药物化学考研复习资料

第一章麻醉药 分类:苯甲酸酯类.酰基苯胺类等 局麻药的构效关系 (1)亲脂性部分:1 苯环的邻对位引入给电子取代基,如氨基.羟基.烷氧基时,由于供电性,与苯环 酯羰基形成共扼体系,使羰基的极性增加,局麻作用增强.反之,吸电基则作用减弱.2 同时邻位 上的基团可增加位阻,延长作用时间,如氯普鲁卡. (2)中间部分 2 和 3 该部分是由酯基(2)或其电子等排体和一个次烃基碳链(3)组成的.此部分 决定药物稳定性,影响作用持续时间次序如下 (3)亲水性部分 4 第二章催眠镇静药.抗癫痫药和精神神经疾病治疗药 分类:巴比妥类.苯并二氮卓类等. 2.1 巴比妥类催眠镇静药构效关系:5 位无取代和 5 位单取代均无作用(pKa 过小);R1 或 R2 为 支链或不饱和烃基,作用时间短;若为饱和烃基.芳烃基,作用时间长(代谢有关);R1 和 R2 总碳 数为 48,若8 作用相反或无作用(logP-脂水分配系数).R3 为甲基,作用增强(降低解离度,增加 脂溶性);若两个 N 上均有甲基取代即具有反作用(惊厥).X=O,S ;S 取代时脂溶性增加,起效快, 作用时间短,X=NH 无作用. 2.2 苯二氮卓类催眠镇静药苯二氮卓类药物的构效关系：4,5 位拼合四氢口恶唑环,稳定性增 加,作用强,如氯沙唑伦,1,2 位拼合三唑环稳定性增加,作用强.如艾司唑伦,1,4二氮卓环为必 须结构 苯二氮卓类的稳定性(45 位,12 位在酸性及胃肠道中的开环反应) 2.4 抗癫痫药分类:酰脲类(巴比妥类.乙内酰脲类),GABA 类似物 2.4.1 酰脲类:乙内酰脲的结构改造方法:将乙内酰脲化学结构中的-NH-以其电子等排体-O-或 -CH2-取代,分别则得到了口恶唑烷酮类和丁二酰亚胺类 2.4.4.GABA 类似物机制:GABA 为中枢抑制性递质,该类药物具有与 GABA 的类似结构,可通 过抑制 GABA 氨基转移酶的活性,或为 GABA 的前药 卤加比的体内代谢:体外无活性，体内代谢活性.卤加比为 -氨基丁酰胺的前药，二苯甲叉 基为载体部分，制成前药使药物的亲脂性增加，便于透过血脑屏障在中枢神经发挥作用。 卤加比易水解，在酸或碱性条件下，室温可水解，在肝脏有首过效应，在体内代谢生成 -氨基丁酰胺和二苯甲酮衍生物 SL79-182 和 PGA 等.结构中 -氨基丁酰胺侧链与二苯亚 甲基相连，由于其亲脂性促使药物向脑内转移，后经氧化脱氨基或转氨基代谢，产生 SL- 75102，继而亚胺键断裂，形成二苯甲酮衍生物，-氨基丁酰胺及 -氨基丁酸，直接作用 于 GABA 受体产生抗癫痫作用 2.5 精神神经疾病治疗药分类:吩噻嗪类.噻吨类(硫杂蒽类).丁酰苯类.二苯并二氮草类和苯甲 酰胺类等 1.吩噻嗪类多巴胺受体阻断剂 氯丙嗪构效:R1 部分必须由三个成直链的碳原子组成,若为支链,与多巴胺受体 B 部分立体上 不匹配,抗精神病活性明显下降,抗组胺作用增强.顺式吩噻嗪类药物与多巴胺的优势构象能 部分重叠,活性高(当侧链与氯取代的苯环同侧时,成为顺式构象 非经典抗精神病药:设计 NA2.5-HT2 双重阻断剂,以得到理想的非经典抗精神病药 2.5.3 抗抑郁药 NA 和 5-HT 相对增多,表现为躁狂;NA 和 5-HT 相对缺乏,表现为抑郁.目前临 床应用的抗抑郁药可分为去甲肾上腺素重摄取抑制剂(三环类抗抑郁药).单胺氧化酶抑制剂 及 5羟色胺再摄取抑制剂 (三环类) 要注意结构改造的方法,如将吩噻嗪类分子中的硫原子以生物电子等排体 1,2亚 乙基CH2CH2或电子等排体 1,2-亚乙烯基CH=CH取代而得二苯并氮杂卓类抗抑 郁药氯米帕明 第三章解热镇痛药及非甾体抗炎药 解热镇痛药及 NSAIDs 的作用靶点主要是花生四烯酸环氧合酶(COX).通过抑制 COX 来阻 断或减少前列腺素(PG)的合成.另外部分还抑制脂氧化酶,减少白三烯等的合成 COX-1 促进生理性 PGs 的合成,调节正常组织细胞的生理活动.如保护消化道粘膜,调节血小 板功能.COX-2 在炎症细胞中高度表达,使炎症组织中前列腺素合成增加.促使炎症进一步发 展 分类:乙酰苯胺类(只有解热镇痛作用无抗炎抗风湿作用),水杨酸类,吡唑酮类,芬那酸类,芳基 烷酸类,1,2 苯并噻嗪类 协同前药(mutual prodrug):贝诺酯(乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚) 作用特点:保泰松不仅有较好的消炎抗风湿作用,且兼有轻度的排尿酸作用.羟基保泰松是保 泰松的体内有效代谢产物,同样具有抗炎抗风湿作用,而毒副作用较小 第四章镇痛药 混合激动拮抗剂是发展的方向,即 受体激动剂及 受体拮抗剂,他用作镇痛药时一般成 瘾性小,如喷他佐辛为 受体激动剂及 受体弱拮抗剂(阿片受体) 受体镇痛活性最强,成瘾性也最强 受体成瘾性小,镇痛作用也不明显,(该章药物作用特点主要回答有镇痛作用强弱和有无成 瘾性.吗啡的性质:具有酸碱两性,3 位弱酸性的酚羟基,17 位碱性 N-甲基叔胺 纳洛酮的作用特点:阿片 受体拮抗剂,用于吗啡中毒解救 吗啡的构效关系(半合成类镇痛药):叔胺是镇痛活性的关键基团,氮原子引入不同的取代基可 使 受体激动剂转变为拮抗剂.酚羟基被醚化和酰化后,活性及成瘾性均降低.羟基被烃化. 酯化.氧化或去除后,活性及成瘾性均增加 分类:吗啡烃类.苯并吗喃类.苯基哌啶类.苯基丙胺类/氨基酮类 盐酸美沙酮的作用特点: 受体激动剂,成瘾性较吗啡小,成瘾发生慢.用作戒毒药 有效镇痛药的结构要求,或构效关系如下: 1.一个碱性中心,在生理 pH 下,电离成阳离子 2.分子中具有一个平坦的芳环 3.含有哌啶或类 似哌啶的空间结构苯环与之以竖键相连 4.烷基链(吗啡 C15/C16)凸出于平面 第五章心血管系统药物 5.1 强心药:主要增强心脏收缩力,临床常用药主要有:强心苷类.受体激动剂.磷酸二酯酶 抑制剂 PDEI.钙敏化剂 强心苷类抑制心肌细胞膜结合的 Na+,K+-ATP 酶(钠泵),并进一步导致细胞内参与激活心脏 收缩力的 Ca2+增加 8.2 作用于离子通道药物 当前作用于离子通道的心血管药物主要有钙离子通道阻滞剂.钠离子通道阻滞剂.钾离子通道 阻滞剂.钾离子通道开放剂 8.2.1 钙通道阻滞剂/钙拮抗剂 钙拮抗剂的作用与临床应用:抗心绞痛抗心率失常抗高血压 钙拮抗剂的结构类型:二氢吡啶类.芳烷基胺类.苯并硫氮杂卓类.二苯基哌嗪类 构效:1,4-二氢吡啶环是活性必须结构.2,6 位取代基应为低级烷烃.3,5 位羧酸酯基取代活性最 好,且两个酯基不同者冠脉扩张或降压作用优于相同者.3,5 位若为其他吸电基取代,可由拮抗 作用转为激动作用 稳定性:硝基地平:对光不稳定，可被光催化吡啶环脱氧化芳构化，硝基转为亚硝基 钠通道阻滞剂抗心律失常 利多卡因的两个药理左右:酰胺类的局麻药和抗心律时常 8.2.3 钾通道阻滞剂钾通道作为类抗心律失常药 8.2.4 钾通道开放剂钾通道开放剂临床用于治疗高血压等 8.3 作用于肾上腺素能神经系统的药物主要有 Mg2+-ATP 酶抑制剂(胺泵抑制剂).作用于 受体药物. 受体拮抗剂 8.3.1Mg2+-ATP 酶抑制剂作用特点:该类药物多具有降压作用缓慢.温和而持久的特点 稳定性:在光和热的影响下,利舍平的 3-H 能发生差向异构化为无效的 3-异利舍平.在光和 氧作用下易氧化变质,先生成 3,4-二去氢利舍平(黄绿色荧光),再生成 3,4,5,6-四去氢利舍平 (蓝色荧光).碱性条件下的水解 8.3.2 作用于肾上腺素能受体的药物:主要有 2 受体激动剂.1 受体阻滞剂和 受体阻滞 剂. 常用的 受体阻滞剂按作用的选择性分类分为三种:非选择性 受体阻滞剂.选择性 1 受体阻滞剂.非典型 受体阻滞剂 8.4 影响肾素血管紧张素醛固酮系统的药物 8.4.2 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)此类药物有三类:含硫基类.含二羧基类.含磷酰基类 ACE 抑制剂作用特点:此类药物中的巯基常会引起味觉障碍和皮疹的副反应,但减少剂量或 停药后该副反应可消失 ACE 抑制剂的构效关系:(1)ACEI 分子中有三个基团与 ACE 的结合点相结合:与 ACE 的锌 离子结合的基团,如巯基.羧基.次磷酰基,与 ACE 的正电荷以离子键结合的阴离子部分,即末 端氨基酸部分的羧基,与 ACE 的供氢部位以氢键结合的基团,即酰胺部分的羰基 8.4.3 血管紧张素受体(AT)拮抗剂(AT1 受体拮抗剂) 8.5NO 供体药物临床常用 NO 供体药物主要有硝酸酯类和非硝酸酯类.血管内皮舒张因子 NO 8.6 调节血脂药 8.6.1HMG-CoA 还原酶抑制剂(他汀类) 他汀类药物抑制了该酶的活性,从实质上降低了内源性胆固醇的水平,能显著降低 LDL(低密 度脂蛋白)中胆固醇水平,并能提高血浆中高密度脂蛋白(HDL)的水平,使胆固醇的结合形式 从有害到无害.具有降血脂作用,副作用较少 他汀类的活性形式:酯键水解.内酯环打开，从无活性变成有活性的开环羟基酸 HMG-CoA 还原酶抑制剂的构效关系:3,5二羟戊酸(I 部分)是抑制 HMG-CoA 还原酶的活 性必须基团 8.6.2 苯氧乙酸类 苯氧乙酸类降血脂药的构效关系:羧基为降脂活性必须基团,若为酯或酰胺衍生物活性不变, 羧酸 碳上有两个甲基取代,或插入苯氧基可增强降脂活性.中间连接链部分 n 的数目为 0 至 3 均有较好的降脂作用.若氧原子被硫原子取代,可以增强降血脂活性 第六章组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药 第一节组胺 H1 受体拮抗剂：经典型绝大部分有中枢副作用(镇静.防晕动.止吐) 分类:乙二胺类.氨烷基醚类.丙胺类.三环类 西替利嗪作用特点:引入亲水性羧甲氧烷基.不易通过血脑屏障(BBB),镇静性大大减少 盐酸苯海拉明作用特点:中枢抑制作用显著.还用于晕动及妊娠呕吐 阿伐斯汀作用特点:引入亲水的丙烯酸,中枢副作用较小 阿司咪唑作用特点:非镇静 H1 受体拮抗剂(低 BBB 渗透率) H1 受体拮抗剂构效:1.Ar1 可以是苯环,杂环或取代杂环,Ar2 是另一个芳基或芳甲基，Ar1 和 Ar2 之间可环合成为三环类化合物。2.X 可以是 sp2 或 sp3 杂化的碳原子，也可以是 N 原子或 O 原子。3.n=23，一般为 2，保持芳环与叔氮之间的距离在 5060nm。4.叔胺部分 主要为二甲基或四氢吡咯等环系结构 第二节组胺 H2 受体拮抗剂和抗溃疡药：抗溃疡药物配合抗微生物药物使用幽门螺杆 菌 分类:含柔性连接链类.二元芳环或芳杂环类 第四节质子泵抑制剂,作用靶点:H+/K+-ATP 酶 第七章抗生素 分类:1-内酰胺类;2,四环素类;3,氨基糖苷类;4.大环内酯类;5,氯霉素类,-内酰胺类抗生素 分为青霉素类.头孢菌素类.非经典的 -内酰胺类 11.1.3 青霉素类结构:青霉素类抗生素的命名规则 内源性过敏原:来自生产.贮存.使用中 内酰胺环开环自身聚合产生的高分子聚合物.阿莫 西林及含有氨基侧链的半合成 内酰胺抗生素,由于侧链游离氨基具有亲核性,易聚合,阿 莫西林聚合速度快,原因是侧链酚羟基对聚合反应有催化作用 结构特征:耐酸青霉素(吸电子基团)耐酶青霉素(位阻基团)广谱青霉素(极性基团) 青霉素的构效关系:6 位碳原子上的氢用甲基或甲氧基取代,将导致活性降低,基团体积较大时,则 活性消失.但甲氧基的取代可增加药物对 内酰胺酶的抵抗能力.2 位羧基是活性必需基 团,若将其转化成硫代羧酸或酰胺,活性不变,但羧基被还原为醇时,失去活性.对其羧基可利用 前药原理进行结构修饰,如酯化可增加口服吸收和提高生物利用度.6 位氨基的侧链可用不同 的杂环进行取代,其活性可以得到增强.当侧链的取代基含有极性基团,可扩大抗菌谱,增强其 活性.引入吸电子基团能提高药物对酸的稳定性,引入位阻基团能增加药物对 内酰胺酶 的抵抗能力 11.1.3 头孢菌素类结构改造和基本结构:7 位酰胺侧链的取代基是抗菌谱的决定基团,可扩大 抗菌谱并提高抗菌活性,7 位氢原子以甲氧基取代可增加 -内酰胺环的稳定性,S 原子可影 响抗菌效力,将其改为碳或氧可提高抗菌活性,3 位取代基即可提高抗菌活性,又能影响药物代 谢动力学的性质 第一代头孢菌素作用特点:虽耐青霉素酰化酶,但不耐 -内酰胺酶,对 G-的 内酰胺酶的抵 抗力较弱,因此对 G-易产生耐药性.第三代头孢菌素作用特点:顺式体的侧链部分与 -内酰胺 环接近,因此具有对多数 -内酰胺酶高度稳定性 11.1.4.1-内酰胺酶抑制剂 细菌产生的 内酰胺酶使某些抗生素还未到达细菌作用部位即被酶水解失活,这是耐药的 主要机制 11.2 四环素类抗生素 作用特点:四环素类抗生素为广谱抗生素,用于各种 G+,G-引起的感染,耐药严重,毒副作用比 较多,引起小儿四环素牙和骨骼生长抑制 稳定性:在酸性条件下,四环素类抗生素 C-6 上的羟基和 C-5a 上氢发生消除反应;在 pH2-6 下, C-4 二甲胺基很易发生可逆的差向异构化;碱性条件下,由于 OH-的作用,C-6 上的羟基形成氧 负离子,向 C-11 发生分子内亲核进攻,经电子转移,C 环破裂,生成无活性的具有内酯结构的异 构体(isotetracycline) 11.3 氨基糖苷类抗生素,常用的有链霉素.卡那霉素.庆大霉素 该类药物作用特点:该类抗生素对肾脏毒性大;引起不可逆耳聋,尤其对儿童毒性大 11.4 大环内酯类抗生素这类药物主要有红霉素.麦迪霉素.螺旋霉素 结构改造:为增加红霉素对胃酸的稳定性,提高口服生物利用度,由于酸性条件下主要是 C-9 羰基和 C-6 羟基脱水环合,因此考虑将 C-9 羰基和 C-6 羟基进行保护.罗红霉素是红霉素 C-9 肟衍生物,罗红霉素对胃酸有较好的稳定性 11.5 氯霉素及其衍生物作用特点:临床上主要用于治疗伤寒.副伤寒和斑疹伤寒等,对其他感 染如尿道感染等也有疗效.长期和多次应用可损害骨髓的造血功能 第八章 合成抗菌药 分类:磺胺类.喹诺酮类 8.1.磺胺类和抗菌增效剂作用特点:磺胺醋酰钠,水溶性制剂,用于眼科感染疾病的治疗.磺胺嘧 啶,强抗菌作用,易渗入脑脊液,是治疗流行性脑脊髓膜炎