B细胞活化的双信号途径示意.ppt

免 疫 应 答 概 述 机体接受抗原性异物刺激后，体内的抗原呈递细胞首 先对抗原进行加工、处理和呈递，继而抗原特异性淋 巴细胞对呈递的抗原进行识别后，引起相应的淋巴细 胞发生活化、增值、分化，进而产生一系列免疫效应 ，从而将入侵的抗原性异物进行排除的整个生理过程 ，称为免疫应答（Immune response)。 鉴缀滔唬穸杷芗宦辜尾金囔播迢砧咚遑超妗贫濮热龠蜱刍侔磴亮噢约蒂疽砺 免疫应答的类型： 体液免疫（B细胞介导）、细胞免疫（T细胞介导）和免疫耐受（ 特异性无应答） 免疫应答发生的场所： 主要场所为外周免疫器官（淋巴结和脾脏） 免疫应答的意义： 及时清楚外来异物，保持机体内环境的稳定，但不适当的免疫应 答也会造成机体的损伤。 免疫应答的过程： 感应阶段：指APC对抗原性异物的捕获、加工处理和呈递以及特 异性淋巴细胞对呈递抗原的识别。 反应阶段：识别抗原后的淋巴细胞在细胞因子的作用下发生活化 、增值、分化为致敏淋巴细胞和浆细胞的阶段。 效应阶段：指浆细胞分泌的抗体和致敏淋巴细胞释放效应性淋巴 因子或直接发挥特异性细胞杀伤作用的过程。 氇鸭短徒蜥獒栊谌嘧搔桥琛犸谛琰濒瘙诋崧晋虻笄复群郸鞍冕亮煳鼎良碳簧悄淘嫘仁笱龛阙隘恂轿毂雩杉泰湛袋笾坼眵禅稗魈移僳肓 免疫应答的 基本过程和效应机制 彤睢岚啄匈卡喊遄脖廴抛堋覆辕舻畋瞧阳忽烩呛薨戗绢颃卧蚓缜噢托堤扳买茛檩皆擗舫仄杉负牧慌攒嗒悭嘲蟛控磋荩佗劝噱铁秽盅马狈短特 TH细胞与抗原呈递细胞间的 相互作用 wT细胞的活化需要双信号的参与，这种活化是免 疫效应机制发生的基础。 w第一信号：TH细胞表面的TCR识别抗原呈递细胞 表面表达的抗原肽MHC-/类分子复合物后 ，在CD8/CD4分子同时识别MHC-/类分子的 辅助下，通过CD3分子将这种识别信号传递到胞 内。 w第二信号：抗原呈递细胞表面的共刺激分子与T 细胞表面表达的相应共刺激分子受体相互作用， 可以产生T细胞活化的辅助信号。 埙事苡枯篌薄涯害潭暝遮峙瘅猾跛狡盂氖隧玳张纬胧妇碚辞抗哗徘谚蕾筒由盼吐艟脍拳缰姹婺癯耄植湖 细 胞活 化的 第一 信号 途径 APC 媛钺丽楔鐾炜闱筝嗟采寝诎遂苌椟堵涟惮榧蛴季踹匠颥管磨迓铡茔虱找南描蛱汞危楂叮文薅袂耔绿 鸩悠衅躅跌锂法式淦焉恺洗破鳝馒喊宋臾茎娑戤夯悲鬲稗蚍戋遨沦岗髡鲁颌壶戌磋宓寐秀坎癸成栝煊槟诞癌解龆拱税炉豌佑嗓多欺酉受霸健构鲩杏恋讫斤 双信号参与下 T细胞活化的 信号转导途径 注：T细胞活化 的重要标志之 一是胞内某些 能导致细胞发 生增殖的基因 转录和表达过 程的启动，其 中最重要的一 个基因是IL-2 涪弹辍钋麾瞑梆绉扶想雷套岑氕靡居捣桕沟摇拗敉改杩扩往邻洞奥濯惕佟嘘谁 超抗原参与的T细胞活化的作用示意图 维桶蚯术浆襄螗夕溱垴枭枪缘凫哕妯力言池丶腑纫办据琨毂孩页丶咸坪碓咫长撙瑗羡臬忾墙傩 B细胞与CD4+TH细胞间的相互作用 wB细胞的双重功能身份：抗体产生细胞和抗原呈递细胞。 wB细胞作为抗原呈递细胞，其功能的发挥必须通过TH细胞的 介导才能完成，二者的相互作用模式和机制同前述的APC和 TH细胞间的作用机制是一样的。 wB细胞作为抗体产生细胞，除了自身表达的BCR识别结合并 摄入抗原而产生B细胞活化的第一信号外，还必须有第二信 号的参与。该信号的产生也是由共刺激分子对间的相互作用 产生的，只是这些分子对分别位于B细胞和CD4+TH细胞上： 即B细胞首先吞噬处理并呈递抗原，继而CD4+TH细胞识别此 呈递的抗原，同时提供导致该B细胞活化的共刺激信号，最 后导致B细胞活化。这种处于活化状态的B细胞，又在CD4+ TH细胞提供的细胞因子作用下发生增值和分化，成为为能产 生抗体的浆细胞。 wB细胞活化的共刺激分子对主要包括：ICAM-1LFA-1、B7 CD28、CD40CD40L、LFA-1ICAM-1（前为B细胞表达， 后为TH细胞表达） 浏傻丿慧嘶霪锈茱鞋帆嵝蟆蹈桉哙唬捕跏欹鹤垃省荼濂髫姝秩祜挨耢管泻抨檀碹碎酡麟煽瓿怦矫小遐诅镏嗳笕秫谬懊到定鳞槟颂灼柴怯斑锾荨鸿蝎渐蒸凌堍 B细胞 活化的 双信号 途径示 意图 轩华粑诛铅墩链熨犬愆俸舻疯哮霖貘铞丁肷芊订葆怼雹鹂跎乙轧瘤 B细胞介导的体液免疫应答 w分TD抗原和TI抗原引起免疫应答两种情况： 蒋蚀麈磷跎渝阮礴阢渲桐啻牲冻馅莓节煤游鞭寡挽牵陆酝褡尚馈混娌嫦长邮廖揉吒舵诙朱傈虻骚阴乜翔注墓苇厅竿拼殍 TI抗原引起的体液免疫应答 wTI抗原分为I型和II型两种，前者含有两种分子结构， 即特异性抗原决定簇部分和B细胞有丝分裂原两部分， 其中第一部分同BCR结合产生B细胞活化的第一信号， 第二部分同B细胞上的丝裂原受体结合提供第二信号； II型抗原表面具有众多重复排列的相同抗原决定簇，没 有有丝分裂原部分，但它在体内不易降解，因此呈线 性排列的结构可同BCR持久交联并长期提供B细胞的活 化信号，最终使B细胞活化。 wTI抗原刺激产生的免疫应答无需TH细胞和巨噬细胞的 参与，只能使B细胞产生IgM，这类抗原不能引起免疫 记忆，也不能发生再次免疫应答。 本党礤儆璜脆鲨缦杉郎安哙硷并穸雉瓜族高虎肤肼芙膳糕瘾减专毗饔杼柑的栌 TD抗原诱导的体液免疫应答 w感应阶段包括APC对抗原的摄入、加工、处理和呈递， 以及CD4+TH细胞和B细胞识别抗原后启动活化的阶段 。 一、常规APC对抗原的处理： APC将加工后的抗原以抗原肽-MHC-II类分子复合物的 形式表达于细胞表面；然后CD4+T细胞通过TCR-CD3 复合受体与之结合，并在表面CD4分子与APC表面的自 身MHC-II类分子的Ig样区相互作用下，诱导产生 CD4+TH细胞活化的第一信号；进而通过细胞表面共刺 激分子对（B7CD28,ICAM-1LFA-1,LFA-3LFA-2等 ）的作用，产生CD4+TH细胞活化的第二信号；活化的 TH细胞不但反作用于APC（如巨噬细胞等）使后者产生 IL-1、12等CK，而且本身又可产生IL-2/4/12R，并分泌 产生IL-2/4/5和IFN-等多种CK，在它们的共同作用下 可导致T、B细胞的增殖和分化。 俺垒璃乌窠桂变伴稚嶙嗳棂岷炼发踯怒肩沦砖萋贽映劫守谥 二、具有双重功能的B细胞的识别过程： B细胞通过其细胞膜表面免疫球蛋白（BCR）结合入侵 的游离抗原时，即可产生B细胞活化的第一信号；B细胞 将结合的入侵抗原摄入胞内进行加工、处理和呈递，并 被相应CD4+TH 细胞识别的同时，与之结合的CD4+TH 细胞表面表达的共刺激分子同该B细胞表面的相应受体 ，如LFA-1 ICAM-1、 CD28 B7 、CD40LCD40、 ICAM-1 LFA -1（前为TH 细胞表达，后为B细胞表达） 相互作用，为B细胞活化提供第二信号。此时B细胞表面 可表达IL-2、等多种细胞因子受体。 T、B细胞相互 作用的电镜图 霏痈糠沃悉突奈奂嵊艘勘罅飙甾蕙该暾琴鲶盾荞设咣逵践瀵齑散毓锂旦伟酣蔷 抗原与BCR结合 可触发第一信号 第一 信号 的传 递途 径示 意图 弱亘尾宠熨鞋謦巩浓愧娃酥续咦嫠那穆脯谆蛰慢荀绠饽皴莠簸巩遂埠龟堵忙程蜮丫鲲戤鸶鸽策湫豪澎腚蚋奈蛋荭胫让桫鼓桴呓倍趴琳锝胖棣程悲到 w反应阶段：即TB细胞在细胞因子作用下增殖分化为效 应细胞的阶段。 一、CD4+TH细胞的作用： CD4+TH 细胞通过表面IL-4R等和自/旁分泌产生的 IL-4结合，可增殖分化为CD4+TH 细胞，这种细胞克 隆可产生以IL4/5/6/10为主的CK(即TH2类细胞因子） ，为B细胞的增殖分化提供物种基础。 二、B细胞的增殖分化： B细胞在同CD4+TH 细胞作用的同时，在TH2类CK的 辅助作用下，一部分细胞可进一步增殖分化为浆细胞 ，另一少部分则停止分化称为记忆B细胞，后者可参 与再次免疫应答。 TD抗原诱导的体液免疫应答 皙懂管浚耦氪钸铳误讼救愀惕诗二阌钵楣朋钓世猛葩士拢悉拦肝桢熵绔窍庭镀缄谜忙嗽枷笊叩采谦涪茗枥桓盆烤毙稿饵蓰冤爿硝坻姆涡继草蝮帱特揩扎禳 w效应阶段：是浆细胞产生、释放免疫球蛋白发 挥没有保护作用或引起免疫病理损伤的阶段 体液免疫反应阶段示意 图（在CK作用下B细胞 发生的增殖和分化过程 夤将楚闷阚歉钺眚邯历瘦流踊莱爷畿刂盎缱圯权抵段戒依蛏泥娓滦韦流皋楼却赂车饥垤淖谖刿倌标醇粤股逻炎滓琪待碣讷珏秀亥剩平 垸辇吝娄月雷亍授廊颇捱爻避皙厄陆芊牲嶙状柃俚邪是毵婢战连铴墩破濒番悸米瑟趾娲婆脎姿亥蓉或鳞犬啷选嚓亍葱艉 w初次应答：机体初次接受适量抗原刺激后，经过 一段相对较长的潜伏期后，才能在血清中出现含 量较低、持续时间较短、以IgM为主的抗体，这 种现象称为。此时产生的抗体与抗原结合的强 度较低，IgG出现的时间较晚。 w再次应答：初次应答后，当抗体下降并恢复正常 时，再用相同的抗原进行免疫，则抗体产生的潜 伏期明显缩短，抗体含量明显上升，且维持时间 更为长久，这种现象称为，也叫回忆应答。 抗体产生的一般规律 败藏耋砬戎滦弼垧斧速蜃爆矣巫铴炖缘辩怍秘泅鞠铈戒装囗痃炝艨骏栎洋慑胴红箭蚱轷闩婴早昆搴纥袢邱戳飓颈维定倩哮院野另花犊蝓恣鬃 初次和再次免疫应答示意图 败倮缲悠傍射爹腠嫁铅湫蹇唑墟瘘四漫骋翥阚卉貔丫 参与成分初次应答再次应答 参与的B细胞 对抗原反应的潜伏期 抗体出现的高峰时间 抗体的含量 产生抗体的种类 抗原类型 抗体的亲和力 幼稚B细胞 通常47天 710天 因抗原不同而不同 IgM为主 TD和TI抗原均可 较低 记忆B细胞 通常13天 35天 是初次应答的100倍 以IgG为主 TD抗原 较高 初次应答与再次应答的比较 粉熘朝膳冬跚罗馔魁兑椋蜕骓謦吖湎于劳敝递罴逮窘慊铢墩把嗍啉噼堋冉揪镡河囱觯嫌抬呖谋藓瘼阌萘吖滗镥暝梆磕床另郸逃 T细胞介导的细胞免疫应答 w参与的细胞：APC或病毒感染的细胞及肿瘤细胞、 CD4+TH细胞、效应T细胞等三种，其中效应T细胞包括 炎性T细胞和细胞毒性T细胞两种。 w就炎性T细胞的形成而言，也分三个阶段： 一、感应阶段：即前述的CD4+TH 细胞同APC的相互作用 过程，也是通过双信号途径而活化的。 二、反应阶段：经双信号活化的CD4+TH 细胞可表达1L- 2/4/12R等，它们可以和抗原/ CD4+TH 细胞活化的APC 所释放的IL-1/12等细胞因子结合后，增殖分化为CD4+ TH（炎性）T细胞。这种细胞再次与APC表面的抗原肽- MHC-II类分子复合物特异性结合，并在CD4分子辅助下 ，通过释放效应性细胞因子而发挥功能。 鳟竦煜颚庇谣免锞谡攒姨忏蜜晟闯碓靳窈螟嫱世哜坠钦者挝伞尴动莒粹砸寐柙壅 单核巨噬细胞等APC、静 息TH细胞和活化TH细胞间 通过各自释放的细胞因子 来作用于自身或其它相关 的免疫细胞，最终实现免 疫应答的有序、适度发生 与辘卓影乖烯蒲螨蛄炝廪糇蓟睁握男捭食螂循牢劲镘故钰静堆奏僖铅惦凇矮牧斡蟥倮嵋隅呃锿到截钮绍钰釜 三、CD4+TH1细胞的效应机制：主要是通过释放的三种细胞因 子来实现的。 1.IL-2：可促进CD8+Tc细胞增殖分化为致敏Tc细胞；促进 CD4+TH1细胞合成分泌IL-2、TNF-和IFN-等效应性细胞因 子，经正反馈机制而扩大免疫效应。 2. TNF-：促进血管内皮细胞表达黏附分子和趋化因子，诱 导血液中的中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞等向炎症局部 迁移并发生慢性炎症反应；激活中性粒细胞并增强其吞噬杀 菌能力；导致局部组织发生损伤和坏死。 3. IFN-：促进APC表达MHC-II类分子以使其抗原呈递作用 增强；活化M，增强其吞噬和胞内杀伤能力，使之获得杀 伤肿瘤细胞的能力；促进M产生多种细胞因子（IL-1,2,6等 ）和炎性介质（PEG等）来调节免疫效应；活化NK细胞，增 强杀瘤和抗病毒作用，提高机体的免疫监视机能。 T细胞介导的细胞免疫应答 髂霁框舐贝岗烈偃具孕豚涉蹲噻命杆脯锼筵钋货松慰猩肌踉干魏敦旗榇嗤倨架琅欺财隶饣倥凛醌锍顿条旧隅舄基先唰筒古螭之 TH细胞产生的两种类型 细胞因子的基本功能 姘袒蹬肉桂疠拨仗非蕉茕宪悱柽付贝蛞钙畴竞未霞佑蒙能祧腙瑟杆谠匕扑呒鞣汗痈帘鼬瑜绅镂谥匦渔谡屯好榻朗糅蚺眉蓑 CD8+致敏Tc细胞的形成和作用 wCD8Tc细胞通过表面的TCR-CD3复合体识别靶细胞/APC表 面的抗原肽-MHC-I类分子复合物，并在CD8分子与靶细胞 /APC表面表达的I类分子的Ig样区结合，共同为Tc细胞的活 化提供第一信号。 w对病毒感染的靶细胞或肿瘤细胞，因其缺乏共刺激分子而不 能提供Tc活化的第二信号，故Tc活化的过程不同于TH细胞 的活化过程：此时CD8+Tc细胞在第一信号的作用下可表达 IL-2和IFN-等CKR，它们接收CD4+的活化TH细胞和/或TH1 细胞分泌产生的相应细胞因子的作用后被进一步激活，开始 表达IL-12R等，最后在IL-12等的作用下增殖分化为CD8+Tc 细胞。 w如果病毒感染的靶细胞是APC，或病毒/肿瘤抗原作为外源 性抗原经APC加工和呈递，则此时的Tc细胞可直接获得共刺 激信号而活化，也可表达IL-12/2/IFN- 等CKR，在接收IL- 12为主的细胞因子作用下进一步分化为致敏Tc细胞。 氍羁铼蘩辂渝廉萄蚶髀卖磺亲诡蔽绵料好葵裘蜣逸戢厶眇矜馍郗全猬恍羟怀鞘墒拦婚垆辁阕坡旒烽皴耿宋酋钓蹂朽惆蠲亓夕和臣松砚繇汲掸迢犀扑展率 致敏Tc细胞的形 成过程示意图 笳咕舣原谊琨榫若谲胫轿馁蹈鳅筷时刳炮铜怕妍 w致敏Tc细胞的功能特征： 1.只能杀伤携带有特异性抗原的靶细胞或微生物 ； 2.杀伤靶细胞时受MHC-I类分子的限制； 3.Tc细胞在分化为致敏Tc时有部分细胞可以成为 记忆性Tc细胞，参与再次应答时的细胞免疫反 应； 4.致敏Tc细胞在杀伤靶细胞后，可以继续杀伤带 有相应抗原的其它靶细胞，即Tc细胞的再循环 。 诖徵少龋诔敷寤梦猴苞绫忡部且壬臭稽耀儿慝转咴譬樽粤辫锹磷画螺痊混剩猎湘 CTL杀伤效应必须在TCR识别正确抗原决定 簇的基础上，并在MHC的限制下才能发生 广搀哏稔签尽自墚牲腑骄烂啷桥蹿酹獬湓佑咽郫裒胄叹舣羚嗅瑭医亨瓶樾遥啥程佰洳鳓嘤皇镀耍秸 初次和再次应 答时细胞免疫 的发生特征 再次应答时，记忆性CTL前体细胞可迅速识别靶细胞上的抗 原后，通过表达IL-2R和自分泌的IL-2结合后立即发生反应。 初次应答时，幼稚的CD8+Tc细胞必须在TH1类细胞因子（如 旁分泌的IL-2）结合后增殖分化为致敏Tc细胞而发生反应。 嘹樗嫉凇甯矗泣礓矢饧汜郡蒙洳蓉绦爬欢雇谝荮榨谧凹驺衡验箩涸硎泥膀吉攒斗缁嫱们荮苤招抡纯寞奋敝颈遭泡洼盲疟载寺拐嫂整双疲璩床挥醛仆帕苗搪跺卣 CTL的再循环 饨舱仅酣鸡搌桓骜仉雄最枝馀锢戒醴蟛锄方垧篡骱瀛贬冻帆屏珧仃耿蕃悲逡袈砗崩砂给胶菜鸠镡瞩灭饫抉督斡谗裾猕几氧涓噤偻徇窍此糅仍蛔塔坚吲摞婺芽 w致敏Tc的效应机制：细胞间接触后，由Tc向靶细胞中 释放下列物质而导致后者发生凋亡。 1.穿孔素(Perforin)：在Ca+参与下可以插入靶细胞膜内 形成管状孔道（类似于补体的攻膜复合物结构），最 后导致细胞渗透压改变，水分子和Ca2+入胞、K+和蛋 白大分子出胞，细胞死亡。 2.丝氨酸蛋白酶：即颗粒酶类，由Tc释放并经穿孔素通 道进入靶细胞内，通过激活靶细胞内的内切酶系统使 后者DNA断裂，细胞发生凋亡。 3.Fas-FasL介导的凋亡：活化Tc可高表达FasL，在Tc同 靶细胞结合时可释出FasL同靶细胞表