苯丙酮尿症与遗传__基础医学概论论文

苯丙酮尿症与遗传苯丙酮尿症与遗传 【摘要摘要】 苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸羟化酶基因突变引起的常染色体隐性遗传病.文章综 述了苯丙酮尿症中的苯丙氨酸羟化酶基因的定位、结构、突变、调控以及突变 基因的体外表达和苯丙氨酸羟化酶的三维结构特点等分子遗传学进展,阐述了苯 丙氨酸羟化酶基因的突变对苯丙氨酸羟化酶的体外表达及其三维结构的影响,以 及部分基因型与表型相关的分子机制. 【关键词关键词】染色体 基因突变 鼠尿味 遗传病对人类健康的威胁日益严重。传染病得到或基本得到控制后，遗传 病的相对发病率正在增长。据估计，1 岁以内的死因，先天畸形占首位；活婴 中有遗传病者约占 24。约 10的孕妇流产是因为染色体异常。3的儿童有 智力发育不全，其中 4/5 为遗传病引起。其次，人类遗传病的病种在不断增长。 苯丙酮尿症（PKU）是苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所致，患儿尿液中排出大 量苯丙酮酸，是氨基酸代谢障碍中较常见的一种常染色体隐性遗传病。 由于染色体基因突变引起先天性酶缺陷，病儿缺乏苯丙氨酸羟化酶，使苯 丙氨酸不能氧化成为酪氨酸，而只能变为苯丙酮酸，大量苯丙氨酸及其代谢产 物苯丙酮酸堆积在血液及脑脊液中，使脑组织的发育受到明显的影响，以致病 儿智力落后。同时过量的代谢产物由尿排出形成苯丙酮尿。过量的苯丙氨酸能 抑制酪氨酸酶的活性，使酪氨酸转变为黑色素的过程受阻，因而皮肤、毛发的 色素减少。 苯丙酮尿症分为典型和非典型两种。典型 PKU 是由于患儿肝细胞缺乏苯丙 氨酸羟化酶，不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸。苯丙氨酸在血中、脑脊液各种组 织和尿液中浓度极度增高，同时产生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基 苯丙酮酸等旁路代谢产物并自尿中排出。高浓度医学教育网搜集整理的苯丙氨 酸及其旁路代谢产物可导致脑细胞受损。非典型 PKU 是由于鸟苷三磷酸环化水 合酶、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶或二氢生物蝶呤还原酶缺乏所致，它们是合成 或再生四氢生物蝶呤所必需的酶，而四氢生物蝶呤是苯丙氨酸、酪氨酸等在羟 化过程中所必需的辅酶，缺乏时不仅苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸，而且造成多 巴胺、5-羟色胺等重要神经递质缺乏，加重神经系统的功能损害。 PKU 是一种代谢性遗传性疾病。如果不加治疗，会引起智力迟钝。幸运的 是，目前通过常规的新生儿筛查，几乎所有的患病新生儿都可以被早期诊断并 加以治疗，确保智力发育正常。 随着年龄的增大，摄入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐渐减少，出生以后， 每天摄入的苯丙氨酸约为 0.5g，儿童和成人增加到 4g，其中较大部分被氧化成 酪氨酸，这一过程主要依赖于苯丙氨酸羟化酶(PAH)，但也需要辅因子参与，如 果这一氧化过程发生障碍，则有苯丙氨酸在体内堆积，在此情况下，苯丙氨酸 则通过其他途径进行代谢而产生苯丙酮酸有害物质，苯丙酮尿就是因为 PAH 活 性减低或缺如而引起的一种遗传性疾病，PAH 活性减低还可使酪氨酸受抑而使 2 黑色素生成减少，羟苯丙酮酸酶受抑而使羟苯酮酸在体内堆积。 本病为常染色体隐性遗传，突变基因位于 12 号染色体长臂，该基因的微小变异 即可引起发病，并非由于基因缺失，系由两个杂合子的婚配而导致的遗传性疾 病，以近亲结婚的子代为多见，患儿同胞约 40%患病，由于苯丙氨酸羟化酶基 因突变，导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶缺乏，是本病基本的生化异常，如果发生 变异的碱基对不同，引起临床表现的严重程度有很大差异，可表现为典型 PKU 或轻度高苯丙氨酸血症。 在美国，苯丙酮尿症的发病率是 1/14000。尽管该病在北欧和美国本土的 个体中发病率要比美非、西班牙和亚洲人中的发病率高，但是它在所有的种族 中都可能发生。 由于酶的丢失或缺陷，苯丙酮尿症患儿不能完全代谢苯丙氨酸蛋白，而该 蛋白几乎在所有食物中都存在。如果不加治疗，苯丙氨酸就会堆积在患病新生 儿血液中并引起大脑损伤和精神发育迟缓。 苯丙酮尿症患儿在出生后头几个月表现都可以是正常的。如果不加治疗， 3 到 6 个月时他们就开始对周围的环境不感兴趣，到 1 岁时，他们的发育就明 显迟缓。那些未经治疗、中枢神经已经受损的苯丙酮尿症患儿常常易怒、焦躁 不安并具有破坏性。他们躯体发育可以较好，头发常比其兄弟姐妹的要黄。 当父母双方都带有苯丙酮尿症基因并且都将其传递给子女时，他们的子女 就会遗传上苯丙酮尿症。如果父亲或母亲有苯丙酮尿症基因但不发病的，就称 为“携带者”。在携带者的每一个细胞中既有一个正常基因也有一个苯丙酮尿 症基因。携带者没有任何健康影响。 当父母双方都是携带者时，他们就有 1/4（25）几率把苯丙酮尿症基因传 递给子女，并导致子女一出生就患上苯丙酮尿症；子女从父母一方遗传苯丙酮 尿症基因，而从另一方遗传正常基因的几率是 2/4（50-50），这使得子女也成 为一个和自己父母一样的携带者；此外还有 1/4 的几率是父母传递的都是正常 基因，则其子女既不会患病也不是携带者，完全正常。记住，这些几率对于每 一次妊娠都是一样的。 绝大数国家都已经开展了苯丙酮尿症筛查。每一位新生婴儿在离开医院前 都要被检查。第一例新生儿筛查是在美国做的，从 20 世纪 60 年代年以来它已 经被作为一种常规筛查，使数千例患病孩子免于发生精神迟缓。 用针扎婴儿的足后跟并采几滴血（同样的血样标本可以被用于许多其它先 天性代谢性疾病的筛查），血样常被送到当地的医学实验室进行检测，以便检 测出血液中苯丙氨酸含量是否高出正常值。如果结果不正常，那么将做更多的 检查去确定该婴儿是否患有苯丙酮尿症，或是其它因素影响了苯丙氨酸水平。 这种检查在婴儿生后 24 小时到 7 天内做，其精确度较高。然而，早期出院 现象越来越普遍，许多婴儿在生后 24 小时之内就被检查。因为早期做这种检测， 有些苯丙酮尿症可能被漏掉，因此美国儿科学会建议：生后 24 小时内做过检查 的婴儿应该在生后 1 周到 2 周再次被检测。 如果在出生后 7 到 10 天就开始用低苯丙氨酸饮食治疗患病婴儿，其精神发 育迟缓就可以避免。 刚开始，用含有蛋白质但不含苯丙氨酸的特殊配方奶粉喂养病婴。母乳或 婴儿配方奶粉被少量喂养以便只提供婴儿可耐受的苯丙氨酸量。随后，一些蔬 菜、水果、谷类产品（如麦片和面条）及其它低苯丙氨酸食品可以加入饮食中， 但是不能喂养普通牛奶、奶酪、鸡蛋、肉类、鱼类和其它高蛋白食品。蛋白质 3 是人体正常生长发育所必需的，所以儿童必须连续吃含有高蛋白质和必需营养 素但只含少量或不含苯丙氨酸的特殊配方奶粉。加有人工甜品（天门冬氨酰苯 丙氨酸甲酯）的饮料和食品也必须尽量避免。 擅长治疗苯丙酮尿症的医学中心应对患有苯丙酮尿症的儿童和成人进行跟 踪随访。每一病人的饮食必须个体化，需根据其苯丙氨酸耐受量、年龄、体重 和其它因素而定。所有病人需定期做血液检测以测定其苯丙氨酸含量是否过高 或过低。一岁以内的婴儿可以 1 周 1 次，整个儿童期可以 1 月 1 次或 2 次。饮 食必须根据检测结果做相应调整。 苯丙酮尿症患者必须在整个儿童和青少年时期、并且一般是终生食用低苯 丙氨酸饮食（尽管患者成年以后，有时可以不食用这种受限饮食）。直到 20 世 纪 80 年代，医生认为：大约在 6 岁左右，大脑已经发育成熟，这时苯丙酮尿症 患儿可以安全地中断他们的特殊饮食。不过，大多数患儿如果在儿童和青少年 时期其血中苯丙氨酸水平过高，就会导致智力降低、学习力下降和行为异常。 苯丙酮尿症患儿的父母和患病成人应该和苯丙酮尿症专科门诊的医生们一 起讨论他们的饮食和治疗问题。 美国建议：那些已知或怀疑在儿童时期因为苯丙酮尿症接受过治疗的年轻 妇女在决定怀孕前和她们的医生联系，以便检测她们血液中苯丙氨酸的水平， 必要时让她们重新开始特殊的饮食。 个别妇女的苯丙酮尿症并未确诊，她们通常是在新生儿期通常没有进行筛 查，并且受损程度比较轻微，可能只是在生了一个和苯丙酮尿症相关的出生缺 陷儿后才被诊断。为了防治这些出生缺陷的发生，一些医生建议对那些有患苯 丙酮尿症危险的妇女（比如有苯丙酮尿症家族史的妇女）进行筛查，以便患病 妇女在怀孕前就开始食用苯丙酮尿症的特殊饮食。 遗传病对人类健康的威胁日益严重。虽然目前苯丙酮尿症尚无有效疗法， 产前诊断和选择性流产是预防的主要手段，但还是可以预防的。及时预防、远 离 PKU。 总结：遗传病对人类健康的威胁日益严重。传染病得到或基本得到控制后， 遗传病的相对发病率正在增长。有些严重危害人类健康的常见病已证明与遗传 因素有关。，随着这类疾病病因发病机制的进一步阐明，人们将从环境和遗传 两个方面提出防治对策，