2015.8)血管靶向治疗晚期肺癌研究进展及优化策略［ppt课件］

肿瘤抗血管生成治疗 南京军区南京总医院呼吸内科 宋勇 l肿瘤抗血管生成治疗晚期NSCLC研究进展 l泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索 l抗血管生成药物的未来研究发展 主要内容 以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石 疗效进入瓶颈，PFS 3-4个月，OS不超过1年 WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1. 方案鳞鳞癌 (N=224) 腺癌 (N=647) 大细细胞癌 (N=74) 其他 (N=194) P值值 mOS (m) 紫杉醇/顺铂60.09 吉西他滨/顺铂7.90.63 多西紫杉醇/顺铂8.20.91 紫杉醇/卡铂6.90.37 P值0.180.390.390.82 PFS (m) 紫杉醇/顺铂2.80.43 吉西他滨/顺铂3.40.43 多西紫杉醇/顺铂3.60.54 紫杉醇/卡铂2.20.25 P值60.68 ECOG 1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响 化疗疗效进入瓶颈，OS难突破1年！ 研究ORR (%)PFS (月) IPASS71.2 vs 47.39.8 vs 6.4 First-SIGNAL84.6 vs 37.58.4 vs 6.7 WJTOG 340562.1 vs 32.29.6 vs 6.6 NEJGSG00273.7 vs 30.710.8 vs 5.4 OPTIMAL83 vs 3613.1 vs 4.6 EURTAC58 vs 15 9.7 vs 5.2 LUX-LUNG 361 vs 2211.1 vs 6.9 LUX-LUNG 666.9 vs 23.011.0 vs 5.6 Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013 对于EGFR基因突变阳性患者 TKI 化疗 TKI 化疗 缓解率 无进展生存 约70% 约30% 10-11个月 5-6个月 对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗 八项随机研究奠定了EGFR-TKI在 EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位 EGFR突变阳性的患者取得了突破， 而野生型的患者仍存在更多需求！ 晚期NSCLC的抗血管生成治疗：有望突破化疗瓶颈 l单靶点： 靶向VEGF信号通路的单克隆抗体 Bevacizumab（安维汀）：VEGF-A Ramucirumab (Cyramza)：VEGFR-2 l多靶点： 靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子TKI Nintedanib l泛靶点 内皮抑素（恩度）更安全不易耐药,适合长期维持治疗 Cancer Treat Rev, 2014,40(4):548-57. AVAPERL6 Median OS (months) 15 10 5 0 Consistent OS 12 MONTHS in bevacizumab patients SAiL5AVAiL3 (7.5mg/kg) E45992AVAiL3 (15mg/kg) JMDB1 “贝伐单抗+化疗”治疗非鳞NSCLC OS均大于1年，超越传统化疗的8-10个月 1. Scagliotti, et al. Oncologist 2009 2 Sandler, et al. NEJM 2006 3. Reck et al Ann Oncol 2010 4. Wozniak, et al. ASCO 2010 5. Crin, et al. Lancet Oncol 2010 6. Barlesi et al ESMO 2011 12.3 13.4 13.6 14.6 11.0 HR=0.84 HR=0.79HR=1.03HR=0.93 15.7 + HR=0.75 ARIES4 “13.3” 由于安全性问题，贝伐单抗（抗由于安全性问题，贝伐单抗（抗VEGF-AVEGF-A单抗单抗 ） 只限于晚期只限于晚期非鳞NSCLC 抗抗VEGFR2VEGFR2单抗单抗+化疗在二线化疗在二线NSCLCNSCLC： REVELREVEL研究设计研究设计及结果及结果 Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006; OS (%) 时间 (月) RAM+DOC (n=628) 中位OS=10.5个月(9.5-11.2) PL+DOC (n=625) 中位OS=9.1个月(8.4-10.0) 0 0 20 40 60 80 100 61218243036 HR=0.857 (95%CI:0.751-0.979) P=0.0235 ORR中位PFS腺癌亚组 OS RAM+DOC22.9%4.5m11.1 PL+ DOC13.6% (P 15 mg/ml 非常稳定: 18月 x 4 oC（注射液） Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118. Endostar更高活性 Unraveling the mysteries of endostatin. IUBMB Life, 2009,61(6):613-26. AVAPERL6 Median OS (months) 15 10 5 0 Consistent OS 12 M in bev patients SAiL5AVAiL3 (7.5mg/kg) E45992 AVAiL3 (15mg/kg) JMDB1 “恩度+化疗”治疗所有类型NSCLC 同样突破化疗瓶颈，OS远远超越12个月 1. Scagliotti, et al. Oncologist 2009 2 Sandler, et al. NEJM 2006 3. Reck et al Ann Oncol 2010 4. Wozniak, et al. ASCO 2010 5. Crin, et al. Lancet Oncol 2010 6. Barlesi et al ESMO 2011 7. JCO (June 1 S), 2005: 7138 7598 8.J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109 9. JCO, 2010 ,28(15): 12.3 13.4 13.6 14.6 11.0 HR=0.84 HR=0.79 HR=1.03HR=0.93 15.7 + HR=0.75 ARIES4 “13.3” 贝伐单抗治疗非鳞NSCLC EN- IV9EN-TC8EN-III7 15.16 17.6 18.78 恩度治疗 所有类型NSCLC 恩度联合化疗同样突破瓶颈 OS远远超越12个月 且不限于非鳞癌，鳞癌患者同等获益 恩度III期临床试验: 恩度+NP方案显著提高鳞癌患者的ORR和TTP P=0.0086 （%） 王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290 Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448. III期临床研究中 ，试验组鳞癌患 者129例 (40.1%) 肿 瘤 无 进 展 率 3.45m 6.45m NP+恩度 NP P=0.0067 恩度IV期试验： 肺鳞癌一线客观疗效和远期生存期均提高 36.0% 83.3 % 恩度联合化疗在肺鳞癌一线近期疗效和远期生存期均有提高 Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 IV共入组2725例 病理类型 鳞癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%) 肺鳞癌一线(95%CI) TTP8.167.34，9.32 MST16.8914.24,18.66 Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 （%） 841例肺鳞癌患者保持一致的安全性， 未发生重度咯血，度的咯血仅为2.73% 恩度IV期试验:未增加鳞癌患者咯血发生率 中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版) 晚期NSCLC患者的药物治疗 l一线药物治疗含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在 化疗基础上可联合血管内皮抑素； lEGFR基因敏感突变或ALK融合基因阳性患者，可以有针对性地选 择靶向药物治疗。 l目前可选用的抗血管生成药物和靶向治疗药物药物： 支修益,石远凯,于金明等.中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版).中华肿瘤杂志,2015,37(1):67-78. 抗肿瘤血管生成治疗晚期NSCLC进展-小结 l l 化疗对化疗对NSCLCNSCLC患者治疗达到瓶颈，抗血管生成治疗的联合用药成为患者治疗达到瓶颈，抗血管生成治疗的联合用药成为 NSCLCNSCLC治疗的新希望，尤其对于治疗的新希望，尤其对于EGFREGFR野生型的患者。野生型的患者。 l l 贝伐单抗贝伐单抗：对于晚期：对于晚期非鳞非鳞NSCLCNSCLC患者患者，联合化疗疗效突破瓶颈。，联合化疗疗效突破瓶颈。 l l 抗血管生成抗血管生成TKITKI：二线二线NintedanibNintedanib的研究达到预设主要研究终点，但的研究达到预设主要研究终点，但 疗效获益甚微（中位疗效获益甚微（中位PFSPFS较对照组延长较对照组延长0.70.7个月），个月），OSOS只在肺腺癌取只在肺腺癌取 得意义。得意义。 l l REVELREVEL：对于初始化疗后癌症进展的患者，：对于初始化疗后癌症进展的患者，RamucirumabRamucirumab联合多西联合多西 他赛较多西他赛单药相比延长他赛较多西他赛单药相比延长1.41.4个月的总生存期（个月的总生存期（PFS 1.5PFS 1.5个月）个月） l l 泛靶点血管靶向药物恩度泛靶点血管靶向药物恩度：抗血管生成治疗的典范，安全性高同样适：抗血管生成治疗的典范，安全性高同样适 合于鳞癌患者，联合化疗治疗合于鳞癌患者，联合化疗治疗NSCLCNSCLC明显延长明显延长PFSPFS和和OSOS。 17 l肿瘤抗血管生成治疗晚期NSCLC研究进展 l泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索 l抗血管生成药物的未来研究发展 主要内容 泛靶点药物恩度治疗晚期NSCLC的策略优化 进一步满足临床需求 p 恩度临床用法用量策略优化的探索 给药时间（血管正常化理论的转化应用） 给药方式（持续 VS 滴注） 给药剂量与周期（更佳的治疗剂量） 20 泛靶点抗血管生成药物恩度作用机制 抗增殖药物仅作用于 肿瘤细胞，部分细胞 可产生耐药 肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压，乏氧，药物递送 残存的肿瘤细胞 继续得到血供， 恢复生长 肿瘤血管的退化 切断切断肿瘤细胞营养供给 泛靶点血管靶向药物恩度泛靶点血管靶向药物恩度 全面作用于肿瘤微环境全面作用于肿瘤微环境 存活血管的正常化 血浆渗漏 组织间压乏氧改善、药物递送 抑制新生和再生血 管的生长 持续抑制残存和新 生肿瘤细胞 恩度促使肿瘤血管正常化作用的证据支持 选择10例肺癌患者,5例为对照 Clin Transl Oncol 2012 Jun;14 (6): 437- 43. 恩度的血管正常化作用-肺癌患者时间探索 恩度15mg/d, d1-10 1d5d10d 乏氧显像 CT灌注成像 乏氧显像 CT灌注成像 乏氧显像 CT灌注成像 Clin Transl Oncol 2012 Jun;14 (6): 437-43. 恩度血管正常化作用存在时间窗 在第5天左右效应最大化 恩度的治疗时间优化 恩度提前放化疗使用（5天左右）可以使血管正常化，可能提高联 合治疗的疗效 Endostatin泵持续给药与注射给药的抗肿瘤效果比较 Kisker O, et al. Cancer Res,2001,61(20): 7669-7674. 恩度静脉泵临床疗效探索 序 号 研 究 者 单位目的入组条件组别RR DCR PFS TTP 1陈 建 华 中南大学 湘雅医学 院附属肿 瘤医院 恩度不同 给药方式 联合化疗 治疗一线 NSCLC 肺癌的随 机，对照 临床研究 一线NSCLC KPS60分 60例 随机1:1 对照组（30例）： 恩度iv + GP方案 恩度，静脉点滴d1-d14 至少4周期； 36.6%86.7%6.2/ 实验组（30例）： 恩度civ + GP方案 恩度，静脉泵持续d1-d14 至少4周期 43.3%93.3%7.2/ 2黄 建 瑾 浙江大学 医学院附 属第二医 院 GP方案 联合恩度 持续静脉 泵注一线 治疗晚期 肺鳞癌的 临床观察 初治晚期肺鳞癌 PS评分：0-2 有可测量病灶 年龄18-75岁 性别不限 对照组（26例）： GP方案,q21d*4-6周期 34.6%73.1%/6.5 实验组（27例）： GP方案+恩度恩度15mg/ 天持续静脉泵注； q21d*4-6周期至PD 51.9%81.5%/8.3 （ p= 0.048） p0.05p0.05 恩度泵给药安全性观察1: 陈建华研究 陈建华研究：安全性：两组血液毒性相似，高血压和心动过速均少见； 静脉泵组心血管毒性更低，无出血发生。 常见不良反应 静滴组泵注组 恶心呕吐食欲不振52305230 WBCN85415110 L02000000 Hb35204100 PLT13205100 体重下降21001000 乏力 42105000 出血11000000 心律失常04001000 高血压13001000 过敏性休克00000000 恩度的给药方式优化 恩度静脉泵使用可以进一步提高疗效，同时降低副作用。 黄建瑾研究：静脉泵注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病例 恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有1例发生） ，安全性好，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗 毒副反应，但无统计学意义 (P0.05) 组别N（例） 白细胞减 少 血小板减 少 心脏毒害 恶心呕吐乏力 肝肾功能 损害 过敏反应 恩度组276115200 对照组267107310 2 0.1580.0010.9810.5340.2641.058 p 0.690.980.320.470.600.30 浙江大学医学院附属第二医院浙江大学医学院附属第二医院 黄建瑾黄建瑾 恩度泵给药安全性观察2: 黄建瑾研究 持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂 治疗晚期NSCLC 期临床研究 （ClinicalT Identifier:NCT01531790） 28 广州中山肿瘤防治中心 张力 恩度不同剂量联合化疗疗效对比 试验设计摘要： p 恩度联合培美卡铂治疗肺腺癌患者 p 连续21天不停静脉泵给药 p 7.5、15、30mg/m2恩度联合化疗剂量爬坡 p 2、4、6周期分别评价一次疗效，并采用了独立疗效评价 序号剂量 完成 周期数 2周期评价4周期评价6周期评价 独立评价最 佳疗效 独立评价 结果 2 7.5m g/m2 2 PD PD 一致 3 6 SDSDSD SD 一致 4 6 PRPRPR PR 一致 18 6 SDSDSD SD 一致 19 5 SDSDSDPD 不一致 6 15m g/m2 6 SDPRPR PR 一致 7 6 SDPRPR PR 一致 8 6 SDPRPR PR 一致 9 6 SDSDPR SD 不一致 10 6 PRPRPR PR 一致 16 6 PRPRPR PR 一致 11 30m g/m2 6 PRPRSD SD 一致 12 6 SDPRPR SD 不一致 136 SDSDSD PR 不一致 146 SDSDSD SD 一致 156SDSDSD SD 一致 三个剂量组的疗效对比 15mg/m2恩度组独立疗效评价时在三组中疗效最佳 15mg/m2恩度组4周期后评价,肿瘤缓解率进一步提升 恩度15mg/m2（2支）每天持续24h 静脉泵入，连续7d；在第4天窗口期接 受含铂两药方案化疗；21天为1周期。 所有患者接受2-6周期治疗，每2周期 评价疗效。初步观察本治疗方法安全性 及近期疗效。 恩度优化策略治疗晚期NSCLC的探索 重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.临床肿瘤学杂志,2014,(12):1113-1117. d1 d2 d3 d4d14d21 传统用法：静滴，d114天，Q21d 优化用法：静脉泵，提前用药，2支/天，保持总剂量缩短至7天为1个周期（d-3d4）, Q21d 化疗窗 第一周期 第二周期 疗效nCRPRSDPDORRDCR 总体3411481144.1%67.7% 鳞癌16173550.0%68.8% 非鳞癌18-75638.9%66.7% 一线13164253.8%86.4% 疗效分析 化疗为标准的含铂两药方案： 非鳞癌:培美曲塞500mg/m2 d4 +顺铂25mg/m2 d4 d6; 鳞 癌:多西他赛60mg/m2 d4 +顺铂25mg/m2 d4 d6 一线患者疗效更加显著 重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.临床肿瘤学杂志,2014,(12):1113-1117. 安全性分析 治疗过程中与恩 度相关的主要毒 副反应为：2级 窦性心动过速1 例，2级高血压1 例（原有高血压 病未遵医嘱服药 ）；无1例出现 出血等严重毒副 反应。 重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.临床肿瘤学杂志,2014,(12):1113-1117. 恩度持续静脉泵注联合DP方案一线治疗晚期肺鳞癌的随机 、开放、多中心临床研究（JSLCG-001） 分层因素包括：肿瘤分期（B vs ），ECOG评分（0 vs 1），性别（男 vs 女) 主要目标：PFS 次要目标：比较两组ORR、DCR 、 OS、安全性和生活质量 对照组(100例) 单纯DP方案； Q21d,4个周期 试验组(300例) 恩度civ + DP方案 恩度，静脉泵持续 （15mg/m2/d，d1 -d7,Q21d，完成4个 周期 组织学确认的非 小细胞肺鳞癌患 者; 未经治疗的或术 后1年复发的; IIIB-IV期; 至少一个可测量 评价病灶; PS 02分; 生存期3个月 4周期后观察随访 SD以上， 且PS=0-2 R 1：3 维持组B(恩度+多西 他赛) 恩度civ +多西他赛 Q21d ； R1：1 维持组A( 恩度单药 ) 恩度单药持续泵维持 Q21d； （ClinicalT ID:NCT*） u治疗时间：血管正常化作用临床转化，提前5天左右使用，有望提高与放化疗协同增效作用 u给药方式：使用静脉泵持续滴注，提高近期疗效和患者耐受性 u给药剂量：剂量加倍，提高短期缓解率，保持药物总暴露量相同，可以缩短住院时间，提高患者依从性 u用药周期：至少持续用药4周期以上，进一步提高肿瘤缓解率 u期待更多的研究来全面评价这一优化策略的疗效及安全性 恩度治疗晚期NSCLC的策略优化-小结 d1 d2 d3 d4d14d21 传统用法：静滴，d114天，Q21d 优化用法：静脉泵，提前用药，2支/天，保持总剂量缩短至7天为1个周期（d-3d4）, Q21d 化疗窗 第一周期 第二周期 l肿瘤抗血管生成治疗晚期NSCLC研究进展 l泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索 l抗血管生成药物的未来研究发展 主要内容 l主要终点：PFS(独立审核基于RECIST 1.1标准) l次要终点：OS、肿瘤缓解，QoL、安全性 l探索性终点：生物标志物评估 N=150 既往未接受化疗的 IIIB/IV期或术后复发的 非鳞NSCLC* 活化EGFR突变* 19号外显子缺失 21号外显子L858R 年龄20岁 ECOG PS 0-1 无脑转移 EB联合治疗组 厄洛替尼 150mg qd+ 贝伐珠单抗 15mg/kg q3w N=75 E单药治疗组 厄洛替尼 150mg qd N=75 R 1:1 PD PD 分层因素： 性别，吸烟状态 临床分期 EGFR突变类型 KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. 抗血管生成治疗+TKI ：JO25567研究 JO25567主要终点PFS：独立评估 EB (n=75) 中位PFS=16.0个月 E (n=77) 中位PFS=9.7个月 HR=0.54 (95%CI:0.36-0.79) P=0.0015 时间 (月) PFS 1.0 0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 481216202428 9.716.0 KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. 治疗暴露情况 EB(n=75)E(n=77) 厄洛替尼 治疗周期(中位)431 (21-837)254 (18-829)天 剂量强度(平均)123.7126.5mg/天 由于AE停药12 (16%)14 (18%)n (%) 贝伐珠单抗 治疗周期(中位)325 (1-815) /16 (1-39)-天/周期数 由于AE停药31 (41%)-n (%) KATO