2010年乳腺癌治疗研究进展 ppt课件

2010年乳腺癌治疗研究进展 1 乳腺癌的治疗方法 手手 术术 放放 疗疗 乳腺癌 化疗 分子靶向 治疗 内分泌治疗 2 乳腺癌化疗进展 术后辅助化疗 转移性乳腺癌的化疗 3 FinXX 5年分析：中高危早期乳腺癌 中随机、开放的III 期研究结果 Joensuu H, Kellokompu-Lehtinen P-L, Huovinen R, Jukkola-Vuorinen A, Tanner M, Kokko R, Ahlgren J, Auvinen P, Bono P, Lindman H On Behalf of the FinXX Study Investigators 4 FinXX 研究: 设计 LN(+) LN(-)and T2cm and PR(-) 5 中位随访5年 6 中位随访5年 7 中位随访5年 8 9 10 USON 01062：AC序贯T（多西他赛 ）卡培他滨辅助治疗高危早期乳腺癌 的随机开放III期临床研究 OShaughnessy J, Paul D, Stokoe C, Pippen J, Blum JL, Krekow L, Holmes FA, Vukelja S, Lindquist D, Sedlacek S, Rivera R, Brooks R, McIntyre K, Pluenneke R, Schwartz J, Jones S, Brownstein C, Gilberg F 11 USON 01062：研究设计 12 13 14 15 乳腺癌化疗进展 术后辅助化疗 转移性乳腺癌的化疗 16 eribulin 对既往治疗过的MBC 的II期 临床研究 Settingn ORR, % Median PFS, months Median OS, months Eribulin1 (anthracycline/taxan e-pretreated) 2nd-line or later 10313.62.69.0 Eribulin2 (anthracycline/taxan e- or Xeloda- pretreated) 3rd-line or later 2699.32.410.4 1Vahdat, et al. J Clin Oncol 2009; 2Vahdat, et al. ASCO 2008 (Abst 1084) 17 Study Design 18 Results N= 762 patients At least two prior metastatic chemo regimens Eribulin Physician choice OS 13.1 m 10.6 m HR 0.81 p=0.04 PFS 3.7 m 2.2.m HR0.87 p=0.14 RR 12.2% 4.7% ToxicityMain toxicity associated with this agent FN 3.0% Grade Neuropathy 8.2% 19 乳腺癌的治疗方法 手手 术术 放放 疗疗 分子靶向 治疗 乳腺癌 化疗 内分泌治疗 20 乳腺癌内分泌治疗进展 术后辅助内分泌治疗 转移性乳腺癌的内分泌治疗 21 在绝经后受体阳性乳腺癌中辅助 Exemestane 和 Anastrozole 的III期随机临床研究 P. E. Goss J. N. Ingle, J.W. Chapman, M. J. Ellis, G.W. Sledge, G.T. Budd, M. Rabaglio, K. Gelmon, L. Shepherd, K.I. Pritchard. NCICCTG MA.27 22 NCICCTG MA.27研究设计 primary objective :EFS Secondary objectives:OS、DDFS、CBC、safety 23 Percentage # At Risk Anastrozole Exemestane AnastrozoleExemestane 0 60 40 20 MA.27 主要研究终点 (EFS) 100 80 时间 (年) # At Risk(Anastrozole) # At Risk(Exemestane) 0 3787 3789 1 3674 3655 2 3487 3461 3 3182 3190 4 2190 2230 5 723 734 6 56 52 中位随访 4.1 年 分层HR: 1.02 (0.87-1.18) p = 0.85 24 Exemestane 比 Anastrozole分层 事件 (%) 事件 (%)HR (95% CI)P-value EFS OS DDFS DSS 350 (9.2) 208 (5.5) 157 (4.1) 89 (2.4) 343 (9.1) 224 (5.9) 164 (4.3) 98 (2.6) 1.02 (0.87, 1.18) 0.93 (0.77, 1.13) 0.95 (0.76, 1.18) 0.93 (0.70, 1.24) 0.85 0.64 0.46 0.62 MA.27 研究结果 25 MA.27: 不良反应- 各级别 (70% 1/2级) Exemestane n (%) Anastrozole n (%)P- value 潮热 关节炎/关节痛 肌肉痛 阴道出血 ALT AST 胆红素 痤疮 雄性化 心梗 中风/一过性脑缺血/TIA 房颤 高甘油三酯a 高胆固醇 骨质疏松 任何临床骨折 脆性骨折 2051 (55) 253 (7) 649 (17) 40 (1) 53 (1) 47 (1) 59 ( 2) 12 (0) 36 (1) 38 (1) 32 (1) 72 (2) 80 (2) 577 (15) 1171 (31) 358 (10) 136 ( 4) 2101 (56) 231 ( 6) 606 (16) 61 (2) 23 (1) 19 (1) 24 (1) 3 (0) 11 (0) 32 (1) 38 (1) 46 (1) 124 (3) 665 (18) 1304 (35) 354 ( 9) 136 (4) 3761 (100)3759 (100) 0.24 0.32 0.19 0.04 0.001 0.001 0.0001 0.04 0.0001 0.55 0.47 0.02 0.002 0.01 0.001 0.91 0.98 较好 26 乳腺癌内分泌治疗进展 术后辅助内分泌治疗 转移性乳腺癌的内分泌治疗 27 氟维司琼对比阿那曲唑一线治疗 转移性乳腺癌： FIRST 研究 Robertson JF, Lindemann JP, Llombart-Cussac A, Rolski J, Felti D, Dewar J, Emerson L, Dean A, Ellis MJ 28 29 30 31 依维莫司联合三苯氧胺对比三苯氧胺 用于 HR+, HER2- 既往AI治疗的转移性乳腺癌 II 期随机临床试验 BachelotT, BourgierC, CropetC, GuastallaJ-P, FerreroJ-M, Leger- FalandryC, SoulieP, EymardJ-C, DebledM, SpaethD, LegouffeE, DelozierT, El KouriC, ChidiacJ TAMRAD: 32 33 PI3K/AKt/mTOR信号传导通路 mTOR （mammalian target of rapamycin）细胞内丝氨酸/苏氨 酸激酶，PI3K/Akt传导途经中的 一员 mTOR是细胞内中枢调控器，可感 知如下细胞因子的变化 生长因子信号1,2 营养和能量信号1-3 mTOR 活化可促进 细胞生长和增殖3 血管生成4 通过加强的营养物质摄取和利 用，可加快肿瘤细胞代谢3,5 血管生成 mTOR AKT AMPK TSC1 TSC2 PTEN LKB1 细胞生长 (212):re15. 2. Huang et al. Cancer Biol Ther. 2003;2:222-232. 3. Wullschleger et al. Cell. 2006;124:471-484. 4. Humar et al. FASEB J. 2002;16:771-780. 5. Edinger and Thompson. Mol Biol Cell. 2002;13:2276-2288. 33 抑制血管生成 mTOR AKT AMPK TSC1 TSC2 PTEN LKB1 细胞生长 106;102.-110 35 TAMRAD 研究试验设计 随机 II期临床试验 先前使用过AI的转移性乳腺癌患者 A: 三苯氧胺20 mg/day (TAM) B:三苯氧胺20 mg/day + RAD001 10 mg/day (TAM + RAD) 分层: 原发或继发的内分泌耐药 原发: 辅助 AI复发; 在MBC开始AI治疗后6个月内复发 继发: 开始AI治疗6 月后复发或 AI初始有效继而进展 无换药计划 BachelotT, et al. Cancer Res.2010;70(24 Suppl): Abstract S1-6. R 主要终点：CBR 次要终点：TTP、OS、ORR、安全性 36 主要研究终点: CBR CBR = 临床获益率; RAD = RAD001; TAM = 三苯氧胺 BachelotT, et al. Cancer Res.2010;70(24 Suppl): Abstract S1-6. 中位 (范围围) 随访时间访时间 : TAM: 22.6 (0.9-29.7) 个月; TAM + RAD: 22.3 (2.6-29.3)个月 (29.1- 55.9) (46.9- 74.1) P=.045(探索分析) N=57 N=54 37 至疾病进展时间-TTP 38 OS (2010年10月) 39 不同内分泌耐药的TTP 原发内分泌耐药 (n = 54) TAM: 3.9 月 TAM + RAD: 5.4 月 HR = 0.74 (0.42-1.3) 继发内分泌耐药 (n = 56) TAM: 5.0 月 TAM + RAD: 17.4 月 HR = 0.38 (0.21-0.71) HR = 危险比; RAD = RAD001; TAM = 三苯氧胺 BachelotT, et al. Cancer Res.2010;70(24 Suppl): Abstract S1-6. 40 不良反应 发生率, n (%) TAM (n = 57) TAM + RAD (n = 54) 等级 Any 3/4 Any 3/4 常见不良事件 (AE) 疲劳 30 (52.6) 6 (10.5) 40 (74.1) 3 (5.6) 口腔炎 4 (7.0) 0 28 (51.9) 6 (11.1) 皮疹 3 (5.3) 1 (1.8) 21 (38.9) 3 (5.6) 食欲减退 10 (17.5) 2 (3.5) 24 (44.4) 5 (9.3) 腹泻 5 (8.8) 0 21 (38.9) 1 (1.9) 恶心 19 (33.3) 0 18 (33.3) 2 (3.7) 呕吐 7 (12.3) 2 (3.5) 9 (16.7) 0 肺炎 2 (3.5) 2 (3.5) 9 (16.7) 1 (1.9) 血栓 4 (7.0) 4 (7.0) 7 (13.0) 3 (5.6) 疼痛 48 (84.2) 11 (19.3) 42 (77.8) 5 (9.3) 因不良事件减轻剂量 0 15 (28.0) 因不良事件出组 4 (7.0) 3 (5.6) BachelotT, et al. Cancer Res.2010;70(24 Suppl): Abstract S1-6. 41 乳腺癌进展后激素受体 和HER2状态变化 Lindstrom L, KarlssonE, WilkingU, Bergh J* 42 The Karolinska HR and HER2研究方法 receptorThe Karolinska cohort (1997-2007) 1051局部或全身复发乳腺癌患者 Reported to Stockholm-Gotland Breast Cancer Registry 459 例患者原发和复发灶的ER 437例患者原发和复发灶的PR 118例患者原发和复发灶的HER2 多部位复发患者ER信息 101例患者多个复发部ER 74例患者2个复发部位ER 13例患者3个复发部位ER 10例患者4个复发部位ER 2例患者5个复发部位ER 2例患者6个复发部位ER BC = 乳腺癌; ER = 雌激素受体 Lindstrom L, et al. Cancer Res.2010;70(24 Suppl): Abstract S3-5. 43 原发和复发肿瘤中ER, PR 和 HER2 状态 44 受体的改变对生存的影响 45 乳腺癌的治疗方法 手手 术术 放放 疗疗 分子靶向 治疗 乳腺癌 化疗 内分泌治疗 46 P P P P Cell Growth, Proliferation, Survival, Metastasis, Angiogenesis Akt/PKB mTOR S6K1 PI3-K 乳腺癌的靶向治疗药物 Lapatinib Gefitinib Phase II RAD001 Phase III EGFR HER2 4E-BP1 elF-4E Protein Synthesis Neratinib Phase III Pertuzumab Phase III Trastuzumab TDM1 Phase III P P P P PTEN VEGFR Sunitinib Phase II Bevacizumab Phase IIIVEGF 47 乳腺癌分子靶向治疗进展 转移性乳腺癌 新辅助治疗 48 E21001 (n=722) AVADO2 (n=736) RIBBON-13 (n=1,237) Placebo controlledNoYesYes ChemotherapyWeekly paclitaxel 3-weekly docetaxel Capecitabine Taxane or anthracycline Bevacizumab dose 10mg/kg q2w 7.5 or 15mg/kg q3w15mg/kg q3w Primary endpointPFSPFS PFS 1. Miller, et al. NEJM 2007 2. Miles, et al. ASCO 2008; 3. Robert, et al. ASCO 2009 贝伐珠单抗联合化疗 一线治疗LR/MBC临床研究 LR = locally recurrent mBC = metastatic breast cancer; q2w = every 2 weeks q3w = every 3 weeks; PFS = progression-free survival 49 *Stratified and censored for non-protocol therapy before disease progression These combinations are not included within the current SmPC p value is exploratory; HR = hazard ratio; IRF = independent review facility 贝伐珠单抗联合化疗显著提高PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 PFS estimate 0612182430 Time (months) 9.28.0 AVADO3,4 HR=0.67* (0.540.83) p=0.0002 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 PFS estimate 061218243036 Time (months) 8.110.0 Placebo + docetaxel (n=241) Bevacizumab 15mg/kg q3w + docetaxel (n=247) Placebo + docetaxel (n=207) Bevacizumab + taxane/ anthracycline (n=415) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0612182430 Time (months) HR=0.64* (0.520.80) p0.0001 HR=0.69* (0.560.84) p=0.0002 Placebo + capecitabine (n=206) Bevacizumab + capecitabine (n=409) 8.65.7 RIBBON-1: taxane/anthracycline cohort2 HR=0.48* (0.390.61) p0.0001 PFS estimate 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 PFS estimate 061218243036 Time (months) Paclitaxel (n=354) Bevacizumab + paclitaxel (n=368) 5.811.3 E2100 (IRF assessment)1 RIBBON-1: capecitabine cohort2 1. Gray R, et al. JCO 2009. Reprinted with permission 2009 American Society of Clinical Oncology; 2. Robert, et al. ASCO 2009 3. Miles, et al. SABCS 2009; 4. Avastin SmPC 贝伐珠单抗联合化疗显著提高 ORR *p value is exploratory; in patients with measurable disease at baseline mg/kg q3w; These combinations are not included within the current SmPC ORR = overall response rate; Pl = placebo; P = paclitaxel D = docetaxel; T = taxane Bev = bevacizumab; Cap = capecitabine anthr = anthracycline-based therapy E2100 (IRF)1,2AVADO3 1. Klencke, et al. ASCO 2008; 2. Avastin SmPC 3. Miles, et al. SABCS 2009 4. Robert, et al. ASCO 2009 ORR (%) 50% p0.0001 22% PBev + P (n=243)(n=229) RIBBON-14 100 80 60 40 20 0 ORR (%) 64% p=0.0003* 46% PI + DBev 15 + D (n=207)(n=206) 100 80 60 40 20 0 ORR (%) 35% p=0.0097 24% PI +Bev +PI +Bev + capcapT/anthr T/anthr (n=161) (n=325) (n=177) (n=345) 100 80 60 40 20 0 38% 51% p=0.0054 51 RIBBON-13 E21001AVADO2CapecitabineT/anthr PacBev + pac Placebo + doc Bev* + doc Placebo + cap Bev + cap Placebo + T/a Bev + T/a Median OS, months24.826.531.930.221.229.023.825.2 HR0.87 p=0.14 1.03 p=0.85 0.85 p=0.27 1.03 p=0.83 1-year OS rate, %7481768474818381 p=0.017p=0.02p=0.076p=0.44 1. Cameron. EJC Suppl 2008 2. Miles, et al. SABCS 2009; 3. Robert, et al. ASCO 2009 贝伐珠单抗联合化疗: 未延长总生存 *15mg/kg q3w; Exploratory p values These combinations are not included within the current SmPC 52 Patients, % E2100: bevacizumab + weekly paclitaxel AVADO: bevacizumab + docetaxel RIBBON-1*: bevacizumab + capecitabine RIBBON-1*: bevacizumab + taxane RIBBON-1*: bevacizumab + anthracycline-based therapy NR Miles. EJC Suppl 2008 Miles, et al. SABCS 2009 Robert, et al. ASCO 2009 NR = data for ATEs not reported for RIBBON-1 study GI = gastrointestinal LVEF = left ventricular ejection fraction; ATE = arterial thromboembolic events VTE = venous thromboembolic events; *These combinations are not included within the current SmPC Grade 3 events 贝伐珠单抗一线治疗MBC临床研究不良反应 其它抗血管生成剂一线治疗MBC临床研究 AgentPhaseDesignResults SunitinibIIICap vs sunitinib*1Trial discontinued for futility IIIPaclitaxel + sunitinib or bevTrial discontinued for futility IIIDocetaxel +/ sunitinibDid not meet primary endpoint 1. Barrios, et al. SABCS 2009; 2. Mackey, et al. SABCS 2009 3. Martin, et al. ECCO/ESMO 2009; 4. Baselga, et al. SABCS 2009; 5. Gradishar, et al. SABCS 2009 Patients must have progressed during or after treatment with bevacizumab MotesanibII Paclitaxel + placebo or motesanib or bev2,3 Did not meet primary endpoint SorafenibIICap +/ sorafenib*4Met primary endpoint IIPaclitaxel +/ sorafenib5Did not meet primary endpoint IICap or gemcitabine +/ sorafenib* Trial ongoing IIAromatase inhibitor +/ sorafenib* Trial ongoing *Trial performed in mixed first-/second-line population 拉帕替尼 口服的双重酪氨酸激酶抑 制剂，对ErbB1（EFGR） 和ErbB2受体都有特异性 与胞浆中激酶的ATP结合 部位发生可逆性结合，从 而防止受体磷酸化和受体 激活 N-3-氯-4-(3-氟苯基)氧基苯基-6- 5-(2(甲磺酰基)乙基氨基甲基)-2 -呋喃基-4-喹唑啉胺 拉帕替尼 55 ErbB3 ErbB4 PI3K/AKT Ras/MEK/MAPK (STAT) TF CoA CoR P 增殖 游走 分化 凋亡 P P TK TK X TK TK ErbB2 ErbB2 ErbB1/EGFR 拉帕替尼 拉帕替尼阻断ErbB家族的信号传导途径 56 EGF104535：拉帕替尼+紫杉醇一线治 疗HER2阳性MBC的III期临床研究 随 机 分 组 N = 444 紫杉醇 80 mg/m2 IV 每周1次 + 拉帕替尼 1500 mg po QD 紫杉醇80 mg/m2 IV 每周1次 + 安慰剂 MBC 一线 FISH+* *中心实验室进行FISH检测 开放性延长期研究 拉帕替尼单药治疗 终点 临床受益* OS PFS 中国 (302) 泰国 香港 巴西 秘鲁 分层 激素受体(阳性/阴性) 和 病灶部位(内脏/非内脏) 主要研究终点：OS 次要研究终点：PFS 、ORR 、CBR、安全性 57 疗 效 L+P (n=222) P(n=222) OS 27.8m 20.5m HR 0.64 p=0.0005 PFS 9.7 m 6.5m HR0.52 p=0.0001 ORR 69% 50% OR 2.3 P0.001 CBR 75% 56% OR 2.34 P0.001 58 不良反应 L+P P all Grade 3/4 all Grade 3/4 Diarrhea 77% 20/0 29% 1/1 Neutropenia 77% 35/16 47% 15/5 The incidence of withdrawal from treatment due to AEs(13% vs 10%) was a similar. 59 乳腺癌分子靶向治疗进展 转移性乳腺癌 新辅助治疗 60 拉帕替尼对比曲妥珠单抗联合蒽环+紫杉的 新辅助化疗：GEPARQUINTO (GBG44) 研 究疗效分析 UntchM, LoiblS, Bischoff J, EidtmannH, Kaufmann M, BlohmerJU, HilfrichJ, StrumbergD, FaschingP, KreienbergR, TeschH, HanuschC, Gerber B, RezaiM, JackischC, HuoberJ, KhnT, NekljudovaV, von MinckwitzG On Behalf of the German Breast Group 61 62 63 64 65 Neo-ALTTO研究：拉帕替尼、曲妥珠 单抗或两者联合+紫杉醇新辅助治疗 HER2阳性原发性乳腺癌的随机开放 的III期临床研究 Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, Di Cosimo S, Aura C, de Azambuja E, Gomez H, Dinh P, Fauria K, Van Dooren V, Paoletti P, Goldhirsch A, Chang T-W, Lang I, Untch M, Gelber RD, Piccart-Gebhart M On Behalf of the Neo-ALTTO Study Team 66 67 NSABP guidelines breast AND lymph nodes 68 69 70 71 新辅助帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗 ：一项随机II 期临床研究疗效及安全 性分析 (NeoSphere) Gianni L, Pienkowski T, Im Y-H, Roman L, Tseng L-M, Liu M-C, Lluch-Hernandez A, Semiglazov V, Szado T, Ross G 72 帕妥珠单抗（Pertuzumab ）: 第一个 HER2二聚体形成的抑制剂 Hubbard 2005 曲妥珠单单抗 帕妥珠单单抗 73 HER2:HER3 二聚体形成产生对 曲妥珠单抗的逃避 + + + + + + + + + + Signalling activity + + + HomodimersHeterodimers HER1:HER1 HER2:HER2 HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER3 HER2:HER4 HER3:HER4 Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996; Sergina et al. Nature 2007 74 帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与HER2的不 同区域结合产生协同作用 HER2 receptor Trastuzumab Pertuzumab Subdomain IV of HER2 Dimerisation domain of HER2 Juntila et al. Cancer Cell 2009 激活抗体依赖的细胞毒作用 增强ErbB2的内化 抑制细胞胞外结构域脱落 抑制血管发生 激活抗体依赖的细胞毒作用 防止受体二聚体形成 是ErbB介导的信号传导途径的 强效抑制剂 临床前研究:帕妥珠单抗和曲妥珠单抗 具有协同作用 Pertuzumab treatment after progression following trastuzumab treatment Mean tumour volume (mm3) SEM 6/10 animals cured 600 500 400 300 200 100 0 01020304050607080 Treatment period (days) Pertuzumab + trastuzum