高催乳素血症

高催乳素血症 Hyperprolactinemia 是由垂体前叶细胞合成和分泌的一种由198 个氨基酸组成的多肽激素(synthesized by lactotroph of pituitary gland, is a polypeptide hormone of 198 amino acid ) 。 其基因在人类第6号染色体上(gene located on chromosome 6). 1.“小”(small) PRL：分子量为22000，单节型激素 ,有高亲和性和高生物活性(high activity)； 2.“大”(big) PRL：分子量为50000，为二节或三 节型结构，在血液循环中它可转化“小”PRL； 3.“大大”(big,big) PRL：分子量更大，为100000, 属低亲和性； 4.异形(different) PRL：分子量为25000，比“小 ”PRL的免疫反应差，但是大量存在于血浆中。 （一）催乳素抑制因子（ PRL inhibiting factor PIF） 多巴胺( Dopamine) r-氨基丁酸（GABA） （二） 催乳素释放因子（PRL releasing factor PRF） 促甲状腺素释放激素（ thyrotropin releasing hormone TRH ） 影响血管的肠多肽（ vaso-active intestinal polypeptide VIP） 血管紧张素（angiotensin ） 其它 ：5-羟色胺(5-HT) ，內源性阿片类 ，组胺 ，神经肽 （三肽）与P物质 分泌多巴胺的神经元位于弓状核内，其轴突终未 于中央突起部外层 垂体前叶催乳细胞上发现有多巴胺受体 实验动物给予多巴胺类似物可显示PRL释放被抑制 的现象。 门脉系统中多巴胺水平下降20，血浆中PRL的含 量即上升20倍。 非多巴胺类的PRL抑制素，也可从下丘脑组织中 提取出来。 垂体前叶泌乳细胞上有GABA受体。 高水平GABA可抑制PRL的分泌，其有效量比多巴 胺大10倍。 其合成需要中央突起部位的谷氨酸盐脱羧酶（L- gluta-matedecarboxylase）的参与，故GABA在门脉 循环无 。 GnRH 刺激垂体促性腺细胞产生一种旁分泌因子 ；维持PRL的储备池 ；使下丘脑多巴胺的分泌减 少 。(GnRHDopa) FSH，雌激素刺激 与增加卵巢颗粒细胞膜上与 PRL结合的受体。( FSH,E2 receptors of PRL) 雌激素 直接作用于垂体催乳素细胞 ，抑制下丘脑 多巴胺神经元活动 。( E2 Dopa ) PRL 能诱导雌激素受体的产生，雌激素与PRL相 互协同增加了类固醇的合成。(PRL receptors of E2) 下丘脑 TRH 多巴胺TRH 垂体PRL垂体TSH 乳房(breast)甲状腺 (thyroid gland) 多巴胺与TRH之间存在着相互拮抗的作用。甲状腺素 通过刺激下丘脑多巴胺释放，和作用在垂体部位，间 接地和直接地抑制PRL释放。 新生儿期第1周PRL值较高，约100ng/ml，4 周以后逐渐下降，312个月10ng/ml，女 孩发育后PRL略上升 在月经周期中PRL值有昼夜波动 绝经期 1年内10.095.68ngml 10年以上3.505.86ng/ml 妊娠期至孕8周血中PRL值仍为20ng/ml， 随孕期的增加，PRL逐渐上升，至足月妊娠 达120ng/ml 分娩后无哺乳的妇女产后2周PRL下降 哺乳者经常吸吮刺激PRL下降较缓慢 各种原因所致外周血中催乳素水平的异常升高， 一般认为高于30ng/ml或880-1000mIU/L时应视为 高催乳素血症（hyperprolactinemia）。 过高的催乳素，直接作用于乳腺细胞受体，刺激 乳汁生成及分泌。同时，过多的催乳素经反馈作 用于下丘脑相应受体，经一系列介质的作用，抑 制垂体促性腺激素的分泌而引起不排卵及闭经。 闭经伴溢乳称“闭经溢乳综合征”(amenorrhea- galactorrhea syndrome)。 （一）生理性(physiologic)： 1。睡眠 (sleeping) 2饮食 (eating) 3运动与精神应激时 (sports and stress) 4性交时，刺激乳头，胸部刺激及大手术 麻醉后(sucking, operation et al)。 1。多巴胺受体阻断剂 (anti-dopa receptors) 2。儿茶酚胺耗竭剂 (antidepressants) 3。雌激素及避孕药 (estrogen and contraception) 4。鸦片类药物 (opiates) 5。抗胃酸药 (H2 receptor blockers) 1下丘脑(organic hypothalamic/stalk disorder)：下丘脑 及邻近部位的肿瘤压迫第三脑室 ，下丘脑炎症或 破坏性病变，头部外伤引起的垂体柄断裂 。 2.垂体(organic pituitary disorder)：垂体瘤 ，GH瘤 ， 空泡蝶鞍症 。 3外周(outer)：原发性甲状腺功能低下 ，肾功能 不全 ，异位PRL分泌 ，多囊卵巢综合征(PCOS) 。 4特发性高催乳素血症 (idiopathic) 高催乳素血症对卵巢的作用(to ovary)： 作用于卵巢局部PRL受体，减弱或阻断 卵巢对促性腺激素的反应，抑制卵泡的 发育与成熟，不能形成排卵前的雌激素 高峰及LH峰，并抑制FSH诱导的雌激素 的生成、LH诱导的孕酮生成。 高催乳素血症的中枢作用(to hypothalamus and pituitary)： 通过短路反馈影响下丘脑多巴胺神经元的 分泌率，激活-内啡肽神经元活性，从而 抑制促性腺激素(GnRH)的合成与释放，使 促性腺激素水平降低，脉冲分泌将减弱， 雌激素正反馈作用消失，引起无排卵 1. 激素分泌过度的症状(endocrine syndrome)： 催乳素分泌过度：1)月经紊乱及不育(menstrual disfunction)， 2）低雌激素状态(hypogonadism) ，3）异 常泌乳(galactorrea) ，4）多毛(hirsutism) 。 2）生长激素(GH)分泌过度 ：巨人症或肢端肥大 症(acromegaly)。ACTH分泌过度可引起皮质醇增多 症。TSH分泌过度可引起甲亢(hyperthyroidism)。 2. 肿瘤压迫症状(Tumor-mass effects)： 1)激素分泌减低(hypopituitarism) ：如GH分泌减 低引起低血糖(hypoglycemia) ，Gn分泌减低引起 闭经(amenorrhea)，压迫垂体后叶引起抗利尿素 分泌减低可引起尿崩症。 2)神经症状(neurologic)：头痛(headache)，双颞侧 视野缺损或视力障碍(Chiasmal syndrome)，复视 或斜视，肥胖、嗜睡、食欲异常 ，肥胖、嗜睡 、食欲异常肥胖、嗜睡、食欲异常剧烈头痛 (disturbances of thirst, appetite, sleep)，恶 心，呕吐，突然失明，甚至昏迷。 （一）实验室检查(Lab) 1血PRL水平测定取血时间应在上午9一11点 。确定高催乳素血症的标准为30ngm1或 880mIUL。 2血LH、FSH、水平测定可正常或偏低。 3其他内分泌腺功能检查 :甲状腺功能 ,肾上 腺功能 ,血GH水平。 4。功能试验 (function test) (1)兴奋试验(stimulation)：1)TRH试验： 2)氯丙 嗪试验： (2)抑制试验(suppression)左旋多巴试验 （二）影像学检查(Radiologic) : PRL值100ngm1时，应该首先行蝶鞍CT检查 ， MRI对视交叉，与垂体瘤的关系，以及病变是 否侵犯海绵窦等的细微分辨效果更好。MRI检查 不需造影剂，不接触放射线，妊娠期可采用。空 泡蝶鞍的发现以MRI最为准确。 （三）视野检查(Visual field)：视野检查对确定垂 体瘤的大小及扩展部位是简单、低廉、有价值的 检查 . 1病史 (history) 2查体 (physical examination) 诊断应首先排除哺乳、应激、服药、胸壁刺激等 因素引起的高催乳素血症。鉴别诊断的重点是判 断有无垂体肿瘤存在。应注意原发性甲状腺功能 减低、肾功能衰竭、异位PRL分泌瘤的可能性。 有时血PRL持续增高为60一100ngm1，并具有月 经紊乱、不孕等，但各种检查皆末找到原因，可 归为特发高催乳素血症。 1降催乳素药物的种类及疗效(drug) (1)溴隐亭(Bromocryptine，CBll54)：是一种半合 成的麦角胺碱衍生物。非特异多巴胺促效剂，可 以兴奋多巴胺D2受体，也作用于多巴胺D1受体。 能有效地抑制催乳素的合成分泌。剂量可为1。25 一15mgd，分3次服用，一般从小剂量开始，随 餐同服，逐渐加至足量。溴隐亭长效注射剂 (ParlodelLAR) ，50100mg，每28天注射一次 。 (2)甲磺酸硫丙麦角林(pergolide mesylate)：即甲磺 酸培高利特，是一种新的长效麦角类多巴胺能受 体激动剂。起始剂量2550ugd，酌情每两周 调整一次剂量，极量为150ugd。 （3）诺果宁(norprolac)：诺果宁是选择性特异多 巴胺D2促效剂。剂量每日O075mg，睡前顿服 ，适用于PRL大腺瘤、对溴隐亭耐药或不能耐受 的高催乳素血症患者。 (4)维生素B6的协助作用：维生素 B6(pyridoxine)在下丘脑多巴胺合成过 程中，起辅酶的作用，对多巴胺促效剂的 治疗有协同作用。剂量200-600 mg/天， 可长期服用。 （5）中药生麦芽汤(chinese traditional medicine) 2药物治疗存在的问题 (1)溴隐亭耐药： Pellegrini证明可能存在腺瘤细胞 多巴胺能调节机制不足、D2受体减少或有受体后 缺陷存在。对此类患者可使用非麦角类多巴胺促 效剂的药物如诺果宁等。 (2)停用溴隐亭的反跳及处理：对这类患者应排除 垂体肿瘤增大。大部分患者须重复服用溴隐亭治 疗 。 3)妊娠期间的多巴胺促效剂的使用：一般在确定 妊娠后即停药。溴隐亭治疗对胎儿无害，分娩后 也可哺母乳。 3手术治疗(surgery) 手术方式多采用经额路及经蝶窦方法(Cushing法) 。 4放射治疗(radiotherapy) 垂体瘤的放疗有常规超高压照射、重粒子照射和 核素植入性照射三种。放射总