致肾损害中草药药性分析

致肾损害中草药药性分析 中草药引起的肾损害 崇尚自然，回归自然是当今的一种时尚，传统的中医中药学也越来越受到世人的瞩目。以原生药为主的中草药，在医学领域被广泛地 用来治疗或辅助治疗多种疾病，并取得良好的疗效。但随着中草药在医学领域的不断应用，有关中草药引起肾损害的报道日趋增多，已 引起国内外学者的广泛注意。水能载舟，也能覆舟，是对中药双重作用的很好概括。民间和有关媒介宣传对中药的用药安全及其产生的 不良反应存在着片面的理解和错误的认识，如“中药药性平和，无毒副作用”、 “纯中药制剂，绝无副作用”、 “中药有病治病，无病健身”等。 因此，进一步了解和认识中草药的肾毒性，掌握其防治措施很有必要。 一、中草药引起肾损害的现状 有关中草药及其制剂所致的肾损害的报道有逐年增加之势，其中雷公藤、斑蝥、鱼胆、苍耳子、木通、山豆根、山慈菇、泽泻、蜈蚣、 钩吻及含汞的中成药(如安宫牛黄丸，朱砂安神丸等)引起的肾损害报道最多。据 19821996 年 178 篇 583 例中西药物致肾损害的文献报 道，中草药引起的肾损害有 47 例，占 8.06，位居致肾损害药物的第三位。根据 19601993 年间公开发表在 123 种期刊上 780 篇共 3009 例中药不良反应的报道，有关中成药、中药注射剂、中草药引起泌尿系统的不良反应分别占 9.9、1.6、5.1。该统计资料中， 服用雷公藤发生不良反应有 184 例，其中肾损害发生率达 25.5，死亡率 14.7；斑蝥发生不良反应有 38 例，肾损害发生率为 34.2，死亡率也高达 34.2。另有 19 篇有关雷公藤中毒 317 例的文献报道，中毒死亡人数高达 90 例，占 35，其中 78 例死于急性 肾功能衰竭，占 86.7。还有文献报道雷公藤中毒 214 例，肾损害占总例数 54.2，44 例因急性肾损害致死，死亡率 37.6。关于鱼胆 中毒的报道也逐年增多，有人统计了 1995 年以来 28 篇鱼胆中毒 281 例的报道，肾损害发生率达 98.2(276/281 例)，急性肾功能衰竭发 生率高达 89.3(251/281 例)。近年在国际上也发生了几起中草药致肾损害事件，如比利时的一家开业 10 多年的中药减肥中心，在 1991 年 3 月1994 年 2 月的中药减肥人群中出现了 46 例肾衰竭病例，程度严重需作透析，其中有 18 例甚至做了肾移植术，在欧洲及世界引 起了很大的震动。据报道，该减肥中心至 1991 年 3 月为止的既往 15 年的治疗过程中，未发生过类似病例。1990 年 5 月，医生在原来的 方案中加入了汉防己(SteDhania tetrandra)和厚朴(Magnolia officinalis)两种中草药。问题似乎从那时开始，截止至 1994 年 2 月，接受减肥 治疗的数百人中已有 76 人发病，临床表现为较早出现严重贫血，无高血压或血压仅轻度升高，尿液检查有小管性蛋白尿，尿沉渣无异 常，其突出表现为肾功能急剧恶化，血肌酐在 3 个月左右升高 1 倍，多在短期内发生肾功能衰竭。33 名肾穿刺活检及 4 名肾输尿管切 除活检结果显示，突出的病理表现为广泛的少细胞性的间质纤维化及肾小管萎缩。76 名病人中，除其中 1 人的治疗方案不含厚朴外，其 余均含厚朴和汉防己。基于以上事实，他们认为，厚朴和汉防己可能会引起慢性间质性肾炎。这些教训告诉我们，应重视中草药引起的 肾损害。 二、对有关文献中提及的具有肾毒性的 64 味中药，从毒性分级(按药典记载的毒性分级)、性味、毒性成分、中毒量(致死量)等四个方 面进行分析(详见附录 4)。从附录 4 中可知，在致肾损害的中草药中，四分之三的中草药具有程度不一的毒性，这当引起临床的重视， 应合理使用有毒中草药。对于毒性药物的认识，文献多有出人，尤其是小毒药物，此云有毒，彼云无毒，使人无法适从。如鱼胆， 本 草纲目 、 名医别录 、 中药大辞典均称无毒，但近年临床服鱼胆引起中毒的报道甚多，故应认为鱼胆有毒。性味方面辛味药占 36 味，苦味药占 39 味，可见辛、苦味是致肾损害中草药的最主要药味。辛味多含挥发性成分，苦味对胃肠道有刺激作用，经肾脏排泄对 肾脏也有一定的刺激性。对肾脏有损害的成分，有的是有效的药理成分，有的是无效作用的毒性成分。如极毒的斑蝥、钩吻、砒石(霜)、 红升丹等多为外用药，内服禁用或忌用，所含的斑蝥素、钩吻碱、硫化砷、氧化汞既是有效药理成分，也是导致肾损害的成分。望江南 子、苍耳子、相思子、巴豆等种仁所含的毒蛋白，则多是无效的毒理成分，可经炮制去除。中药的中毒量大小不等，中毒途径各异。有 些经典中药书籍记载为无毒的中草药，超量使用也屡有引起肾损害甚至死亡的报道。如木通， 本草纲目云：“木通无毒”。但现代研 究发现木通有肾毒性作用。60 年代后屡有中毒报道，且有多起中毒死亡病例。故应指出木通有毒，尤其是肾毒性。因而用于肾脏病治疗 时，应予足够重视。除附录 4 中列出的致肾损害的中药外，昆明山海棠、蜂毒、蜂蜜、六轴子、油桐子、臭梧桐、胖大海、天麻、黄独、 土荆芥、金樱根、土贝母、海马、蛇胆、麻黄等也均有导致肾损害的报道，部分有中毒死亡的报道。 此外，引起过敏反应的常见中药有 150 种左右，如地龙、金银花、五味子、三七、冰片、一枝黄花、大青叶、板蓝根、丹参、穿心莲、 云南白药、附子、苦参、鱼腥草、六神丸等。中药过敏所致的休克近年来有增多的趋势，休克的发生与剂型有一定的关系：针剂口服 外用。过敏性休克占过敏反应的 12左右。 三、常见肾毒性较强中药 1、雷公藤 又称水莽草、黄药、黄藤根、菜虫药、断肠草等。含多种生物碱和双萜类三环氧化物及细胞毒类烷化剂，毒性大。用于杀菜虫，虽临 床上用于治疗关节炎、肾炎、皮肤病、肿瘤等，但其毒性可致多系统疾病，如胃肠道、肝、心、肾及中枢神经。肾毒性表现为腰痛、尿 少、血尿、蛋白尿、管型尿、酸中毒、PSP 下降。病理：肾小管变性、坏死、中毒性肾病、间质性肾炎和(或)肾乳头坏死，急性肾衰； 一组 214 例中毒者死亡 64 例，其中 44 例死于急性肾衰，中毒者多用去皮不净之煎剂。雷公藤多苷毒性虽小，但也有肝、肾损伤者，其 中有致 ARF 者。 2、木通 善治湿热淋病、小便不利、肾脏病、闭经及乳汁不行等。木通皂苷水解后得长春藤皂苷元等。木通导致肾损害集中表现在肾小管及间 质，近端肾小管刷状缘脱落，坏死，表现为肾性糖尿及低分子蛋白尿，同时有远端肾小管酸中毒及低渗尿，临床上初期出现少尿性急性 肾衰，随着时间的推移，转变成慢性小管间质性肾炎。研究表明：关木通中含有马兜铃酸，而马兜铃酸是一种很强的肾毒性物质。大量 致肾小管上皮细胞坏死、急性肾衰，有报道 7 例服 60g 以上，710 日内死于 ARF。临床上发现长期服用甘露消毒丹、龙胆泻肝丸(药中 均含关木通)也可造成急、慢性肾衰。 3、益母草 又名坤草、茺蔚草。功能为活血调经、行血散瘀、兴奋子宫、利尿。用于月经不调、产后腹痛、肾炎、水肿、小便不利、外科痈肿等。 所含益母草碱、水苏碱、氯化钾、月桂酸、油酸等，毒性较低。但有报道一次水煎 200g 服后 24 小时头痛、腹痛、腰痛、血尿、蛋白尿、 消化道出血，死于休克及 ARF。 4、苍耳子 含毒蛋白、苍耳子毒苷等。可损害肾、肝、心等细胞，使毛细血管脆性增加。1 例服 50g 后 6 小时出现血尿、蛋白尿及管型尿，尿素 氮、血肌酐增高，7 天后死于 ARF。 5、草乌 燥湿、逐寒。含乌头碱，大毒。内服 0.2g 即可中毒，34g 为致死量。毒由肾及唾液排泄，有致急性肾衰竭及死亡报道。 6、天花粉 实验证明给成年犬肌注天花粉蛋白粗制剂 0.22mg/kg，35 天后肾实质细胞可出现轻度变性；在 34mg/kg 组，肾功能可能严重损 害，同时出现严重代谢性酸中毒。肾脏病理可见近曲小管大片坏死。 7、马兜铃 其损伤的部位在肾小管，以近曲小管为显著，尿渗透压降低，静脉注射 3mg/kg 马兜铃酸于雄性大鼠，可引起肾衰竭；肾小球滤过率 下降、尿素氮上升、血肌酐上升、肾小管浓缩能力下降。 8、土牛膝 土牛膝含皂苷，可引起溶血及急性肾衰。 9、棉花子 含棉子油酸，是一种细胞原浆毒，能使肝、肾实质细胞混浊、肿胀，引起心、肝、肾等器官功能不全。 10、补骨脂 小鼠分别灌服补骨脂酸 0.125、0.25、0.5、1.0mg/kg，连续 14 周，均可引起肾脏病变，大剂量组可见进行性肾损害。 11、斑蝥 为毒性昆虫类中药，用于堕胎、发疱、防治狂犬病等。含斑蝥素，服 1.5g 即可中毒；表现腰痛、血尿、蛋白尿、管型尿、无尿、 ARF、死亡。尸检肾脏混肿、充血、出血、曲管内有管型。 12、鱼胆 胆毒鱼类的鱼胆含有胆汁毒素，可降低肝、肾、脑等脏器中细胞色素氧化酶活性，抑制细胞的氧化磷酸化，造成肝、肾、脑的细胞广 泛中毒坏死。又因急性肝功能衰竭，胆毒素取代了去甲肾上腺素，以致小血管扩张，有效血溶量下降，肾血灌流量不足，引起少尿或无 尿，从而促使肾功能衰竭。 13、海马 别名水马、马头鱼。性温、入肾经，有温肾壮阳、活血散瘀作用。提取物含雄激素，治肾炎、肾阳不足。煎服后可引起皮 肤紫斑、蛋白尿及肾功能减退。 14、蜈蚣 能祛风镇惊、攻毒散结。含似蜂毒的有毒成分，为组织胺样物质和溶血蛋白质。有报道煎服二条蜈蚣后引起非少尿型 ARF，最终死亡。 15、蛇毒 近十年来，蛇毒制剂广泛地用于临床。曾有因牛皮癣用常规量蝮蛇抗栓酶 1 个疗程后出现蛋白尿；3 个疗程后发生肾功能不 全。 四、中草药引起肾损害可能的机制 1、中草药的肾毒性作用 如木通、雷公藤等过量使用可直接对肾小管上皮细胞产生毒性作用，轻者导致肾小管上皮细胞空泡变性，重者发生肾小管坏死，临床 表现为急性肾功能衰竭。 2、中草药引起的过敏反应 某些中草药可作为过敏物质，进入体内导致全身过敏，从而引起局部急性过敏性间质性肾炎。其肾组织中有嗜酸性粒细胞浸润，典型 病例临床表现为发热，皮疹，血尿及尿嗜酸性粒细胞增多。 3、中草药诱发的细胞生长因子的释放 中草药可引起肾小管上皮细胞的损伤，使其释放某些炎症趋化因子及生长因子，从而导致肾间质炎性细胞浸润与纤维化，也可能是中 草药直接刺激纤维母细胞增生或者使其活性提高而导致间质纤维化。 4、中草药损害血管壁 有人认为中草药最初可能损伤肾脏小血管壁而引起肾缺血，特别是间质细胞的慢性缺血，最终致小管萎缩及间 质纤维化。 5、致溶血性反应对肾功能的损害 海马、独活、水蛭、蜈蚣、皂荚是引起患者发生溶血性反应而加重肾功能的损害。 五、预防措施 为了避免中草药对肾的损害，应重视其预防措施，加强中草药用药知识的科普宣传，消除“中药是天然药物，没有毒副作用”等观念， 以引起临床工作者及患者对合理使用中草药的重视。不轻信民间传方，如民间流传鱼胆可清热、明日，故常见报道生鱼胆吞服引起包括 肾功能损害在内的多脏器损害，避免用雄黄煎煮食物的习俗等。使用质量好的中药，不用有污染的中药，如生蜂蜜，蜜源来自雷公藤、 钩吻等有毒植物之花，则可致毒；或中药种植过程中使用农药过多，亦可污染药物。由于某些中药外形相似，易造成混淆，如将相思子 误认为赤小豆服用，对易引起误服误食的有毒中草药，应说明其毒性，防止中毒事件的发生。部分中草药超量服用，则会导致严重的肾 损害，如木通，药典记载用量为 69g，益母草用量 1530g，而报道服用木通、益母草引起肾损害、ARF 者，用量多在 60120g，且反复多次使用。因此，应控制 剂量及疗程，避免随意改变药量、剂型及服法。在煎药中，部分中草药有特殊的煎煮时间要求，如山豆根煎煮时间越长，则毒副作用越 强，煎药器具不当，也是致毒途径之一