本科毕 业 综 述终稿

夜 大 本 科 毕 业 综 述TB与HIV双重感染研究进展学生姓名：穆 坤 指导教师：阚耀东 专 业：临床医学检验班 级：09检本学 号：0931049定稿日期 2011年 2月 26日TB与HIV双重感染研究进展穆坤 北辰疾病预防控制中心摘要：结核病(TB)和艾滋病(AIDS)是我国重点控制的重大传染病。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者和艾滋病(AIDS)病人并发结核病，是较常见的和先发生的机会性感染，使得HIV感染者和结核病患者的死亡率大大升高。本文就TB与HIV双重感染的流行状况、耐药现状、双重感染的发病机制和相互影响、临床特点、筛检诊断、治疗和预防等方面进行了综述。关键词： TB HIV AIDS 双重感染 20世纪80年代初在美国发现艾滋病即获得性免疫缺陷综合征(acpuired immune deficiency syndrome，AIDS)以来，艾滋病以其迅猛的速度发展，严重威胁着人类的生存与健康。随着艾滋病的流行，结核病这个已被人类控制的恶魔又卷土重来，艾滋病合并结核病(tuberculosis，TB)日益成为全球极其紧迫的公共卫生问题参考文献1 邱丽华艾滋病合并结核病的流行及诊治情况J中国艾滋病性病2007，13(2)：191-1922 世界卫生组织结核病与艾滋病M北京：人民卫生出版社，20063 曹韵贞名医会诊艾滋病M上海文化出版社，2006：57-584 艾维莉艾滋病于结核病双重感染的研究概况J内科，2007，2(4)：604-6065 联合国艾滋病规划署，世界卫生组织2005年艾滋病流行最新报告Z2005-11-216 成诗明，马玙. 痰涂片阴性活动性肺结核的诊断治疗与管理M北京：人民卫生出版社，2009:158-169.7 田本淳健康教育健康促进与结核病预防控制J中国健康教育，200622(8)：48-498 荣维江，阿迪力，司马义，等乌鲁木齐市天山区75例HIVAIDS患者流行病学分析J地方病通报，2008，23(4)：47,49.9 董柏青，王喜文，刘伟，等HIVAIDS与TB双重感染及其影响因素的流行病学研究J应用预防医学，2006，12(4)：193-19710 曹军住院患者HIV感染监测结果分析J应用预防医学，2008，14(增刊)：71-7311 李曦人类免疫缺陷病毒(HIV)感染合并结核病41例临床分析J四川医学，2008，29(10)：245-247.1。结核病是艾滋病病毒感染者和病人最常见的可治愈的感染性疾病，也是HIVAIDS最常见的死亡原因；而HIV是已知的、增加TB危险性最重要的因素12 甄新安结核病人中HIV感染监测结果初步分析J中国艾滋病性病，2004，10(5)：354-355.2。全球目前有约2O亿结核感染者，有约4030万HIV-1感染者。这些HIV-1感染者中有近30合并有结核感染。这两种疾病可以相辅相成，相互促进，使发病率和死亡率明显升高13 全国结核病流行病学抽样调查技术指导组，全国结核病流行病学抽样调查办公室.2000年全国结核病流行病学抽样调查报告J. 中国防痨杂志,2002,24(2):65-108.14 林艳荣，许丁空，汤 卓.HIV/TB双重感染结核分枝杆菌耐多药现状J.内科，2009,4(1):83-85.15 唐雪春，刘平，高晓娟.艾滋病人结核菌培养与药敏结果分析J.中华中西医学杂志，2010,8(3)：4.16 刘明团，林桂新，董柏青，等结核病与艾滋病双重感染的治疗管理及转归调查J.广西医学，2006，28(12)：1920-1921.17 郑献民，李松梅，邢宝春HIV感染合并耐多药肺结核的成因及疗效观察J中围康复理论与实践，2005，11(9)：739-74118 林定文.HIV/TB双重感染的研究进展J.广西医学，2010,32(8):986-990.19 刘飞鹰,王喜文,徐广保,等.广西结核菌艾滋病病毒双重感染人群特征分析J.中国健康教育, 2008, 24(6):439-440.20 于海宁H1V感染对结核病控制的影响J实用预防医学，2002，9(2)：150-1513 ，HIV病人的13死于结核病 21 张蕴秀, 尚 红, 王亚男, 等. PPD 对人PBMC 的HIV复制和细胞因子产生的影响J. 中国免疫学杂志, 2004,20(2): 91-96.4。HIVTB双重感染已成为近年来传染病预防与控制领域中亟待解决的难题并引起世界各国学者们的广泛关注。1. TB与HIV双重感染流行现状艾滋病是世界性传染病，蔓延速度之快令人震惊，它在短短的十多年时间席卷五大洲156个国家、地区。目前全球HIV感染者人数已达4,030万人，其中妇女有1,750万人，15岁以下儿童有230万人22 姜炜，吴学文，陈焱.HIV(+)/AIDS病人合并结核(TB)感染的研究进展J.实用预防医学 ，2006,13(6)：1636-1638.5。全世界每天有15，000人成为新感染者，其中95以上发生在发展中国家。印度到2005年底有570万名 HIV感染者，是HIV感染者最多的国家。截至2006年10月31日，中国历年累计报告的艾滋病病例达183733例。据估算，中国现有HIV感染者约65万，其中艾滋病患者约7.5万，2005年，因艾滋病死亡人数约为2.5万人。中国HIV感染者数量在亚洲占第2位，在世界占第14位23 中国疾病预防控制中心.艾滋病与结核病防治手册M.北京:人民卫生出版社,2005:52-53，368.6。TB在1980年代再次卷土重来，并在全球范围内迅速蔓延。全球60亿人口中约有20亿人感染了结核杆菌，全世界现有TB病人2，000万人，每年新发病人800万人，每年因TB而死亡者达300万人。作为全球22个TB高负担国家之一，我国约有55亿人感染了结核菌，有450万人患活动性肺结核，TB患者人数仅次于印度而居世界第二位24 屠德华.痰涂片阴性肺结核流行病学意义的评价J.中华结核和呼吸杂志, 2005,28(10):670-671.7。TB和HIV之间有着密切的联系：人类对TB、HIV普遍易感，可以先后或同时被感染，造成TB与HIV双重感染。目前全球TB与HIV双重感染的形势较为严峻，在新发的TB病例中，HIV的感染仍在上升。据估计，全球至少有1/3的HIV阳性病人感染TB。我国不同地区的监测报告显示25 孙燕，赵清霞，何云，等艾滋病合并结核病与CD4+T淋巴细胞计数的相关性研究J中国防痨杂志，2008，3O(5)：42743026 曹韵贞.艾滋病和结核病的混合感染J.世界感染杂志，2006，6(2)：102-105.8,9-11，HIV感染者合并TB感染的比率约为7.5%30.5%，和全球数据类似。我国的甄新安27 张少茹，颜虹，李天来，张宏伟，王娣妙.人类免疫缺陷病毒(HIV)与结核杆菌（TB）双重感染的研究进展J.西北医学教育，2007,15（6）：1088-1090.12报道在1569例肺结核患者中，HIV感染者15例，占0.96 ,大大高于一般人群的HIV感染率(0.03)。人体正常的免疫系统通常能够抑制结核菌感染的发展，在大量感染结核菌的人群中，一旦再感染HIV，破坏了机体免疫系统后，更容易发展成活动性结核病。统计结果表明，感染了结核菌的HIVAIDS 患者每年发展为活动性肺结核的机会为7 一l0，而免疫状态正常的人一生中患TB的机会为5 1028 解宏铎结核病健康教育模式的探讨J中外医疗，2008，(8)：585927。WHO发表的全球结核病与HIV并发的资料显示，自1990年至2000年，由HIV引起结核病人数占总结核病人数由4.2%上升到13.8%，由HIV引起结核病死亡人数占总结核病死亡人数由4.6%上升到14.2%22。结核菌感染加速了HIV感染AIDS进程，两者产生了“1+12”的严重后果。因此认为，结核病与艾滋病的关系十分密切，HIV感染是使结核菌活化并造成结核患者死亡的最重要的危险因素。2. TB与HIV双重感染与结核病耐药现状的关系 WHO、国际防痨和肺病联合会(IUATLD)1994年启动全球耐药性监测计划。该计划依托参比实验室网，采用国际耐药性监测方法，先后2次对异烟肼、利福平、乙胺丁醇和链霉素等4种抗结核一线药的药敏试验调查。结果显示：所有调查的国家新发结核病患者中均存在耐药性。在WHO最近公布的全球38个国家和地区的结核病耐药监测资料中，中国被列为“特别引起警示的国家和地区”之一。在我国，导致结核病疫情加重的突出原因是耐药结核病的广泛流行。全国第四次结核病流行病学调查结果显示，我国总耐药率为27.8 ，初始耐药率为18.6 ，获得性耐药率为46.5 ，耐多药率为10.7 ，仍属高耐药国家，其中耐多药者较严重。特别是对主要抗结核药物异烟肼和利福平的耐药率较高，分别为17.6和16.6 ，初始耐药率分别为11.0和10.3 ，获得性耐药率分别为31.O和29.513。国外也已有多项研究结果表明，结核病合并HIVAIDS者对抗结核药物的耐药性高于HIV阴性者，其中以耐INH和RFP最为突出。结核病合并HIVAIDS不仅仅是对单一抗结核药物的抗药性增高，耐多药现象同样十分严重14。而且HIV病人感染非结核分枝杆菌不容忽视，非结核分枝杆菌对四种常用抗结核药物耐药性也更为严重15。来自阿根廷、西班牙和法国的调查报告证实, HIV/AIDS与耐多药结核的发生相关, 在其他国家或地区的检测也得到了类似的结果14。我国在这方面也有零星的报道：刘明团16等对5O例结核合并HIV感染者行痰培养并药敏试验。结果：痰结核分枝杆菌培养阳性7例，经药敏试验结果，其中1株为初始耐多药菌（耐异烟肼、利福平、乙胺丁醇)。郑献民17等对河南省某艾滋病高发地区确诊的24例HIV(+)合并耐多药结核病进行分析，其中耐HR17例，耐SHR4例，耐HRSE3例。9例在确诊HIV感染前2年已诊断肺结核，15例在确诊HIV(+)后616个月发现肺结核。3. TB与HIV双重感染的发病机制和相互影响TB/HIV双重感染的分子基础主要涉及一系列的细胞因子、蛋白:诸如白介素、干扰素（interferon-,FN-）、肿瘤坏死因子-a（tumor necrosis factor-a,TNF-a）、纯化蛋白引物（PPD）等18。董柏青等9对321例HIV/AIDS患者、580例TB患者进行双重感染的检测,并对其影响因素进行流行病学调查,结果显示,HIV/AIDS患者发生TB的主要影响因素为CD4细胞计数水平、性别和月均收入；TB患者感染HIV的主要危险因素为共用针具、静脉吸毒和商业性行为。刘飞鹰19等也曾报告双重感染中有94.54%为青年男性，占绝大部分。结核分枝杆菌(MTB)感染主要介导细胞免疫，MTB感染是否存在和消失，主要取决于细胞免疫是否健全。由于HIV感染具有破坏免疫系统的能力，使循环中CD4 细胞即辅助性T淋巴细胞数进行性降低，细胞功能降低，细胞因子白细胞介素-2(IL一2)、干扰素-(IFN- )生成减少，因此细胞对MTB抗原应答能力严重受限，尤其是巨噬细胞抑制MTB生长的能力下降，使结核感染得以发生。于海宁20研究表明，HIV感染者中患结核病的主要原因是由于免疫缺陷，导致机体病灶内处于休眠状态的结核菌复燃或机体再次受结核菌感染后形成新感染灶，也可通过初染而迅速发展为结核病。随着HIV感染的进展，CD4+性细胞的数量和功能不断下降，免疫系统更无力阻止MTB的生长和局部播散，于是播散性肺结核和肺外结核病便更为常见。而结核分枝杆菌的感染可以加剧HIV感染的病程。结核菌细胞壁的主要成分阿拉伯甘露糖（LAM）是HIV复制有力的诱导剂，结核菌和PPD可诱导单核细胞内HIV-RNA表达增强，P24产量增加。国内的张蕴秀21等研究报道PPD对人外周血单个核细胞(PBMC)的HIV复制和细胞因子产生的影响,推测我国PPD(+)性的健康人,PPD促进HIV-1感染的PBMC分泌TNF-a,并抑制IL-10的分泌,导致HIV-1复制增加。由此可见，TB可能是HIV从感染至发病以及AIDS恶化进展的一个协同因素22。4TB与HIV双重感染的临床特点 HIV感染的结核患者由于细胞免疫功能降低，改变了结核病的临床特征，因此临床表现不典型，约25%伴肺外结核。临床时有见到急性结核性心包炎导致的慢性心包皮肤窦道，胸壁寒性脓肿，多发性结核性胸壁脓肿，腕、睾丸结核，甚至肠结核引起的急腹症等。临床出现的这些“怪症结核”，是肺外结核临床表现重要征象6。肺外结核患者细菌学检查多为阴性，靠临床诊断性治疗及组织病理学检查明确诊断。肺结核患者，其临床表现取决于患者的免疫状态，在HIV感染的早期或CD4细胞计数300/ml的患者，其临床症状及胸部X线影像表现与未感染HIV者相同；在HIV感染的晚期，患者免疫功能降低，临床表现多不典型，以发热、消瘦症状为主，痰结核菌检查及结核菌素试验多为阴性，结核病变X线影像特征也常常不典型，早期X线胸片可见正常，随病情进展，逐渐出现浸润性病变，多位于下肺野，空洞少见。在HIV/AIDS患者中发生的结核病较其他机会性感染有更大传染性，但抗结核治疗可使其很快消失传染性，所以早期发现，比一般单纯结核病更为重要，结核病常常是HIV感染的早期合并症，故HIV感染者应是结核病发现工作重要对象6。5.TB与HIV双重感染的筛检及诊断5.1筛检 对于TB与HIV双重感染,国内外众多文献提出了痰检阳性的HIV阳性TB病人( smear-positive TB in people living with HIV,SPH )和痰检阴性的HIV阳性TB病人( smear-negative TB in people living with HIV, SNH )两个分型，其对流行病学和公共卫生意义较大。WHO规定只要痰检有1次检出结核分枝杆菌则可认为是阳性,而阴性则要符合以下条件:至少2次痰检未发现结核分枝杆菌;X线检查符合活动性肺结核;临床诊断符合或者结核菌痰培养阳性。国内外对于TB与HIV双重感染的管理中基本都是主张在HIV阳性病人中筛检TB 患者和在TB患者中筛检HIV阳性病人。(1)WHO规定:对HIV阳性病人进行TB危险评估,有下列情况者应予重视:有呼吸系统症状者;有活动性TB患者家庭接触史者;伴有危险因素和易感性增高者,如注射用药、酒精滥用、坐牢者。(2)对TB患者进行HIV血清学检验，在知情同意的情况下，采集结核病人静脉血3ml，进行艾滋病病毒抗体检测，如两次酶联免疫吸附试验(ELISA)检测阳性，再做蛋白印迹试验(WB)确认，WB阳性者确认为HIV阳性。 我国艾滋病与结核病防治手册中规定23,在HIV阳性病人中,可采用结核菌素试验进行结核菌感染的筛选,但结核菌素试验阴性时,不能完全排除结核感染,必须继续给予随访,严密观察其发展。在我国，SNH的流行,增加了混合感染管理和治疗的复杂性,屠德华24认为涂阴患者接触者人数将远远超过涂阳患者的接触者,涂阳患者在积极化疗下几周内传染性明显减弱,涂阴患者如不予及时治疗, 可接触更多的人;尽管其相对传染力较低,但被传染的绝对人数有可能增多。因此, 在HIV阳性病人中筛检出TB患者，发现早期病例和高危人群的难度不断增大,探索方便快捷TB与HIV双重感染的筛检方法也将面临着巨大的挑战。5.2诊断 结核病常常是HIV感染的早期表现，大部分病例结核病诊断先于AIDS，相当一部分病例结核与AIDS同时诊断，少数后于AIDS诊断。在任何时候，结核患者感染HIV后症状都会快速出现，且临床表现不典型，肺外结核常见。症状明显多于HIV阴性结核患者，可出现发热、盗汗、食欲缺乏、倦怠、头痛、嗜睡、腹泻、吞咽困难、疱疹等一些不能用其他原因解释的持久的临床综合症。HIV/AIDS合并结核病时，症状依赖结核病发病部位，有的以中枢神经系统症状为主，有的有全身症状，但发热、盗汗、体重下降等又与HIV感染所致者无法区别。结核菌素试验在HIV/AIDS进展时期通常为弱阳性或阴性。艾滋病合并结核病的诊断目前仍以痰涂片或痰结核分枝杆菌培养细菌学检查为主。如果痰标本留取不理想，唾液痰比例高或涂片阴性，可以增加标本留取次数，或做支气管镜肺活检及支气管肺灌洗，尽量得到来自肺部的痰液以帮助诊断；另外，当采用4% NaOH强碱消化法处理痰时，对分枝杆菌有一定的破坏，有可能降低痰结核分枝杆菌培养阳性率，应改进痰消化法，提高阳性率。孙燕25等对艾滋病合并结核病与CD4+T淋巴细胞计数的相关性研究发现，在CD4+T淋巴细胞计数100个ml时，HIV感染者TB患病率较高，而且以肺外TB和血行播散性TB多见,同时PPD皮试、TB抗体等检测结果大都为阴性。这一结果提示，对CD4+T淋巴细胞计数较低的患者更需要警惕TB的发生，不能仅依赖于实验室检测或对典型症状的判断，需要结合临床症状、细菌学、病理学、影像学、结核菌素试验、血清学等检查综合判断作出诊断。近年来，分子基础上的诊断方法不断出现，为TB与HIV双重感染的快速诊断带来了希望。2005年,美国FDA批准商业试剂QuantiFERON-TB Gold test检测隐性或活动性TB,但其检测结果受CD4细胞数量的影响较大。分子诊断方法虽然仍有各种不足,但是各种研究结果均显示了其在快速诊断TB与HIV双重感染、隐性结核感染和耐多药结核感染中的优越性,将成为未来实验室诊断的一个新方向18。6.TB与HIV双重感染的治疗与预防6.1 目前,TB与HIV双重感染的治疗包括预防性治疗和确诊后治疗。我国推荐的异烟肼预防方案是23: (1)异烟肼300 mg + 维生素B6 50 mg,1次/d,连服12个月;(2)异烟肼300mg+ 维生素B6 50mg,1次/d;利福喷丁0.6 g,每周12次，连服6个月。研究结果表明，HIV阳性者服用异烟肼(INH)使结核的发病率降低，TB与HIV双重感染者，使用INH预防，可降低患活动性结核病的危险性达40左右23。 此外，当结核病合并艾滋病时，除关注结核菌感染外，还要关注其他非条件致病性感染。对于CD4细胞200/ml,总淋巴细胞计数1200/ml (如果无法开展CD4检测);出现WHO临床IV期的疾病或症状；有口腔念珠菌感染史。符合以上3个条件中任何一条的成年和青少年(14岁)HIV感染者，如果没有磺胺类药物过敏史，应使用磺胺甲噁唑进行预防性治疗。若患者不能耐受磺胺甲噁唑，可使用氨苯砜50mg每天2次或者100mg每天一次作为备选方案6。6.2 TB与HIV双重感染的患者结核一经诊断，即应进行抗结核治疗。如果HIV阳性病人伴有结核病，在不接受任何治疗的情况下，数月内的病死率达到90 9526。目前抗结核治疗主张使用固定剂量复合制剂，每日治疗；抗病毒治疗延至抗结核治疗完成后再进行。对于CD450/ul或存在其他严重病症的艾滋病患者，在患者耐受了抗结核治疗后应尽快进行抗病毒治疗。艾滋病合并结核病患者抗病毒治疗推荐方案：d4T/AZT+3TC+EFV6。近年来的研究表明,用抗结核联合高效抗逆转录酶病毒(HAART)治疗TB与HIV双重感染效果良好,能够改善艾滋病合并结核病的预后和生存时间。但是，在TB与HIV双重感染的治疗上,并非简单地将抗结核药物与抗病毒药物相加而成，还要考虑到两种药物的相互作用，抗结核治疗疗程适当延长。MDRTB的治疗应依据培养药敏选择至少5种敏感的药物，且至少有一种为注射剂型14。目前，在TB与HIV双重感染的治疗仍然存在很多难点，例如：尚不清楚抗结核治疗的最佳疗程;初始和获得性耐药发病率的日益增多;艾滋病患者主要的治疗措施-HAART，药物应用过程中的副作用增多；抗结核与抗病毒治疗之间的最佳间隔时间尚未确定；潜在的其他非条件致病性感染和其他分枝杆菌感染的可能性。这就要求临床医师在治疗、管理TB与HIV双重感染者时，应该考虑到临床上许多相关性的问题。7.展望作为MTB高