《乳腺癌患者cinv的止吐治疗策略》医学培训课件

仅供医学药学专业人士参考仅供医学药学专业人士参考 乳腺癌患者CINV的止吐治疗策 略 12-2015-ONCO-1103544-0002 仅供医学药学专业人士参考 乳腺癌的化疗特点 1 乳腺癌化疗患者的止吐治疗现状及进展 2 阿瑞匹坦三联方案的止吐优势 3 仅供医学药学专业人士参考 乳腺癌是中国女性常见肿瘤， 城市发病率和死亡率显著高于农村1 图 2003-2007年城市和农村地区女性乳腺癌年龄别发病率和死亡率曲线 20032007年全国32个肿瘤登记点女性乳腺癌 合计发病率为41.64/10万，居女性癌症发病的第1位。 合计死亡率为9.63/10万，居女性癌症死因的第6位。 城市地区发病率是农村地区的3.04倍，城市地区死亡率是农村地区的1.92倍。 1.黄哲宙等.中国女性乳腺癌的发病和死亡现况全国32个肿瘤登记点20O320O7年资料分析报告.肿瘤.2012;32(6);435-439. 仅供医学药学专业人士参考 乳腺癌的常见治疗方式2 2.原发性乳腺癌规范化诊疗指南（试行）.中华人民共和国卫生部.2011年. 手 术化 疗 内分泌治疗分子靶向治疗 当病变局限于局部或区域淋巴结时，以局部治疗为主，辅以术前术后的全身治 疗。 当病变较广泛或已有远处转移时，则以全身治疗为主，局部治疗为辅。 放 疗 仅供医学药学专业人士参考 2013年NCCN乳腺癌临床实践指南： 乳腺癌常用（新）辅助化疗方案3 不含曲妥珠单抗方案（均为1类） 首选方案： 密集AC（多柔比星/环磷酰胺）紫杉醇，每2周1次 密集AC（多柔比星/环磷酰胺）紫杉醇，每周1次 TC（多西他赛/环磷酰胺） 其他方案： AC（多柔比星/环磷酰胺） FAC/CAF（氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺） FEC/CEF（环磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶） CMF（环磷酰胺/氨甲喋呤/氟尿嘧啶） AC多西他赛，每3周1次 EC（表柔比星/环磷酰胺） FEC/CEFT（氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺多西他赛；或氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺紫杉醇， 每周1次） FACT（氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺紫杉醇，每周1次） TAC（多西他赛/多柔比星/环磷酰胺） AC：多柔比星（或表柔比星）+环磷酰胺 3.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.3.2013:Breast Cancer. /clinical.asp 仅供医学药学专业人士参考 AC：多柔比星（或表柔比星）+环磷酰胺 含曲妥珠单抗方案（均为1类） 首选方案： ACT+曲妥珠单抗（多柔比星/环磷酰胺紫杉醇+曲妥珠单抗，多种方案） TCH（多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗） 其他方案： 多西他赛+曲妥珠单抗FEC（氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺） 化疗曲妥珠单抗 AC多西他赛+曲妥珠单抗 新辅助方案： T+曲妥珠单抗CEF+曲妥珠单抗（紫杉醇+曲妥珠单抗环磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶 +曲妥珠单抗） 2013年NCCN乳腺癌临床实践指南： 乳腺癌常用（新）辅助化疗方案3 3.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.3.2013:Breast Cancer. /clinical.asp 仅供医学药学专业人士参考 2013年NCCN乳腺癌临床实践指南： 复发或转移性乳腺癌常用联合化疗方案3 联合化疗方案 1CAF/FAC：环磷酰胺/多柔比星/氟尿嘧啶 2FEC：环磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶 3AC：多柔比星/环磷酰胺 4EC：表柔比星/环磷酰胺 5CMF：环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶 6GT：紫杉醇/吉西他滨 7多西他赛/卡培他滨 8 卡铂/吉西他滨 9紫杉醇/贝伐单抗 3.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.3.2013:Breast Cancer. /clinical.asp 仅供医学药学专业人士参考 2014年NCCN止吐临床实践指南： 以AC为基础的化疗方案具有高度致吐风险4 致吐等级药物 高度致吐风险 （呕吐发生率90%） 顺铂 AC （多柔比星/表柔比星+环磷酰胺） 环磷酰胺1500mg/m2 达卡巴嗪 多柔比星60mg/m2 表柔比星90mg/m2 卡莫司汀250mg/m2 异环磷酰胺2g/m2 ，每次 氮芥 链脲霉素 4.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp 静脉化疗药物的致吐风险 仅供医学药学专业人士参考 环磷酰胺引起呕吐涉及急性期和迟发期5 9 急性期迟发期 致吐强度 时间，天 急性期迟发期 顺铂 环磷酰胺/卡铂 5.Martin M.The severity and pattern of emesis following different cytotoxic agents.Oncology.1996;53(suppl 1):26-31. 仅供医学药学专业人士参考 乳腺癌的化疗特点 1 乳腺癌化疗患者的止吐治疗现状及进展 2 阿瑞匹坦三联方案的止吐优势 3 仅供医学药学专业人士参考 仅接受二联止吐方案（5-HT3受体拮抗剂+糖皮质 激素）的患者出现CINV的比例超过50%6 发生率（%） 急性期 迟发期 一项随机双盲双模拟多中心交叉研究，共纳入623例乳腺癌患者，予以AC方案化疗。所有患者 随机分入格拉司琼组（10mg/kg）或昂丹司琼组（32mg）止吐治疗。研究目的为评估格拉司 琼和昂丹司琼对乳腺癌AC方案化疗患者的止吐疗效与安全性。疗效评估包括恶心、呕吐的发生 率及达到总体呕吐控制的患者比例。 接受AC方案化疗的患者在给予止吐治疗后仍有超过55%的患者在迟发期出现呕吐。 6.Perez EA,et al.Comparable safety and antiemetic efficacy of a brief （30-second bolus） intravenous granisetron infusion and a standard （15-minute） intravenous ondansetron infusion in breast cancer patients receiving moderately emetogenic chemotherapy.Cancer J Sci Am.1998 Jan-Feb;4（1）:52-8. 仅供医学药学专业人士参考 目前乳腺癌化疗患者的迟发性CINV控制不佳 思考：原因？如何解决？ 仅供医学药学专业人士参考 CINV各时间段不同神经递质的参与7 急性 (第1天)迟发性 (第25天) 主要为5-羟色胺 依赖机制：外周 主要为P物质 依赖机制：中枢 081224120 化疗后时间（小时） 7. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080. 仅供医学药学专业人士参考 P物质与NK-1受体在CINV中的关键作用7,8,9 化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢： 中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路主要与迟发性恶心 呕吐均相关。 外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。 7Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074-1080. 8.Tavorath R,et al.Drug treatment of chemotherapy-induced delayed emesis. Drugs. 1996;52(5):639-648. 9.Diemunsch P,et al.Potential of substance P antagonists as antiemetics. Drugs. 2000;60(3):533-546. 化疗引起恶心和呕吐的两条关键通路 仅供医学药学专业人士参考 阿瑞匹坦: 首个 NK-1受体拮抗剂7,10,11,12 人NK-1受体的选择性、高亲和力拮抗剂7 可穿过血脑屏障7 阻断人体大脑内NK-1受体，高效拮抗P物质10,11 抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐12 7.Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074 -1080. 10.Bergstrm M,et al.Human positron emission tomography studies of brain neurokinin 1 receptor occupancy by aprepitant.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12. 11.Hargreaves R.Imaging substance P receptors (NK-1) in the living human brain using positron emission tomography.J Clin Psychiatry.2002;63 Suppl 11:18-24. 12. Tattersall FD,et al.The novel NK-1 receptor antagonist MK-0869 (L-754,030) and its water soluble phosphoryl prodrug, L-758,298, inhibit acute and delayed cisplatin-induced emesis in ferrets.Neuropharmacology.2000 Feb 14;39(4):652-63. 仅供医学药学专业人士参考 口服阿瑞匹坦可结合NK-1受体90%以上13 2项单盲、随机、安慰剂对照研究，纳入人群为健康志愿者。第1项研究目的为评估不同剂量阿瑞匹坦 （口服10mg、30mg、100mg、300mg、安慰剂，用药14天，n=12）的血浆浓度与结合率的关 系。第二项研究目的为评估不同剂量阿瑞匹坦（30mg、安慰剂，用药14天，n=4）的血浆浓度与结 合率的关系。对2项研究的数据进行综合分析。纹状体/小脑比值根据末次阿瑞匹坦用药24小时后的受 体结合率（PET影像）计算得出。 给予阿瑞匹坦（ 100mg/d，持续 14d）后，纹状体 NK-1受体占用率 达94%，示踪剂 与NK-1受体结合 率大幅下降。 给药前， 示踪剂与 NK-1受体 广泛结 合。 PET示踪剂与NK-1受体结合程度：蓝色提示结合度低，黄色和橘色提示结合度高 13.Bergstrm M,et al.Human positron emission tomography studies of brain neurokinin 1 receptor occupancy by aprepitant.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12. 仅供医学药学专业人士参考 乳腺癌的化疗特点 1 乳腺癌化疗患者的止吐治疗现状及进展 2 阿瑞匹坦三联方案的止吐优势 3 仅供医学药学专业人士参考 无呕吐的患者比例 (%) P9分）的患者使用本品的临床研究资料。 不良反应 阿瑞匹坦联合格拉司琼和地塞米松（阿瑞匹坦治疗组 ）给药方案的总体耐受性良好。临床中出现的主要不良事件为轻 度到中度。 禁忌 禁用于对本品中任何成份过敏者。本品不应与匹莫齐特、 特非那定、阿司咪唑、西沙比利同时使用。 注意事项 本品是一种剂量依赖性 CYP3A4抑制剂，在主要通 过CYP3A4代谢的药物的患者中联用时必须慎用。本品与华法林 同时使用时，可导致凝血酶原时间的国际标准化比率（INR）明 显降低。在本品服药期间和服药后28天内，可使性激素避孕药的 疗效减低。 孕妇及哺乳期妇女用药 尚未在孕妇中进行充分和对照良好的研 究。只有当对母亲和胎儿的潜在收益超过潜在风险时，才