优化心肌能量代谢治疗缺血性心脏病高润霖

优化心肌能量代谢 治疗缺血性心脏病 中国医学科学院阜外心血管病医院 高润霖 欧洲心脏病学会 稳定性心绞痛治疗指南 药物治疗 v 预防心肌梗死及死亡（阻滞剂、降脂药、阿斯匹林类） v 改善临床症状 硝酸酯类 阻滞剂 钙拮抗剂 代谢类药物：曲美他嗪(万爽力) 曲美他嗪是唯一指出的代谢类药物 Ref: Guidelines, European Heart Journal (1997)18,394-413 我国心绞痛治疗方式（ATP）调查 8周前瞻性人群调查 1999.9.12001.9.3 每位研究者入选10-30例连续的稳定性心绞痛患者 入选在就诊前6月内已接受治疗 预计4周内可能不会改变治疗药物者 8周内随访3次 表1. 923名稳定性心绞痛患者的基本特征 项目 特征 例数 923 男 631(68.4%) 女 292(31.6%） 年龄 28-94(64.29.4)岁 收缩压/舒张压 139.518.0/83.710.4mmHg 心率 74.89.8次/分 体重指数 24.484.79 心绞痛分级 2.04 0.92级 表2. 923例冠心病患者的冠心病病史及伴随疾病情况 病史 发生情况 第一次治疗稳定性心绞痛距调查的时间 4.35.2年 第一次诊断的依据 胸痛 876例次(94.9%) 静息心电图阳性 636例次(68.9%) 运动心电图阳性 387例次(41.9%) 心肌梗死病史 175例次(19.0%) 冠状动脉造影结果阳性 214例次(23.2%) 急性冠状动脉综合症住院 358例次(38.8%) 因心力衰竭住院 121例次(13.1%) 高血压 550例次(59.6%) 糖尿病 187例次(20.3%) 其他疾病 144例次(15.6%) 外周血管疾病 22例次(2.4%) 脑血管疾病 127例次(13.8%) 肾功能不全 32例次(3.5%) 接受过PTCA 146例次(15.8%) 冠状动脉旁路移植术 14例次(1.5%) 表3. 923例冠心病患者的生活方式 项目 发生情况 吸烟 225人（24.4%） 吸烟时间 29.212.3年 吸烟量 18.58.8支/天 已戒烟 219人（23.7%） 曾吸烟时间 26.411.6年 原吸烟量 18.48.8支/天 定期锻炼身体 390人（42.3%） 医生建议应锻炼身体 787名（85.3%） 医生建议应戒烟 462名（50.1%） 医生建议应改变饮食 773名（83.8%） 记得医生的建议 620名（71.2%） 正在执行正式的康复计划 612名（70.3%） 目前仍在工作 730名（79.1%） 在家工作 520名（71.2%） 在外工作 210名 (10.9%) 体力工作 59名 (6.4%) 表4. 923名冠心病病人的家族史 项目 例数(%) 总例数 923 早发心血管疾病家族史 245（26.5%） 猝死 50 (5.4%) 卒中 191 (20.7) 心肌梗死或不稳定性心绞痛 179 (19.4%) 冠状动脉旁路移植术 5 (0.5%) 经皮冠状动脉腔内成形术 24 (2.6%) 外周血管疾病 21 (2.3%) 主动脉瘤 2 (0.2%) 其它疾病 9 (1.0%) 表5. 923名冠心病患者的药物治疗情况 药物 使用人数（%） 血管紧张素转换酶抑制剂 799（86.6%） 长效硝酸盐类 864(93.6%) 阻滞剂 626(67.8%) 钙通道阻滞剂 515(55.8%) 阿司匹林 799(86.6%) 降脂药物 595(64.5%) 血管紧张素II受体拮抗剂 77(8.3%) 其他 352(38.1%) 长效硝酸盐类、阻滞剂和钙通道 325（35.0%） 阻滞剂三种抗心绞痛药物联合治疗 表6. 891名冠心病患者心绞痛分级及硝酸甘油消耗量的变化 随访2 随访3(加用Vasorel后） 就诊人数 891 718 死亡人数 3 1 失访 29 18 每周心绞痛次数 4.45.8 2.33.0 心绞痛分级 2.00.8 1.60.7 504 224 12 2 375 435 每周硝酸甘油平均消耗量 6.07.9 3.25.0 评价 稳定 加重 减轻 表7. 曲美他嗪加用前后心绞痛分级及硝酸甘油消耗量的变化 随访1 随访2 随访3 药物联合治疗 325 323 282 运动诱发心绞痛 - 212(65.6%) 160 (53.7%) 休息时心绞痛 80(24.8%) 42 (14.9%) 每周心绞痛发作次数 4.65.0 2.64.1 每周硝酸甘油的消耗量 6.36.9 3.65.2 心绞痛分级 2.040.92 2.20.9 1.70.8 *p0.001 正常心肌代谢特点 Lopaschuk GD, Stanley WC. Circulation. 1997;95:313-315. 缺血时心肌代谢特点 Stanley WC, Lopaschuk GD, Hall JL, McCormack JG. Cardiovasc Res. 1997;33:243-257. Olivier MF, Opie LH. Lancet. 1994;343:155-158. 乙酰辅酶A 酰基 脱氢酶 3-羟酰基 脱氢酶 长链3-酮基酰基 辅酶A硫激酶 C-CH2-CO-SCoA CH-CH2-CO-SCoA 烯酰 水合酶 线粒体 - -氧化链氧化链 CH=CH-CO-SCoA OH = O 最新研究 Ref: Gary D.Lapaschuk.Circulation Research. 2000;86;580 万爽力-第一个3-KAT抑制剂 万爽力万爽力: : 独特的代谢作用机制独特的代谢作用机制 Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. Circulation Res. 2000;86:580-588. 万爽力：独特的代谢作用机制 抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化, , 促进葡萄糖氧化促进葡萄糖氧化, , 利用有限的氧，产生更多利用有限的氧，产生更多ATP, ATP, 增加心脏收缩功能增加心脏收缩功能 减少缺血再灌注时细胞内离子改变减少缺血再灌注时细胞内离子改变 减少酸中毒减少酸中毒 减少钙离子过载减少钙离子过载 增加细胞膜磷脂的合成增加细胞膜磷脂的合成 El Banani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639. 基于优化线粒体能量代谢的心肌细胞保护作用基于优化线粒体能量代谢的心肌细胞保护作用 万爽力万爽力 VasorelVasorel 临床疗效及安全性 单独治疗心绞痛 联合治疗的研究 治疗糖尿病并发心绞痛 严重的缺血状况 万爽力临床应用 v左心功能不全 vPTCA vCABG v缺血性心肌病 TEMS 曲美他嗪欧洲多中心研究 JMDetry.et.al 万爽力与普萘洛尔比较 治疗稳定性心绞痛 Trimetazidine European Multicenter Study Ref: Detry JM et al. Br J Clin Pharmacol. 1994; 37:279-288 单独治疗 *符合入选标准继续 研 究 设 计 安慰剂 普萘洛尔（n=71） 治疗期间 万爽力（n=78） 14天前*0天30天90天 ET Holter ET Holter ET Holter ET Holter ET：运动试验 单独治疗 v欧洲多中心、双盲、对照研究 NS 运动时间(秒) NS D0 D90 D0 D90 D0 D90 D0 D90 P0.001 P0.001 P0.001 P0.001 运动试验结果 安慰剂 万爽力 普萘洛尔 参考文献：Detry JM et al. Br J Clin Pharmacol. 1994;37:279-288. 至ST段下降1mm时间(秒) NS 总作功(kpm) NS D0 D90 D0 D90 D0 D90 D0 D90 P0.001 P0.001 P0.001P0.001 至心绞痛发作时间(秒) 单独治疗 心率血压乘积(bpm x mmHg) 参考文献：Detry JM et al. Br J Clin Pharmacol. 1994;37:279-288. D0 D90 D0 D90 D0 D90 D0 D90 休息时峰值运动时 NS P0.001 NSP0.001 P0.001 P0.001 安慰剂 万爽力 普萘洛尔 万爽力不改变休息及峰值运动时的血流动力学参数。 单独治疗 万爽力与安慰剂 普萘洛尔与安慰剂 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 13 11 9 7 5 3 1 0 13 11 9 7 5 3 1 0 万爽力 普萘洛尔 P0.02P=NS Holter监测结果（无痛性缺血） 单独治疗 万爽力显著减少每周心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗 量，疗效与普萘洛尔相媲美。 万爽力提供心肌细胞保护作用，显著减少冠心病人无 痛性缺血发作，尤以早上的峰值下降为主。 TEMS研究结论 单独治疗 v 背景：血流动力学联合治疗的问题 v 万爽力联合血流动力学药物治疗心绞痛 联合用药研究 MichaelidesMichaelides研究研究 TrimpolTrimpol II II研究研究 曲美他嗪中国多中心研究曲美他嗪中国多中心研究 血流动力学药物联合治疗的研究血流动力学药物联合治疗的研究 联合治疗不比单一治疗更明显有效联合治疗不比单一治疗更明显有效 研究研究联合用药联合用药结论结论 TIBETTIBET 1 1 IMAGEIMAGE 2 2 FergusonFerguson 3 3 氨酰心安氨酰心安 vsvs 缓释硝苯地平缓释硝苯地平 联合治疗无附加疗效联合治疗无附加疗效 美多心安美多心安 vsvs 缓释硝苯地平缓释硝苯地平 vsvs 联合治疗联合治疗 联合治疗的抗缺血疗效是由于联合治疗的抗缺血疗效是由于 入组的患者对单独治疗的药物无效入组的患者对单独治疗的药物无效 比索洛尔比索洛尔 vsvs比索洛尔比索洛尔+ +氨氯地平氨氯地平 vs vs 比索洛尔比索洛尔+ +硝苯地平硝苯地平 联合治疗比单独治疗仅有微少的差异联合治疗比单独治疗仅有微少的差异 1. Dargie HJ, Ford I, Fox KM on behalf of the TIBET study group. Eur Heart J. 1996;17:104-112. 2. Savonitto S, Ardissino D, Egstrup K et al on behalf of the IMAGE study group. J Am Coll Cardiol. 1996;27-311-316. 3. Ferguson JD, Ormerod O, Lenox Smith AJ. Int J Clin Pract. 2000;54(6):360-363. 万爽力联合血流动力学药物治疗心绞痛万爽力联合血流动力学药物治疗心绞痛 v心绞痛用其他药物控制不良时加用万爽力 ，可以减少心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗 量。如美托洛尔、普萘洛尔、地尔硫卓、硝 苯地平未控制时。 v联合用药显著增加运动耐量。 v对普萘洛尔控制不良的心绞痛患者，加用 万爽力，比加用消心痛更有效。 Ref: Eur Heart J Supplements, Vol. 1(Suppl O) August 1999 万爽力与普萘洛尔联合治疗 稳定性心绞痛 Michaelides AP et al. Clin Drug Invest. 1997;13:8-14 研究设计：双盲、随机、多中心研究、观察2个月。 联合阻滞剂 普萘洛尔 万爽力 20mg tid + 普萘洛尔 硝酸异山梨酯 10mg tid + 普萘洛尔 n=26 n=23 D-14 D0 D60 ET ET ET 40mg tid 临床结果 参考文献：Michaelides et al, Clin Drug Invest. 1997;13:8-14 D0 D60 D0 D60 D0 D60 D0 D60 每周心绞痛发作次数每周硝酸甘油消耗量 P0.001P0.02 普萘洛尔 普萘洛尔 普萘洛尔 普萘洛尔 + + 万爽力 硝酸酯 P0.01P0.01 P0.01 P0.01 联合阻滞剂 普萘洛尔 普萘洛尔 普萘洛尔 普萘洛尔 + + 万爽力 硝酸酯 运动试验结果 D0 D60 D0 D60 D0 D90 D0 D90 运动时间 至ST下降1mm时间 P0.001P0.005 普萘洛尔 普萘洛尔 普萘洛尔 普萘洛尔 + + 万爽力 硝酸酯 P0.01NSP0.001NS 普萘洛尔 普萘洛尔 普萘洛尔 普萘洛尔 + + 万爽力 硝酸酯 联合阻滞剂 参考文献：Michaelides et al, Clin Drug Invest. 1997;13:8-14 秒 秒 对于普萘洛尔不能完全控制症状的稳定性心绞痛病 人，加用曲美他嗪能显著缓解临床症状。 曲美他嗪明显提高心绞痛发作阈值, 具有完全附加 疗效。 Michaelides研究结论 联合阻滞剂 参考文献：Michaelides et al, Clin Drug Invest. 1997;13:8-14 万爽力与美多心安联合治疗心绞痛疗效及安全性评价 TRIMPOL II 研究 研究设计：多中心、双盲、安慰剂对照。 美多心安 50mg bid 美多心安 50mg + 万爽力 20mg tid 美多心安 50mg + 安慰剂 tid n=227 参考文献：H. Szwed et al. Eur Heart J. 2000; 21(suppl 363) :1921. W0W12 ET ET ET：运动试验 联合阻滞剂 运动试验结果 至ST段下降1mm时间 至心绞痛发作时间 P = 0.02P0.01 W12-W0 W12-W0 安慰剂 万爽力 + + 美多心安 美多心安 W12-W0 W12-W0 安慰剂 万爽力 + + 美多心安 美多心安 联合阻滞剂 参考文献：H. Szwed et al. Eur Heart J. 2000; 21(suppl 363) :1921. 秒 秒 临床结果 每周心绞痛发作次数改变率 每周心绞痛 发作次数改变率(%) W12-W0 P = 0.02 美多心安 美多心安 + + 安慰剂 万爽力 联合阻滞剂 参考文献：H. Szwed et al. Eur Heart J. 2000; 21(suppl 363) :1921. 曲美他嗪联合阻滞剂美多心安，较美多心安与 安慰剂联合能显著提高运动耐量 曲美他嗪联合阻滞剂美多心安，较美多心安与 安慰剂联合显著减少临床心绞痛发作次数 曲美他嗪联合阻滞剂具有完全附加疗效 。 TRIMPOL II 研究结论 联合阻滞剂 参考文献：H. Szwed et al. Eur Heart J. 2000; 21(suppl 363) :1921. 参考文献：中华心血管病杂志2000年10月第28卷第5期 n=138 稳定控制期 万爽力20mg，一天三次 W-1 W0 W12 ET-1 ET0 ET12 临床检查 临床检查 临床检查 ET：运动试验 联合原有治疗 曲美他嗪联合单一药物曲美他嗪联合单一药物 治疗稳定劳力性心绞痛病人的疗效评价治疗稳定劳力性心绞痛病人的疗效评价 曲美他嗪中国多中心临床试验协作组 曲美他嗪治疗前后心绞痛严重程度 0 周 12 周 每周心绞痛发作次数 4.515.22 1.26 2.16* 每周硝酸甘油的消耗 3.865.44 1.52 3.66* *p0.001 参考文献：中华心血管病杂志2000年10月第28卷第5期 联合原有治疗 曲美他嗪治疗前后劳力性心绞痛分级 分 级 平均值 I II III IV 0 周 49 48 22 2 1. 87* 12周 78 41 12 1. 38* *p0.001 参考文献：中华心血管病杂志2000年10月第28卷第5期 联合原有治疗 运动试验结果 用药前 12 周 运动试验持续时间 488.27 546.40* 总工作量 9.38 10.31* 至心绞痛起病时间 87.79 440.23* 至ST段下降1mm时间 303.54 370.48* *p0.001 参考文献：中华心血管病杂志2000年10月第28卷第5期 联合原有治疗 曲美他嗪中国多中心研究 结 论 曲美他嗪 20 mg 每天三次联合单一抗心绞痛药物治疗稳定 劳力性心绞痛病人, 能增加运动耐量, 减少心绞痛发作次数及 硝酸甘油消耗量, 并显著改善患者 心绞痛分级水平。 对血液动力学参数没有影响，不良反应发生率较低，耐受 性好。 参考文献：中华心血管病杂志2000年10月第28卷第5期 联合原有治疗 糖尿病合并冠心病患者用曲美他嗪治疗的 抗缺血效果和耐受性 TRIMPOL-I的亚组研究 v背景： 糖尿病患者冠心病发病率比普通人群高2-4倍 糖尿病患者心肌脂肪酸氧化增加，影响心脏收缩功能 糖尿病患者PTCA术的再狭窄率高 代谢药物能优化心肌代谢，减少缺血损伤，增加心脏收 缩功能 Reference:1. Lopaschuk, G.D.Circ Res.1996;79;940-948 2. Szwed H, Cardiovasc Drugs Ther.1999;13:217-222 v设计: TRIMPOL-I为多中心,开放的研究, 其中 有50例糖尿病合并冠心病患者,作为TRIMPOL-I亚 组研究 参考文献：Szwed H et al. ESS, 1997;4:237-247 n=700 稳定控制期 万爽力20mg，一天三次 W-1 W0 W4 ET-1 ET0 ET4 临床检查 临床检查 临床检查 ET：运动试验 糖尿病合并冠心病 运动试验结果 3.68.7138.8 363.2 133.5 440.2138.9 * 8.432.3 8.672.4 9.392.5 * * *P0.01P0.01 运动持续时间 总作功 秒 MET Reference: Szwed H, Cardiovasc Drugs Ther.1999;13:217-222 糖尿病合并冠心病 运动试验结果 288.2137.9 301.6129.4 358.3145.8 * 222.7179.3 238.3171.6 400.0153.0 * *P0.01 至ST段下降1mm时间 至心绞痛发作时间 秒 秒 Reference:： Szwed H, Cardiovasc Drugs Ther.1999;13:217-222 糖尿病合并冠心病 TRIMPOL I-sub study 结论 对糖尿病合并冠心病患者,传统的对血流动力学 有影响的抗心绞痛药物控制无效时合用代谢类药物 曲美他嗪, 能改善心绞痛症状和运动负荷试验的结果 , 且有极好的耐受性，可以和胰岛素合并用药，不影 响血糖参数。 Reference:： Szwed H, Cardiovasc Drugs Ther.1999;13:217-222 糖尿病合并冠心病 v 冠心病左心室功能不全（Chierchia，1998 ） v 万爽力应用于PTCA（Kober, 1992） v 万爽力应用于CABG手术（Tunerir，1999） v 万爽力治疗严重的缺血性心肌病 （Belardinelli，2001） 万爽力应用于严重的缺血性心脏病 严重缺血状况 万爽力在PTCA术中的心肌细胞保护作用 Kober G et al,Eur Heart J. 1992;13:1109-1115 研究设计：随机、双盲、安慰剂对照 万爽力 6mg ic D0D1 D2 D2 n=10 n=10 安慰剂 ic D2D1 D0 5分钟 2分钟 3分钟 记录 冠状动脉内ECG 临床症状 血流动力学参数 心电图检查结果 ST段改