非小细胞肺癌放射治疗进展ppt课件

非小细胞肺癌放射治疗新进展 Advancements in RT for NSCLC 1. 因内科原因不适合手术治疗的早期NSCLC的放 射治疗 2. 早期（-a期）NSCLC的术后放化疗 3. 潜在可手术局部晚期NSCLC的放射治疗 4. III期不能手术NSCLC的个体化治疗 5. 期NSCLC的姑息性放疗 放射治疗在NSCLC中的应用主要包括以下5方面: 一、不能手术的早期（/）NSCLC的放 疗 1、主要指：心肺功能差； 或者伴高龄等其它手术禁忌征； 或患者拒绝手术治疗。 2、尽管这些患者伴发疾病死亡率较高,但因癌症进 展而死亡的患者仍达50 以上。 常规放疗: 3-5年生存率为 13%-39% ; 局部控制率为 33%-61% 3、进展 为了进一步提高疗效，目前的研究多集中在如何 提高肿瘤放疗剂量，通过改善局控从而提高患者生 存上 。 用3DCRT和 Stereotactic RT 技术 精确定位、精确计划、精确治疗 提高肿瘤放射治疗剂量 目前研究方向： 早期NSCLC 放射治疗共识: uI期和II期NSCLC患者如由于医学原因不能 接受外科治疗，预计生存期较长，建议行 根治性放疗（3D-CRT）化疗。 u直径2cm或多组，且包膜外侵或组内多个） 可切除的N2，指的是IIIA1期、IIIA2期 IIIA3期是否属于可切除在国内仍然有分歧 u High Priority North American Intergroup Trial 0139 surgery PE/XRT XRT (61 Gy) u EORTC 08941 surgery CT XRT u RTOG 0412 CT CT/XRT surgery CT u SLCG 9901 CT surgery Stage IIIA: role of surgery 1. 因内科原因不适合手术治疗的早期NSCLC的 放射治疗 2. -a期NSCLC手术患者的术后放化疗 3. 潜在可手术局部晚期NSCLC的放射治疗 4. III期不能手术切除NSCLC的个体化治疗 5. 期NSCLC的姑息性放疗 放射治疗在NSCLC中的应用主要包括以下5方面: 主要内容 1 . 不可手术切除LA-NSCLC的治疗现状 2. 如何进行个体化治疗 3. 本院在不可手术切除LA-NSCLC个体化 治疗中的初步探索 SEER数据库结果： （2003年ASCO会 议） 中位生存期（个 月） 5年生存率（% ） 19731974 10.2 10% 19951996 16.7 18% 同步放化疗是目前标准的治疗方案 中位生存期（个月） 单纯放疗 9.8 序贯放化疗 13.8 同步放化疗疗 17.7 Choy, JCO 2004 如何进一步提高 LA-NSCLC 的疗效 ？ u 手术与放化疗联合治疗； u化疗新药与放疗同步联合治疗； u 分子靶向药物与放化疗同步联合治疗。 uHigh Priority North American Intergroup Trial 0139 surgery PE/XRT XRT (61 Gy) uRTOG 0412 CT surgery CT CT/XRT 手术与放化疗联合治疗 A/B NSCLC 随机分组 Carb AUC=5 Pem 500mg/m2 4周期 RT: 70Gy/over 7W Carb AUC=5 Pem 500mg/m2 4周期 RT: 70Gy/over 7W + Cetuximab 400mg/m2 首次， 然后250mg/m2/W Pem 500 mg/m2, q3weeks 4 A组 B组 化疗新药培美曲塞与放疗同步联合治疗 主要终点: OS 次要终点：TTP，Toxicity, RR, EGFR expression and mutation CALGB 30407： 分子靶向新药与放化疗同步联合治疗 l Erlotinib/ II期研究： 围手术期特罗凯联合同步放化疗后+特罗凯联合同步放化 疗辅助治疗+特罗凯维持治疗III期非小细胞肺癌 l Gefitinib 期研究： CALGB 30106 ( Gefitinib + paclitaxel / carboplatin+放疗治疗期 NSCLC) l C225 II期研究：RTOG 0324 C225+ paclitaxel / carboplatin+放疗治疗局部晚期 NSCLC) 2009 ASCO 2007 ASCO 2008 ASCO 治疗疗方案 中位生存 期（个月 ） 手术术与放 化疗联疗联 合 治疗疗 INT 0139 全肺切除 手术19 放疗29 肺叶切除手术34 放疗22 培美曲塞 联联合同步 放疗疗 CALGB 30407 （ II期研究） carbo-pem/RT22 carbo-pem/RT +cetuximab22 分子靶向 新药药与放 化疗联疗联 合 同步治疗疗 Erlotinib/ II期 研究 围手术期Erlotinib+ +paclitaxel / carbo+ 放疗；手术； Erlotinib+ +paclitaxel / carbo+ 放疗辅 助治疗 PFS 41.8 Gefitinib 期研 究 Gefitinib +paclitaxel / carbo+ 放疗 poor risk 19 good risk 12 C225 II期研究 C225+ paclitaxel / carbo+放疗 22.7 2010版NCCN 推荐的同步放化疗方 案 2. 如何进行个体化治疗？ (How to integrate current knowledge in selecting concurrent chemoradiotherapy ?) ERCC1 RRM1 Platinum Gemcitabin Docetaxel Paclitaxel Vinorelbine Pemetrexed EGFR-TKI -tubulin TS EGFR 根据相关的药物敏感基因选择用药 29 (1) 根据RRM1和ERCC1指导晚期 NSCLC个体化治疗的研究 (期临床研究) Simon, J Clin Oncol, 2007,25:2741-2746 30 总有效率 中位生存时间1年生存率 2年生存率 44% 13.3个月 59% 37% 31 TS-gene (/beta-actin) 0 10 20 30 . Tanaka F, et al. (manuscript in preparation) SQSMADLA mean4.32413.8392.2968.437 media n 3.09311.3621.6114.812 min0.3231.4520.2890.396 max78.71559.12145.51774.262 P0.001 for Sm vs Sq, Ad, La Ad vs Sq, La Squamous Small Adeno Large Adenosquamous (n=520) (n=35) (n=1352) (n=99) (n=22) Scagliotti, et al. ASCO2009 TS-gene Expression (DTP) in Japanese Population (n=2863) (2) TS与培美曲塞的关系 32 培美曲塞对不同组织学类型非小细胞肺癌疗效的影响 ： CALGB 30407：不同组织学类型生存分析 l 中位OS 鳞癌 18 个月 （95%CI：11.8-NA） 非鳞癌 22 个月 （95%CI：15-NA） l 18个月 OS 鳞癌 48% （95%CI：32-73） 非鳞癌 56% （95%CI：44-71） l中位FFS 鳞癌 12个月 （95%CI：9-NA） 非鳞癌 13 个月 （95%CI：10-19） l18个月 FFS 鳞癌 25% （95%CI：12-51） 非鳞癌 36% （95%CI：25-51） ( 3) EGFR突变与EGFR-TKI治疗的关系： 放化疗联合靶向治疗 化疗的联合未增加疗效。 在目前的放化疗联合靶向治疗中，包括了突变与 非突变患者（EGFR、K-RAS） EGFR突变的患者约只有1/3，疗效的提高可能不 能显著影响总的生存。 EGFREGFR抑制剂与化疗联合未显示优势抑制剂与化疗联合未显示优势 lEGFR-TKI在RR、TTP或OS方面均没有显示出优势 。 INTACT 1 INTACT 2 TRIBUTE TALENT lMonoclonal antibodie FLEX 仅延长1.2个月的中位生存期。 阴性结论的可能原因之一是EGFR-TKIs与化疗药物之间的相互 作用。EGFR-TKIs使肿瘤细胞停止增殖、细胞周期停滞，这 样可能减少了肿瘤细胞对细胞毒类药物的敏感性。 亚洲亚洲EGFREGFR突变患者突变患者EGFR-TKIEGFR-TKI与化疗头对头与化疗头对头 临床试验中所含临床试验中所含期患者比例期患者比例 临床研究期患者 比例 测EGFR突 变患者 期测 EGFR突 变比例 总突变率 OPTIMAL11/82 (13%) IPASS299/1217 (24.6%) 437/1217 (35.9%) 83/299 (27.8%) 261/437 (60%) First-SIGNAL31/309 (10%) 96/309 (31.1%) 7/30 (22.6% ） 42/96 (43.8%) NEJ 00229/198 (14.6%) WJTOG 340519/172 (11.0%) EGFR突变患者有效率 ORR %DCR %Median PFS (mos) PFS HR(95% CI) OPTIMAL82.996.313.10.16(0.10-0.26) SLCG70.689.814.0N/A CALGB30406NRNR15.7N/A IPASS71.291.79.50.48(0.36-0.64) First-SIGNAL84.688.58.40.61(0.31-1.22) WJTOG340562.193.18.40.33(0.20-0.54) NEJSG00273.789.510.80.30(0.22-0.41) IPASS结果: （Tony M, N Engl J Med 2009; 361:947- 957) 总有效率 EGFR突变+ EGFR 突变- carboplatin/paclitax el 47.3% 23.5% Gefitinib71.2% 1.1% 易瑞沙易瑞沙治疗突变患者治疗突变患者NEJ002研究结果研究结果 （Maemondo M, N Engl J Med 362;25 2010) 总有效率 中位 PFS 1年生存率2年生存率 Carb/paclitax el 30.7% 5.4个月 8.4% 0% Gefitinib 73.7% 10.8个 月 42.1% 3.2% 特罗凯特罗凯治疗突变患者治疗突变患者西班牙研究结果西班牙研究结果 Rosell R, N Engl J Med,2009,361:958-Rosell R, N Engl J Med,2009,361:958- 967967 总有效率 中位PFS 中位OS Erlotinib 70.6% 14个月 27个月 既往化疗 30% 5个月 12个月 治疗疗方案 中位生存 期（个月 ） 手术术与放 化疗联疗联 合 治疗疗 INT 0139 全肺切除 手术19 放疗29 肺叶切除手术术34 放疗22 培美曲塞 联联合同步 放疗疗 CALGB 30407 （ II期研究） carbo-pem/RT22 carbo-pem/RT +cetuximab22 分子靶向 新药药与放 化疗联疗联 合 同步治疗疗 Erlotinib/ II期 研究 围手术期Erlotinib+ +paclitaxel / carbo+ 放疗；手术； Erlotinib+ +paclitaxel / carbo+ 放疗辅 助治疗 PFS 41.8 Gefitinib 期研 究 Gefitinib +paclitaxel / carbo+ 放疗 poor risk 19 good risk 12 C225 II期研究 C225+ paclitaxel / carbo+放疗 22.7 3. 本院在不可手术切除LA-NSCLC 个体化治疗中的初步探索 u年龄（中位 58岁， 39-74岁） u30例IIIA期非小细 胞肺癌 u2008.3-2009.7 u浙江省肿瘤医院 u方法：液向芯片法 Variable N (%) Gender Male22 (73.3) Female8 (26.7) Smoking No11 (36.7) Yes19 (63.3) Histology AD18 (60.0) SC12 (40.0) Differentiation Middle13 (43.3) Middle-Low10 (33.3) Low 6 (20.0) 局部晚期非小细胞肺癌组织中 基因突变和药物相关基因的表达 3(10)03(10) 2(6. 7) 10(33.3) 003(10)0 1(3.3 ) 2(6.7 ) 2(6. 7) 4(13.3 ) 6(20 ) PIK 1047 PIK 545 PIK 542 C13C12E20E21E19 PIK3CA mutation N(%) BRAF mutatio n N(%) KRAS mutation N(%) EGFR mutation N(%) EGFR、 KRAS、 BRAF、 PIK3CA 在非小细胞肺癌组织中的突变检测 EGFR突变与临床病理因素的相关性 3/6 (50.0) 2/10 (20.0) 4/13 (30.8) 2/12 (16.7) 8/18 (44.4) 3/19 (15.8) 7/11 (63.6) 5/8 (62.5) 5/22 (22.7) EGFR Mutation N (%) 0.454 0.114 0.041 0.007 p Histology AD SC Low Middle-Low Middle Differentiation Yes No Smoking Female Male Gender Variable ERCC1、 TUBB3、 TYMS mRNA在非小细胞肺癌中的 表达及临床相关性研究 ERCC1 mRNA表达与临床病理因素的相关 性 Differentiation 0.0701.46 (1.52, 0.89-2.60)Middle 2.79 (1.88, 1.24-9.61)Middle-Low 2.01 (2.01, 1.01-2.91)Low 1.45 (1.45, 0.98-2.50)SC 0.0222.42 (1.96, 0.89-9.61)AD Histology 2.08 (1.98, 0.89-3.51)No 0.1072.00 (1.61, 0.95-9.61)Yes Smoking 2.23 (2.06, 1.52-3.51) Female 0.0241.96 (1.56, 0.89-9.61) Male Gender ERCC1 mRNA Mean (Median,range) pVariable TUBB3 mRNA表达与临床病理因素的相关 性 Differentiation 0.1940.30 (0.18, 0.04-1.19)Middle 0.55 (0.31, 0.04-1.50)Middle-Low 0.52 (0.53, 0.13-0.76)Low 0.24 (0.17, 0.04-0.70)SC 0.0420.54 (0.36, 0.08-1.50)AD Histology 0.41 (0.31, 0.08-1.10)No 0.5330.43 (0.19, 0.04-1.50)Yes Smoking 0.48 (0.47, 0.08-1.10) Female 0.3990.40 (0.20, 0.04-1.50) Male Gender TUBB3 mRNA Mean (Median,range) pVariable TYMS mRNA表达与临床病理因素的相关性 Differentiation 0.5910.18 (0.10, 0.05-0.55)Middle 0.18 (0.18, 0.00-3.66)Middle-Low 0.22 (0.22, 0.01-0.42)Low 0.24 (0.21, 0.07-0.44)SC 0.0470.15 (0.10, 0.00-0.55)AD Histology 0.16 (0.14, 0.05-0.42)No 0.5050.20 (0.18, 0.00-0.55)Yes Smoking 0.19 (0.16, 0.06-0.42) Female 0.7430.18 (0.16, 0.00-0.55) Male Gender TYMS mRNA Mean (Median,range) pVariable 临床方面，浙江省肿瘤医 院在LA-NSCLC个体化 治疗所做的系列探索 51 CONCOMITANT CHEMORADIOTHERAPY USING PEMETREXED AND CARBOPLATIN FOR UNRESECTABLE STAGE III NON-SMALL CELL LUNG CANCER : PRELIMINARY RESULTS OF A PHASE II STUDY (RT0801) Shenglin Ma*, Yaping Xu , Yongling Ji, Xiaojiang Sun, Hao Jiang, Jianxiang Chen, Xianghui Du, Yuanda Zheng, Guoqin Qiu Department of Radiation Oncology, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou, Zhejiang PR China 310022 2010 ASCO Abstract 7092 52 Study Objectives Concomitant chemoradiotherapy is the standard treatment of unresectable stage III non- small cell lung cancer (NSCLC). However, the optimal chemotherapy regimen is still controversial. To evaluate the efficacy and toxicity of concomitant treatment using pemetrexed/carboplatin chemotherapy and 3-D conformal radiotherapy followed by pemetrexed/carboplatin consolidation chemotherapy. To assess its impact on patient Quality of Life (QoL) and progression-free survival. 2010 ASCO Abstract 7092 53 W 1 W2 W3 W4 W5 W6 W7 RT (2.0 Gy 3033 f) Concomitant Concomitant chemoradiotherapychemoradiotherapy Pemetrexed 500 mg/m2 Carboplatin AUC 5 24 weeks Consolidation chemotherapyConsolidation chemotherapy every 3 weeks for 3 cyclesevery 3 weeks for 3 cycles Evaluate Evaluate the efficacythe efficacy Study design 对有组织学标本的患者行TS检测 54 Characteristics of study population Characteristics No. of patients Age (years) Median 59 Range 3670 60 years 12 60 years 9 Gender Male 16 Female 5 Cigarettes/year 400 16 Never a smoker 5 Histology SCC 5 ADC 16 UICC stage IIIA 13 IIIB 8 2010 ASCO Abstract 7092 55 Treatment efficacy Items No. of patients % Response Overall response rate 18 85.7 Disease control rate 20 95.2 Complete response 5 23.8 Partial response 13 61.9 Stable disease 2 9.5 Progressive disease 1 4.8 Survival Median PFS (months) 12.0 (95%CI: 10.6-13.4) 2010 ASCO Abstract 7092 56 Association between characteristics of patients and response to treatment Characteristics No. of responder (%) P Age (years) 60 years 11 (92%) 0.368 60 years 7 (78%) Gender Male 13 (81%) 0.296 Female 5(100%) Cigarettes/year 400 13 (81%) 0.296 Never a smoker 5 (100%) Histology SCC 3 (60%) 0.060 ADC 15 (94%) UICC stage IIIA 11 (85%) 0.854 IIIB 7 (88%) 2010 ASCO Abstract 7092 57 Toxicity profile according to grades Haematological toxicities: Complications0IIIIII Total (I+ II+ III+) Anaemia33% (7) 24% (5) 19% (4) 24% (5) 0 67% total WBC24% (5) 29% (6) 19% (4) 19% (4) 9% (2) 76% Neutropenia19% (4) 29% (6) 24% (5) 14% (3) 14% (3) 81% Thrombocytopeni38% (8) 24% (5) 19% (4) 9.5% (2) 9.5% (2) 72% 2010 ASCO Abstract 7092 58 Non-haematological toxicities: Complication s 0IIIIII Total (I+ II+ III+) Nausea52%(11) 29%(6 ) 14%(3)5% (1)0 48% Vomiting62%(13) 24%(5 ) 14%(3)00 38% Anorexia52%(11) 29%(6 ) 14%(3) 5%(1) 0 48% Constipation67%(14) 33%(7 ) 000 33% Fatigue52%(11) 24%(5 ) 14%(3) 9.5%(2 ) 0 48% ALT71%(15) 24%(5 ) 5%(1) 00 29% AST90%(19) 10%(2 ) 000 10% Dysphagia29%(6) 38%(8 ) 24%(5) 9%(2)0 71% Pneumonitis38%(8) 43%(9 ) 14%(3) 5%(1) 0 62% 2010 ASCO Abstract 7092 59 The fi rst sites of relapse in 20 responders or stable disease Sites No. of patients % Primary lesions 6 42.9 Metastatic lesions 8 57.1 Intrapulmona ry 2 14.3 Brain 2 14.3 Bone 2 14.3 Pleura 1 7.1 Adrenal 1 7.1 2010 ASCO Abstract 7092 60 X2=3.321, P=0.068 61 Conclusions This first-stage data suggests that concomitant treatment with pemetrexed/carboplatin at full systemic doses and thoracic radiotherapy was well tolerated, with promising activity and a significant improvement of QoL in a Chinese population with unresectable stage III NSCLC. Better outcomes were observed in patients with adenocarcinoma in this study. Although the data presented herwithin appears promising, more data from randomized trials are needed to further validate this regimen. 62 更新更新Clinical Trials 上的入组标准：上的入组标准： NCT 00886678 63 A/B NSCLC 随机分组 DDP 75mg/m2, q3w Pem 500mg/m2 q3w RT: 66Gy/33f VP16 50mg/m2 d1-5 DDP 50mg/m2 d1,d8 q4w RT: 66Gy/33f Pem 500mg/m2, q3weeks 4 A组 B组 正在进行的JMIG 期临床研究 EP,NP,TP,PC 2周期 NCT00686959 65 RT 0902 66 研究设计 分子预测研究：-tubulin，ERCC1，VEGF和VEGFR。 67 入组和完成情况 基线 试验组 对照组 例数 8例 9例 性别 男 7 女1 男9 女0 中位年龄（岁） 57岁 54岁 病理 鳞 7 腺 1 鳞 7 腺1 低-未1 临床分期 A 3 B 5 A 6 B 3 中位同步化疗次数 5 5 因疾病进展出组 0 1 因不良事件出组 1 0 截止2010年6月30日，已完成同步治疗入组17例。 68 结果 Carbo-Pac + 恩度 （ 8例） Carbo-Pac （9例） PR 8 （ 100%） 7 （ 77.8% ） SD 0 1 （11.1%） PD 0 1 （11.1%） 69 血液学毒性 Carbo-Pac + 恩度 （ 8例） Carbo-Pac （ 9例） 分级级3434 中性粒细胞 下降 2211 发热性中性 粒细胞下降 1000 贫血1000 血小板1000 70 其他3-4级非血液学毒性 Carbo-Pac + 恩度 （ 8例） Carbo-Pac （ 9例） 分级级3434 心律失常 0000 恶心1010 乏力0010 肝酶升高0000 出血0000 71 RT 0902试验：目前的治疗体会 u紫杉醇/卡铂+放疗加或不加恩度患者耐受性 均可。 u恩度+紫杉醇/卡铂+放疗疗效似乎优于紫杉醇 /卡铂+放疗组。 u适合患者继续入组研究。 72 RTOG 0117 研究结果 JCO. 2010,28 (14):2475-2480 MST (months) OS25.9 PFS12.2 73 RTOG 0617 ： IIIA/IIIB NSCLC 74 PI： 浙江省肿瘤医院 马胜林教授 中国医科院肿瘤医院 王绿化教授 放疗联合厄洛替尼一线治疗局部晚期放疗联合厄洛替尼一线治疗局部晚期NSCLCNSCLC （A/A/B B）前瞻性、多中心）前瞻性、多中心期临床研究期临床研究 Radiotherapy combined with Radiotherapy combined with TarcevaTarceva in NSCLC in NSCLC (RT-0901)(RT-0901) RT-0901 RT-0901 研究意义研究意义 l弥补基因突变者放疗联合特罗凯疗效数据 l探讨放疗后维持治疗是否带给患者更大生存益处 方案设计方案设计 30例IIIA/IIIB期； 既往未化疗； EGFR 突变； PS 0-2; 年龄18-75岁； NSCLC患者； 特罗凯 150mg 每天1次 (N=30) 主要终点： ORR 治疗安全性 次要终点： QOL PFS O S 放疗 60-70Gy/30-35f (N=30) 特罗凯 150mg 维持6个月 W 2W 3 评价临床缓解率评价临床缓解率同步放化疗同步放化疗 + + TarcevaTarceva W 4W 5W 6W 7W 1 3DCRT (2.0 Gy X 3035 fractions) Tarceva (150 mg /日) po 试试 验验 流流 程程 W 8 W9W10W11 放疗的射线、处方剂量： （1）光束能量：兆束加速器，采用610MV X线，放疗技术采用三维适形放疗或调强放疗。 （2）所有患者接受胸部放疗每次2.0 Gy/次，1次/天，5天/周，3035次的总剂量6070Gy共 67周。 TarcevaTarceva 维持维持6 6 月月 Induction Chemotherapy Followed by CCRT According to EGFR Mutation Status in NSCLC III NCT00620269 79 不可手术切除局部晚期非小细胞肺癌的个体化治疗策略 80 The trend of cancer predictive biomarkers published literature. 总结 lLA-NSCLC是一种全身性疾病，理论上放疗同时 联合全身系统性治疗是合理的。 l根据肿瘤不同病理组织学类型、不同分子生物学 特征等进行个体化治疗是LA-NSCLC今后研究的 一个方向。 l一些正在进行的临床试验结果值得期待： JMIG 期临床研究 RTOG 0617 韩国 NCT00620269。 1. 因内科原因不适合手术治疗的早期NSCLC的放 射治疗 2. -a期NSCLC手术患者的术后放化疗 3. 潜在可手术局部晚期NSCLC的放射治疗 4. III期不能手术切除NSCLC的个体化治疗 5. 期NSCLC的姑息性放疗 放射治疗在NSCLC中的应用主要包括以下5方面: 五、期NSCLC的姑息性放疗 l原发灶局部的姑息性放疗 l脑转移的姑息性放疗 l骨转移的姑息性放