环境,转而对某些靶器官所提供的旁分泌生长因 子反应性增强。研究发现,当肿瘤转移细胞与继发脏器细胞接触时,可反应性地 通过自分泌、旁分泌或内分泌方式产生多种信号因子,影响肿瘤细胞的器官定向 转移。如骨髓起源的生长因子可促进具有骨转移能力的前列腺癌细胞的生长； 肾脏组织的条件培养液可抑制许多具有肾转移潜能的肿瘤细胞的生长,其中最有 效的成分是转化生长因子 (TGF-)。 2.1 肿瘤转移与细胞粘附分子肿瘤转移与细胞粘附分子 内皮细胞可表达众多的细胞粘附分子，部位 特异性转移与血中瘤细胞识别及粘附靶器官微血管此类分子，并启动出血管过 程密切相关。这些分子包括:即细胞间粘附分子-1(ICAM-1)，是白细胞功能抗原 (LFA-1)的配体。VCAM-1 是整合素(integrins)VLA-4 在内皮细胞上的配体。有 实验显示黑色素瘤细胞系与活化的脐静脉内皮细胞通过 VLA-4/VCAM-1 相互 作用而结合。选择素(selectin)是唾液酸 Lewisx(slex)的受体4E-选择素是一种内 皮细胞选择素，可通过识别瘤细胞上的碳水化合物结构,介导结肠癌细胞系与活 化内皮细胞体外结合。胰腺癌细胞系与内皮细胞结合可通过上调内皮细胞上的 E-选择素而增强。P-选择素是另一种内皮细胞选择素，可与不同种类瘤细胞(乳 腺、结肠、肺)结合。细胞的粘附分子是肿瘤细胞进入新环境的钥匙，它对肿瘤 细胞能否成功定植起到很大的作用。但也有学者认为癌细胞被转运、滞留到特 定的某个器官重要作用是力学作用所为，细胞间的粘附并不重要，人们把细胞 到达某个特定的器官称作细胞的“回巢“。尚发现有肺特异性内皮细胞粘附分 子(Lu- ECAM-1),被证实可促进肺转移性哺乳动物黑色素瘤细胞的选择性粘附。 2.2 器官特异性与趋化分子器官特异性与趋化分子 趋化因子为可溶性蛋白,许多细胞活化后均可产 生趋化因子。当趋化因子与特异性的受体结合后,则可调节 T 细胞分化和归巢、 血管形成、细胞外基质成分的产生、造血和器官形成。趋化因子受体属于 G 蛋白偶联受体家族,有 7 个跨膜结构域,分 CC、CXC、CX3C、C4 个家族。 已 知趋化因子及其受体有助于淋巴细胞和造血细胞“回巢”到特定器官，因此有 理由推测趋化因子也能引起癌细胞向特定的继发位点“回巢” ，成器官特异性 转移。相关的研究表明，肿瘤细胞的趋化因子受体表达谱与相应转移器官所特 异表达的趋化因子表达谱一致。例如，乳腺癌细胞和原发性乳腺癌均高表达趋 化因子受体 CXR4 和 CCR7。这些受体的特异性配体 CXCL12 和 CCL21 在乳腺 癌常见转移的器官淋巴结、肺、肝和骨髓中水平升高5。CXCR4 与其配 体 CXCL12 结合后可导致乳腺癌细胞内骨架蛋白的聚合与再分布,随后调节细胞 的运动和迁移;在 NSCLC 细胞系,CXCL12- CXCR4 生物学轴的活动表现为细胞 内储备钙的调动及有丝分裂原激活蛋白激酶的活化,并伴有其下游信号分子的磷 酸化,而不改变肿瘤细胞的增殖或凋亡;在表达 CXCR4 的口腔鳞状上皮细胞癌, CXCL12 可激活细胞外信号调节性激酶 1 或 2、小鼠癌基因 akt 编码的蛋白或蛋 白激酶 B 及肉瘤基因编码的激酶家族,引起肿瘤细胞的趋化反应，而且，在乳腺 癌异种移植动物模型中，用 CXR4 抗体阻断 CXR4 可抑制淋巴结和肺转移。趋 化因子受体与配体的结合可导致肿瘤细胞的定向运动，使其向靶器官转移。如 黑色素瘤细胞常表达 CCR7、CCR10，而在其转移的最佳部位如皮肤和淋巴结 中则可发现大量配体的表达5；若将含有 CCR7 的逆转录载体转染入 B16 黑色 素瘤细胞,可加速 B16 细胞向淋巴结转移。在胃癌细胞中, 66%是 CCR7 阳性的 肿瘤细胞,出现转移的淋巴结 CCR7 呈强阳性，无转移灶的淋巴结 CCR7 则呈阴 性6。 3 结语结语 综上所述，肿瘤细胞转移的器官特异性不仅仅是“土壤学说”物 质或者解剖学说能够简单解释的现象，这种转移是涉及到很多机体内微量物质 含量的变化即微环境的变化，还与肿瘤细胞自身的特性有关，高潜能转移的细 胞较低潜能细胞有更高的增值指数和更低的调亡指数。随着分子生物技术的发 展，更多有关肿瘤转移器官特异性的研究会越来越清晰，当然，肿瘤的靶向治 疗也会越来越有效。 【参考文献】 1 Ghodsnia RC，Haddad O，Leyrat A，et al. Morphologicalanalysis of tumor cellendothelial cell interactions undershear flowJ. J Biomech，2007，40(2): 335-344. 2Liang SL，Slattery MJ，Dong C，et al. Hydrodynamicshear rate regulates melanoma-leukocyte aggregation，melanoma adhesion to the endothelium，and subsequentextravasationJ Annals of Biomedical Engineering，2008，36(4): 661-671. 3 刘万钱， 马萍萍， 杨 力, 肿瘤细胞靶器官特异性捕获和黏附行为的研究 进展. 医用生物力学.25（6）：479-483 4 Saiki I, Koike C, Obata Aet al. Int J Cancer,1996;65(6): 833 5 廖子君. 恶性实体瘤器官特异性转移的