肥胖相关性肾病临床、病理及治疗新进展

肥胖相关性肾病 临床、病理及治疗新进展 Obesity-related glomerulopathy: Clinical and pathological characteristics and pathogenesis . p过去30年，全球成人超重和肥胖(体重指数 BMI25 kg/m2)的发生率显著增加：2014年， 全世界成年人中逾6亿人肥胖。 美国，2013-2014年校正年龄后肥胖发生率为： 男性35%，女性40.4%。 中国健康营养调查的数据显示： 从1993至2009年的17年间，成人超重/肥胖的患 病率从13.4%增加至26.4%，呈线性增长； 成年人腹型肥胖的患病率从18.6%增长至37.4% ，平均年增长1.1%。 肥胖不仅仅威胁心、脑血管等，也是新发CKD的 最强风险因素之一。 肥胖相关性肾病(obesity related glomerulopathy, ORG)： 由于肥胖引起机体的一系列代谢紊乱 ，导致的肾脏病变。 临床表现为肾脏肥大、肾小球滤过率 (GFR)增高和蛋白尿,肾活检病理学特 征为肾小球体积普遍增大,常伴有局灶 节段肾小球硬化性病变。 ORG的临床表现 临床表现 肥胖 蛋白尿 高血压 高血脂等代谢异常 肾小球性蛋白尿:孤立性蛋白尿，伴/不伴肾 功能损伤 ORG绝大多数表现为非肾病综合征范围的 蛋白尿 少见典型的肾病综合征表现 (06%) 尿蛋白水平具有一定的鉴别诊断意义： 肥胖患者可患有各种肾小球疾病，存在肾 病综合征范围的蛋白尿提示可能是原发性 FSGS，而不是ORG 尿常规改变： 主要为蛋白尿，33.3%可伴有镜下血尿， 肉眼血尿罕见。 近端肾小管受损指标NAG、RBP也可增高 ：肾活检也证实这些患者存在较明显的肾 小管间质病变。 肾功能改变： 本病进展相对缓慢，部分患者可出现肾功 能衰竭 高血压： 发生率高，达5075% ， 发生早。 代谢异常 血脂异常：7080%。高甘油三脂血症多见， 高胆固醇血症相对少见。 糖代谢异常：多数空腹及餐后2小时的血糖、 糖化血红蛋白多正常，部分可出现糖耐量减 低甚至糖尿病。 内分泌代谢异常：高胰岛素血症、肾素-血管 紧张素-醛固酮系统激活，高生长激素。 高尿酸血症：50%患者升高，是由于高胰岛 素血症促进肾小管重吸收尿酸增加引起。 ORG发病率 1974年就有人报道肥胖与蛋白尿之间的相互 关系 过去30年在美国、欧洲、亚洲，ORG发生率 明显增加 Columbia大学的回顾性研究发现，ORG发病 率增加10倍：从19861990年间的0.2%， 增加到19962000年间的2.0%，2001 2015年间进一步增加至2.7%。 ORG的组织病理学改变 ORG的组织病理学改变 ORG肾脏病理表现： 光镜检查：肾小球肥大及FSGS样改变 免疫荧光及电镜发现 其他肾脏疾病的基础上合并ORG 亚临床的肾脏改变 肾小球肥大及FSGS ORG患者肾活检病理改变可分为二个类型： 单纯肾小球肥大 肾小球肥大伴局灶节段性肾小球硬化 明确肾小球肥大需要测定正切的肾小球的直径 ： Columbia大学的研究，发现ORG患者肾小球直 径达226um，对照组肾小球直径为169um； ORG患者肾小球直径是非肥胖的正常对照的 1.34 倍； ORG的组织病理学改变 肾小球肥大及FSGS样改变 ORG患者，节段性硬化常常见于肥大的肾小 球，常常处于门周(与肾小球的血管极相连) 在FSGS的五个亚型中(非特殊性、门周型、 细胞型、顶端型、塌陷型)，ORG主要表现为 门周型(经典型): Columbia大学的研究中， 纯粹门周型达19%，混合门周型和周边型的 比例达81%。 ORG患者中，节段性病变累及的小球比例平 均为12% (350%)，明显低于原发性FSGS 。国内陈惠萍教授等报道，ORG患者中出现 FSGS病变的小球比例仅为6% ORG的组织病理学改变 肾小球肥大及FSGS样改变 足细胞密度减少：随着肾小球体积增大，足 细胞密度减少，出现足细胞脱落，导致局部 肾小球基底膜裸露，随后粘附在鲍曼氏囊并 被壁细胞覆盖，逐步出现节段性硬化 除了肾小球体积增大，ORG患者肾活检标本 中肾小球分布密度也出现明显减少 ORG的组织病理学改变 免疫荧光及电镜检查 免疫荧光检查：单纯肾小球肥大者常呈阴性， 而ORG-FSGS与特发性FSGS相似，在病变肾 小球的受累节段上可见lgM和C3沉积。无明显 免疫复合物沉积 电镜：局限性足突融合，脏层上皮细胞胞浆内 可见较多的脂质和蛋白吸收滴。 与原发性FSGS相比，ORG患者足突融合较轻 ：ORG足突融合40%，原发性FSGS足突融合 达75%。具有一定的鉴别诊断意义 ORG的组织病理学改变 其他肾脏病基础上叠加ORG 肥胖是CKD进展的危险因素，出现ORG可同时 患上其他肾脏病。ORG相关的肾小球肥大和 FSGS常常与IgA肾病或其他肾脏病重叠。 2011年Columbia 620例接受肾活检的DM患 者：33%为单纯的DN，36%非糖尿病肾病的 其他肾脏病。 FSGS占非糖尿病肾病中的22%，DN合并其 他非糖尿病肾病的13% ORG的组织病理学改变 ORG亚临床的肾脏改变 肥胖患者临床无明显肾损害，因外科手术 等原因取得肾组织，病理检查发现：38% 患者可能出现肾小球肥大，FSGS样损伤 仅为5%。 光镜检查，60%患者中可见系膜硬化， 11%见小管萎缩和纤维化。 ORG的组织病理学改变 X400，正常肾小球 X400，肥大的肾小球 ORG-肾小球肥大 PAS染色，x400，血管极FSGS样改变 ORG-FSGS ORG-FSGS ORG 电镜检查示足突融合 临床病理特点ORG-FSGS原发性FSGS 起病年龄 中年人多见，也可见于儿童和 老年人 多见于儿童和青少年 临床表现缓慢进展的蛋白尿 突然出现的蛋白尿，多数表现 为肾病综合征 尿蛋白和血清白 蛋白水平 5290%表现为非NS范围的 蛋白尿,血清白蛋白水平正常. 多数为肾病综合征范围的蛋白 尿，低蛋白血症常见 临床过程 疾病进展速度较原发性FSGS 慢。5年肾存活率75%，10年 肾存活率50% 疾病进展速度较ORG相关性 FSGS快。5年、10年肾存活 率为50%、25% 出现FSGS样改变 的肾小球的比例 较原发性FSGS少(平均12%)较ORG-FSGS多(平均39%) FSGS类型门周型常见 非特异性、顶端型、塌陷型常 见 肾小球肥大诊断ORG的基本条件不一定，约占患者的10% 足突融合肾小球表面足突融合常50% ORG相关性与原发性FSGS的临床及病理特点比较 ORG病理改变与临床表现的相关性 有报道出现FSGS样改变的肾小球的比例与 ORG患者的尿蛋白/尿白蛋白水平相关: 出现FSGS改变的肾小球比例越高，尿蛋白 排泄越多 ORG样肾脏病理损伤可见于没有明显临床肾 损害表现的患者。 有些仅有肾小球肥大的ORG患者，临床却有 显著的蛋白尿 ORG的发病机理 肥胖诱发和加重CKD的具体作用机制尚不明确 肥胖导致的肾损害可由肥胖的下游疾病所致 ，如糖尿病或高血压 有证据表明肾脏血流动力学、脂肪组织衍生 的脂肪因子的改变在ORG的发生中具有核心 作用 ORG的血液动力学改变 血液动力学的改变在ORG发病过程中可能起主 要的作用。 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度活化 ，导致肾小球高滤过、肾小球滤过率升高及肾 小管钠水重吸收增加，从而引起溶质转运至致 密斑减少，管球反馈机制失灵活，入球血管扩 张，导致肾小球高灌注、高滤过和高压力。 肾脏高灌注起了主要作用：肥胖者GFR及肾血 流量分别比对照组高31%和51%。 肾脏的高灌注、高滤过和肾小球毛细血管内压 升高，引起肾小球硬化。 DAgati VD，ect. Nature Review (Nephrology) ,2016.75 Cmara N，ect. Nature Review (Nephrol) ,2017 脂肪组织衍生的脂肪因子 脂肪组织可分泌多种脂肪因子，如血管生成素、血 管内皮生长因子(VEGF)、组织蛋白酶、瘦素、脂联 素和抵抗素等，均可参与细胞肥大、细胞外基质聚 集和肾纤维化过程。 脂肪细胞和脂肪中浸润的巨噬细胞是血管紧张素的 重要来源，循环中血管紧张素原的水平随着BMI的 升高而增加。 肥胖患者存在胰岛素抵抗：胰岛素能直接对抗肾上 腺素引起的入球小动脉收缩，胰岛素抵抗能扩张入 球小动脉，引起“三高”。 异位脂质积累、肾窦脂肪沉积增加 以上这些效应导致肾脏发生特定的病理变化，最终 造成肾小球肥大及局灶性或节段性肾小球硬化。 DAgati VD，ect. Nature Review (Nephrology) ,2016.75 发病过程中的作用ORG脂肪因子在 ORG的诊断 主要依据如下： 肥胖体型：目前尚无统一标准。 肾脏损害的临床表现：肾小球性蛋白尿 肾脏病理提示肾小球肥大，伴/不伴局灶节 段性肾小球硬化 肥胖的标准 (根据BMI水平) WHO标标准中国标标准 偏瘦 0.9，女性 WHR0.8可诊为肥胖 。 ORG的治疗 显著降低蛋白尿有助于保护肾功能、延缓 肾功能减退 阻断RAAS活性和降低体重是最主要的治疗 ORG的措施 p降低体重包括控制饮食、药物和手术减肥 (bariatric surgery) 控制血压、纠正代谢紊乱 RAAS阻断剂 使用ACEI 或者ARB治疗蛋白尿的肥胖患 者，或者肾活检确诊的ORG患者，可使尿 蛋白下降3080% Mallamaci, F. JASN.2011， 22, 1122 REIN研究：雷米普利降低ESRD的发生率分别为42%, 45%, 86% BMI30kg/m2 Mallamaci, F. JASN.2011， 22, 1122 REIN研究：雷米普利降低尿蛋白的作用 控制体重 减肥 非外科性的干预：低热量饮食，或者服用药 物减肥(如奥利司他，orlistat) 饮食控制减肥：体重下降后尿蛋白可显著减 少。体重下降越多，尿蛋白下降越明显。 RCT研究结果发现，经过5月的低热量饮食 。体重下降4%，尿蛋白下降达30%。如果 体重下降达610%，则尿蛋白较基础值下 降可达 6070% Morales, E. Am. J. Kidney Dis.2003，41, 319 体重下降，ORG患者尿蛋白水平显著下降 Morales, E. Am. J. Kidney Dis.2003，41, 319 尿蛋白水平与体重下降之间的相关性 减肥 手术治疗肥胖 手术治疗肥胖有利于ORG治疗，手术治疗的方 法包括胃绕道、可调节胃束带、部分胃切 除 手术 通常需要手术治疗的患者其肥胖更严重(通常 BMI达4453 kg/m2)， 体重下降也更明显 ,BMI下降达1121 kg/m2. 个案报道，存在大量蛋白尿的ORG患者，术后 尿蛋白显著下降 需要注意的是：手术治疗肥胖也可能存在严重 的肾脏并发症，如肾结石、草酸盐肾病，甚至 并发AKI 纠正胰岛素抵抗： 减肥及运动本身可改善C肽水平，增高患者的胰 岛素敏感性。 针对这些C肽水平增高的慢性肾脏病患者是否需 要更积极的药物治疗IR目前尚无定论 鉴于这类药物的副作用少，若无反指征，可以 使用：二甲双胍、罗格列酮，近来国内外公认 的胰岛素增敏剂噻唑烷二酮是逆转IR状态的较 好药物，同时还具有肾脏保护作用。 其他： 控制高血压 高脂血症 高尿酸血症 预 后 即使未给予积极干预，病情通常比较稳定，临 床表现为缓慢进展的蛋白尿 1033%的患者可发展成进展性肾功能不全或 ESRD 疾病进展至ESRD的危险因素包括：年龄、起 病时的血肌酐或