抗组胺药ppt课件

抗组胺药抗组胺药 1 1 简 介 一、组胺（histamine）是一种很重要的化学递质， 在细胞之间传递信息。它广泛存在于自然界多种植 物、动物和微生物体内，是由食物中的组氨酸在脱 羧酶的催化下，脱羧形成的产物。 组胺组胺酸 脱羧酶 2 组胺H1受体作用的效应 l引起毛细血管扩张及其通透性增 加，产生水肿和痒感（过敏） l兴奋支气管和胃肠道等器官的平 滑肌，引起支气管平滑肌痉挛和 胃肠绞痛 l参与了变态反应的发生。 3 组胺H2、H3受体作用的效应 H2受体 刺激胃壁细胞，引起胃酸和胃蛋白 酶分泌增加，与消化性溃疡的形成有 关。（胃溃疡） H3受体 主要分布在中枢神经系统，参与组 胺合成与释放的负反馈调节。 4 本章结构图 抗过敏药和抗溃疡药抗过敏药和抗溃疡药 抗抗 过过 敏敏 药药 抗抗 消消 化化 性性 溃溃 疡疡 药药 同同 步步 测测 试试 H H1 1 受体拮抗剂的类型及其药物受体拮抗剂的类型及其药物 H H1 1 受体拮抗剂的典型药物受体拮抗剂的典型药物 类类 型型 及及 其其 药药 物物 H H2 2 受受 体体 拮拮 抗抗 剂剂 质质 子子 泵泵 抑抑 制制 剂剂 5 第一节 抗 过 敏 药 6 过敏性疾病是人类的常见病、多发病。致 病因素及其机理很复杂，一般与体内的过敏介 质-组胺、白三烯、缓激肽等有直接关系。阻 断这些化学介质的作用就有抗过敏的药理活性 。因此抗过敏药分为组胺Hl受体拮抗剂，过敏 介质释放抑制剂，白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗 剂。本节重点介绍组胺Hl受体拮抗剂。 7 Hl受体拮抗剂的类型及其药物 uH1受体拮抗剂包括经典的H1受体拮抗剂和无嗜睡作 用的H1受体拮抗剂。 u经典的H1受体拮抗剂存在一定的中枢镇静副作用。 8 Hl受体拮抗剂按化学结构可分为 u乙二胺类：曲吡那敏、安他唑啉 u氨基醚类：苯海拉明、司他斯汀、氯马斯汀 u丙胺类：氯苯那敏、阿伐斯汀 u三环类：异丙嗪、赛庚啶、氯雷他啶 u哌嗪类：西替利嗪、布克利嗪 u哌啶类：左卡巴斯汀、依巴斯汀 u除乙二胺类外，其他五种结构类型的Hl受体拮抗 剂均开发出了无嗜睡作用的药物。 9 乙二胺类 主要药物有曲吡那敏（Tripelenamine）和将 乙二胺的氮原子构成杂环的安他唑啉(Antazoline) 等。前者用于过敏性皮炎、湿疹、过敏性鼻炎、哮 喘等，后者兼有抗过敏和抗心律失常作用。 曲吡那敏安他唑啉 10 氨基醚类 将乙二胺类药物结构中的N原子置换成-CHO得氨基醚类 药物,主要药物有苯海拉明，除用作抗过敏药外，也用于抗 晕动病。类似药物是作用更强大、起效快的司他斯汀（ Setastine）、氯马斯汀（Clemastine）等。氯马斯汀为无 嗜睡作用的H1受体拮抗剂，临床用于过敏性鼻炎、荨麻疹、 湿疹及其他过敏性皮炎，也可用于支气管哮喘。 司他斯汀氯马斯汀 11 丙胺类 运用生物电子等排原理，将乙二胺和氨基醚类结构 中N、O原子用-CH-替代，获得一系列芳丙胺结构的化合 物。主要药物有氯苯那敏和阿伐斯汀(Acrivastine)， 后者具有选择性地阻断组胺Hl受体的作用，因不易通过 血脑屏障，故无镇静作用，临床用于过敏性鼻炎及荨麻 疹等。 阿伐斯汀 12 三环类 将上述的乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物的两 个芳（杂）环通过一个或二个原子连接成三环系列的 化合物，获得很多新的抗过敏药。例如异丙嗪（ Promethazine）和赛庚啶（Cyproheptadine）等 异丙嗪 赛庚啶 13 三环类 不过这类药物往往还有其它药理作用，如赛庚啶抗组 胺作用较强，还有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。氯雷他定 （Loratadine）、酮替芬是赛庚啶的结构类似物。氯雷 他定对外周H1受体有很高的亲和力，而对中枢内H1受 体的作用很低，为三环类无嗜睡作 用的抗组胺药物，临床用于治疗过 敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏 性皮肤病。酮替芬具有H1受体拮抗 作用，亦是过敏介质释放抑制剂， 多用于哮喘的预防和治疗。 氯雷他定 14 哌嗪类 此类药物可视作乙二胺类的特殊形式，即将乙 二胺的两个N原子相连接，组成哌嗪环，仍有H1受体 拮抗活性，且作用时间长，主要药物有西替利嗪、 布克利嗪（Buclizine）。后者具有镇吐、镇静、抗 组胺，用于晕动症和其它原因引起的恶心、呕吐。 布克利嗪 15 哌啶类 哌啶类是无嗜睡作用H1受体拮抗剂的主要类型，是 将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类的结构中的其中一个N形 成哌啶结构。例如左卡巴斯汀（Levocabastine）、依巴 斯汀(Ebastine)等。前者为高活性异构体，临床用于变 态反应性结膜炎和鼻炎；后者为作用持续时间长、非镇 静抗过敏药，临床治疗各种过敏性疾病。 左卡巴斯汀 16 典型药物 盐酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride 化学名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐 性 状：本品白色结晶性粉末，极易溶于水，水溶液 近中性。 17 稳定性： u本品纯品对光稳定，当含有二苯甲醇等杂质遇光 不稳定，可被氧化变色。杂质二苯甲醇可从合成 过程带入，也可能因贮存时分解产生，由于二苯 甲醇的水溶性小，冷却凝固为白色蜡状，使本品 水溶液的澄明度也会受到影响。 u本品为醚类化合物，受共扼效应的影响，在碱性 溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲 醇和-二甲氨基乙醇。 盐酸苯海拉明 18 酸催化水解反应如下： 盐酸苯海拉明 19 鉴 别：氨基醚衍生物类药物鉴别：与硫酸反应显 色。（初显黄色，随即变成橙红色;滴加水，即成 白色乳浊液。） 作 用：本品能竞争性阻断组胺Hl受体而产生抗组 胺作用，中枢抑制作用亦显著。有镇静、 防晕动、止吐作用，可缓解支气管平滑肌 痉挛。临床上主要用于荨麻疹、枯草热、 过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等。 盐酸苯海拉明 20 马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Malate 又名扑尔敏 性 状：本品为白色结晶性粉末，极易溶于水，游离碱为 油状物，马来酸酸性较强，使本品水溶液呈酸性 旋光性：本品分子结构中有一个手性碳原子，有旋光异 构体，S构型右旋体的活性强于R构型左旋体, 药用品为其外消旋体。 21 稳定性：本品分子中具有双键结构，对光不稳定。 鉴 别：本品分子中有一叔氨基，故有叔胺的特征性反 应，与枸椽酸-醋酐试液在水浴上加热，即能产 生红紫色；与苦味酸生成黄色沉淀。 本品结构中的马来酸有不饱和双键，加稀硫酸 及高锰酸钾试液，红色褪去，可用于鉴别。 作 用：本品为常用抗过敏药物，临床主要用于过敏性 鼻炎、皮肤粘膜的过敏和药物或食物引起的过 敏性疾病等。 马来酸氯苯那敏 22 富马酸酮替芬 Ketotifen Fumarate 性 状：本品游离体为黄色结晶性粉末，溶于甲醇、乙 醇，不溶于水 稳定性：酮替芬通常与富马酸成盐供药用，该盐稳定，在 温度为60，相对湿度50的条件下，放置7 天 仅有少许颜色变化。 23 鉴 别：本品分子中的富马酸为不饱和酸， 双键可被高 锰酸钾氧化，使高锰酸钾溶液褪色并生成二氧 化锰棕色沉淀。分子结构中含有酮基，加2，4- 二硝基苯肼试液后，即生成相应的腙，呈红棕 色絮状沉淀。 作 用：本品既有Hl受体拮抗作用，又因抑制支气管粘 膜下肥大细胞释放过敏介质和嗜碱性细胞释放 组胺及慢反应物质，是一种可口服的过敏介质 释放抑制剂，具有很强的抗过敏作用。对过敏 性哮喘尤为适用，作用强而持久。但本品有较 强的中枢抑制-嗜睡副作用。 富马酸酮替芬 24 盐酸赛庚啶 cyproheptadine hydrochloride 化学名： 1-甲基-4-（5H-二苯并a，d环庚三烯-5-亚基）哌啶盐酸 盐倍半水合物 盐酸赛庚啶具有较强的H1受体拮抗作用，并具有抗5-羟色胺 作用。适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其他过敏性疾病 。由于还可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用， 服用一定时间后可见体重增加。 25 拓展提高 H1受体拮抗剂属竞争性拮抗剂，具有以下基本结构： uAr1和Ar2为苯环或芳杂环，X分别为N(乙二胺类)、CHO(氨基 醚类)或CH(丙胺类)等，n通常为2，即芳环与叔氮原子距离 约为0.50.6 nm，呈现较好活性。芳杂环上可以有甲基或 卤原子取代，两个芳（杂）环也可以再次通过一个硫原子或 两个碳原子键合后，成为三环类抗过敏药物。 经典H1受体拮抗剂的构效关系 26 u只有当两个芳（杂）环Ar1和Ar2不共平面时，药 物才具较大的抗组胺活性，否则活性很低。 uH1受体拮抗剂的光学异构体之间抗组胺活性有 很大的差别。几何异构体之间的抗组胺活性和 作用时间差异都很大。 拓展提高 经典H1受体拮抗剂的构效关系 27 H1受体拮抗剂的构效关系可以归 纳如下： 1距离要求：芳环和叔氮原子之间的距离要求 为0.50.6nm是保持活性的较好距离，即大约为 相隔23个碳原子的距离，缩短或延长这个长度 都将引起活性及毒副作用的变化。 2不共平面要求：只有当分子结构中两个芳 环（或杂环）不在同一平面时，药物才能具有较 大的抗组胺活性，否则活性将降低。 3手性 ：许多H1受体拮抗剂结构中都存在 手性碳原子。这些药物的光学异构体之间 的抗组胺活性有着很大的差别。 28 第二节 抗 消 化 性 溃 疡 药 29 相关链接 消化性溃疡及其发病机制 u 消化性溃疡疾病主要指胃肠道粘膜在某些因素作用下被胃 液消化所形成的溃疡，包括发生于食管、胃和十二指肠的溃 疡，是人类的一种常见多发病。其溃疡的发生与胃酸、胃蛋 白酶分泌过多、幽门螺旋杆菌感染或药物对胃和十二指肠粘 膜损害等多种致病因素有关。主要原因还是胃酸分泌过多。 u胃酸分泌包括神经和激素调节两种途径，在胃粘膜壁细胞 底膜表面存在组胺、乙酰胆碱(M)和胃泌素(G)受体，它们受 到对应物质的结合、刺激后，分别通过腺苷环化酶使cAMP浓 度升高，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后激活蛋 白激酶和H/K-ATP酶(又称质子泵)，最终由后者进行H/K 交换泵出胃酸。所以，抑制胃酸分泌过程和增强胃粘膜屏障 作用是治疗消化性溃疡的有效途径。 30 药物类型 u抗酸剂 吸收性抗酸药 非吸收性抗酸药 u胃酸分泌抑制剂 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 选择性抗胆碱药 胃泌素受体拮抗剂 u胃粘膜保护剂 胶体铋剂 前列腺素及其衍生物 其它。如硫糖铝、甘草锌、替普瑞酮、吉法酯等 u消除幽门螺旋杆菌药 u胃肠动力药 31 H2受体拮抗剂 结构类型： u咪唑类：西咪替丁、依汀替丁 u呋喃类：雷尼替丁 u噻唑类：法莫替丁、尼扎替丁 u哌啶类：罗沙替丁 u吡啶类：依可替丁 32 雷尼替丁 法莫替丁 罗沙替丁 依可替丁 33 相关链接 H2受体拮抗剂的发展 上世纪七十年代，人类便以改变组胺结构为出发点，寻找有效的 H2受体拮抗剂。用不同的结构取代组胺分子中的咪唑环、氨基、脂烃 侧链，获得了大量的化合物，通过合理推导和优化完成了第一个H2受 体拮抗剂西咪替丁的药物设计。在此基础上，研究开发了一大类抗溃 疡的H2受体拮抗剂。首先是保留了组胺结构中的咪唑环，在环上引入 取代基，同时在侧链上根据电子等排原理，设计了不同含氮结构的侧 链，发现了咪唑类。用呋喃环置换西咪替丁结构中的咪唑环，环上引 入碱性取代基，得到呋喃类；用噻唑环置换西咪替丁分子中的咪唑环 、雷尼替丁的呋喃环，得到了噻唑类药物。将西咪替丁分子中咪唑环 以苯环置换，侧链中的S原子置换成O原子，环上的碱性取代基用哌啶 置换，得到哌啶类药物。吡啶类结构完全不同于西咪替丁，分子中的 含氮杂环为吡啶，侧链末端的亲水性基团被含氮杂环置换。 34 典型药物 化学名：为1-甲基-2-氰基-3-2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基 硫代乙基胍，又名甲氰咪胍。 性 状：本品为白色结晶性粉末，微溶于水。分子结构中有咪 唑基及胍基显弱碱性，可与酸成盐而溶于水。 西咪替丁 Cimetidine 35 稳定性： 本品固体性质较稳定，在室温密闭状态下保存5年或加 热至100，48小时未见分解。而水溶液由于分子中具 有的氰基结构，可水解生成酰胺，进一步水解生成酸， 而在此条件下加热则断出氰基形成胍类。 鉴 别： u本品水溶液加氨水少许和硫酸铜试液可生成蓝灰色沉淀 ，加过量氨水沉淀即溶解。可与一般的胍类化合物相区 别。 u分子结构中有硫原子，经灼烧后放出硫化氢，能使醋酸 铅试纸显黑色（生成黑色硫化铅），为含硫化合物的鉴 别反应。 西咪替丁 36 作 用： 本品为第一代H2受体拮抗剂，临床用于治疗胃 及十二指肠溃疡等。但有抗雄性激素副作用，与雌 激素受体有亲和力，长期应用可产生男子乳腺发育 和阳痿等副作用。本品对细胞色素P-450（CYP）有 抑制作用，故与本品同时使用的某些药物将会出现 代谢缓慢、毒性增加的现象。 西咪替丁 37 拓展提高 uH2受体拮抗剂分子由三个部分组成，两个药效团 部分（碱性的芳环结构和平面的极性基团）和连 接他们的中间链状结构部分。 碱性芳环结构。有碱性杂环或碱性基团取代的芳 杂环，如咪唑、呋喃、噻唑、哌啶、碱性基团取 代的苯环等。 H2受体拮抗剂的构效关系 38 平面极性的基团，常见的极性基团有： 氰 胍 硝乙烯二胺 氨磺酰脒 异胞嘧啶 硝基吡咯 39 质子泵抑制剂 类 型 质子泵抑制剂按化学结构分为苯并咪唑类和杂 环并咪唑类，前者包括奥美拉唑、兰索拉唑（ Lansoprazole）等，为早期开发的质子泵抑制剂。 兰索拉唑抑制胃酸分泌作用比奥美拉唑强210倍 ，治疗效果相似，生物利用度高。 40 相关链接 H/K-ATP酶的生理作用与质子泵抑制剂 H/K-ATP酶分布于胃壁细胞表层，具有排出氢离子、 氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度 很高的胃酸。这种作用是不断循环进行，因此H/K-ATP酶 又称为质子泵。质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受 体不相同，H2受体还存在于其它器官中。质子泵抑制剂为直 接作用于分泌胃酸的最后共同通道H/K-ATP酶，与兴奋胃 酸分泌的类型、途径无关，因此可以治疗各种原因引起的消 化性溃疡。其中奥美拉唑是第一个上市的质子泵抑制剂，对 各种原因引起的胃酸分泌有强而持久的抑制作用，能使胃和 十二指肠溃疡较快的愈合，比H2受体拮抗剂治愈率高、速度 快、不良反应少。 41 典型药物 化学名：5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡 啶基)甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑，又名洛 赛克、奥克。 性 状：本品为白色或类白色结晶性粉末，易溶于 DMF，溶于甲醇，难溶于水 奥美拉唑 Omeprazole 42 旋光性：本品因亚砜基上的硫原子有手性，具光学活 性，药用品为其外消旋体。 稳定性：本品不稳定，在强酸性水溶液中很快分解；且 需避光保存。故本品制剂为肠溶胶囊。 药用盐：本品分子由苯并咪唑、吡啶结构和连接这两个 环系的亚磺酰基构成，为两性化合物，其钠盐 可供药用。 鉴 别：本品分子中结构有哌啶环，故有叔胺的特征性 反应，与生物碱沉淀剂生成沉淀 。 奥美拉唑 43 作 用： u本品本身是无活性的前药，口服后迅速吸收， 由于其为弱碱性，所以能选择性分布于胃壁细 胞的胞膜和微管囊泡上的低pH的酸性环境中， 经H催化重排为活性物质。 u本品临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等 ，愈合较快，治愈率高于H2受体拮抗剂。 奥美拉唑 44 重点提示 u盐酸苯海拉明的结构、化学名、理化性质 u马来酸氯苯那敏、奥美拉唑的结构、旋光异构体 、稳定性及作用特点 u盐酸西替利嗪、富马酸酮替芬、盐酸西咪替丁的 结构、作用特点 u雷尼替丁、法莫替丁的结构特点、类型 45 抗过敏药和抗溃疡药 结构中引入亲水性基团 分类 乙二胺类、氨基醚类、丙胺类 、三环类、哌嗪类、哌啶类 H1受体 拮抗剂 典型药物 苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸 西替利嗪、赛庚啶、富马酸酮替芬 抗 过 敏 药 结构类型 无镇静作用的H1 受体拮抗剂特征 Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，XN、 CHO、CH，n通常为2； 芳环与叔氮原子距离为0.50.6 nm ； 芳杂环Ar1和Ar2不共平面时，具较大 活性； 光学异构体、几何异构体之间差异 活性差别大 构效关系 组胺受体拮抗剂； 过敏介质释放抑制剂； 白三烯拮抗剂； 缓激肽拮抗剂 抗溃疡药 典型药物 抗酸剂、胃酸分泌抑制剂、胃粘膜保护剂、 消除幽门螺杆菌药、胃肠动力药 分类 咪唑类、呋喃类、噻唑类 、哌啶类、吡啶类 西咪替丁、盐酸雷尼替丁 作用机理 作用于分泌胃酸的最后环节 HK-ATP酶 典型药物奥美拉唑 H2受体拮抗剂 结构类型 质子泵抑制剂 46 同步测试 单项选择题 属于咪唑类的抗溃疡药是（ ）。 A氢氧化铝 B. 西咪替丁 C. 雷尼替丁 D. 法莫替丁 . 组胺H2受体拮抗剂主要用于（ ）。 A. 抗溃疡 B. 抗过敏 C. 抗高血压 D. 解痉 B西咪替丁 A抗溃疡 47 关于Hl受体拮抗剂构效关系的叙述，正确的是（ ）。 . 光学异构体均显示相同的抗组胺活性 B. 结构中两个芳环处于一个平面时具有最大的抗组 胺活性 C. 芳环与叔氮原子距离为0.50.6 nm D. 几何异构体均显示相同的抗组胺活性 富马酸酮替芬属于下列哪一类抗过敏药（ ） A. 氨基醚类 B. 乙二胺类 C. 丙胺类 D. 三环类 C芳环与叔氮原子距离为0.50.6 nm D. 三环类 48 可用于抗过敏的药物是（ ） A.西咪替丁 B.哌替啶 C.盐酸