her2阳性晚期胃癌-从国际指南到中国专家共识p-her-2015.03-029validuntil2017.03

HER2HER2阳性阳性晚期晚期胃癌：胃癌： 从国际临床实践指南到中国专家共识从国际临床实践指南到中国专家共识 专业资料，仅供医学药学专业人士参考。详细处方资料备索： P-HER-2015.03-029 Valid Until 2017.03 内容 HER2阳性晚期胃癌治疗背景 国际临床实践指南 中国专家共识 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 内容 HER2阳性晚期胃癌治疗背景 国际临床实践指南 中国专家共识 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 我国胃癌流行病学资料 我国每年新发病例数仍位居世界前列1-2 晚期胃癌患者预后不佳，总体5年生存率约30%-57.1%3 ，死亡率列 我国恶性肿瘤相关死亡第3位4 目前，我国胃癌早期筛查机制尚不完善，早期胃癌诊断率徘徊在10% 左右，远低于韩国和日本4 ， 60%-80%的患者诊断时为进展期5 手术切除是根治胃癌的唯一手段，而对诊断时即为无法切除的进展期 或转移性胃癌，以及术后复发患者，即便使用细胞毒药物联合方案化 疗，中位生存时间仅延长至11个月左右6 1. Brenner H, et al. Methods Mol Biol 2009;472:467-77. 2. Zhao P, et al. Jpn J Clin Oncol 2010;40:281-5. 3. Li ZX, et al. Gastric Cancer 2009; 12:52-53. 4.Ji JF, Chin J Clin Oncol 2013, Vol. 40, No. 22. 5. Layke JC，Lopez PP. 胃癌：诊断和治疗方案的选择 J . 中国全科医学，2015，18（ 3）：248 - 249. 6. Cunningham D, et al. N Engl J Med, 2008, 358: 36-46. 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 晚期胃癌的细胞毒药物治疗进入平台期 051015 Trastuzumab + XP/FP EOX XP ECX ECF DCF EOF IF CF FAMTX BSC C + S-1 HER2 IHC 2+/FISH+ or IHC 3+ 12mos 199020002010 Murad AM, et al. Cancer 1993; 72(1):37-41. Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2648-2657. Ajani JA, et al. J Clin Oncol 2010; 28:1547-1553. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997. Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:1450-1457. Cunningham D, et al. N Engl J Med 2008; 358:36-46. Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673. Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:687-697. Median OS in Patients With Advanced Gastric Cancer (Mos) 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 近十年的胃癌大型临床研究 MAGIC in NEJM (Cunningham,2006) TAX 325 in JCO （Eric Van Cutsem,2006） REAL-2 in NEJM (Cunningham,2008) ML-17032 in Ann Oncology（Kang,2009） FLAGS in JCO（Ajani,2009） ToGA in Lancet Oncol (Eric Van Cutsem,2009) GRANIT-1 in ASCO (Eric Van Cutsem , 2012） EXPAND in ESMO (Lordick F, 2012) REGARD in ASCO-GI(Fuchs CS, 2013) TyTAN in ASCO-GI(Bang YJ, 2013) Rainbow in ASCO-GI(Hansjochen Wilke, 2014) Apatinib in ASCO (Li J, 2013) 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 ToGA试验：赫赛汀联合化疗治疗HER2阳性晚期 胃癌的III期随机对照研究 伴有HER2 阳性* 的进展期胃癌患者 (n=584) 5-FU 或卡培他滨 + 顺铂 (n=290) R 5-FU或卡培他滨 + 顺铂 +曲妥珠单抗 (n=294) 分层 进展期 vs 转移 胃癌 vs 胃-食管交界 可测量 vs 不可测量 ECOG体力状态评分0-1 vs 2 卡培他滨 vs 5-FU III期、随机、开放、国际多中心研究： 亚洲（日本、韩国和中国等）、澳洲和欧美国家 筛选3807例患者 810 HER2 + (22.1%) Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697. 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 ToGA研究中定义的HER2阳性是IHC 3+ 或FISH+ ToGA研究显示：赫赛汀第一次将HER2阳性晚期 胃癌患者总生存期延长至16个月 Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697 HER2阳性*：IHC3+或IHC2+/FISH+ HER2阳性（IHC3+或IHC2+/FISH+）患者显著获益于赫赛汀治疗 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 疗效总结（中国亚组数据） 参数 氟尿嘧啶/顺铂 N=48 曲妥珠单抗/氟尿嘧啶/顺铂 N=36 总生存期 中位数（月）9.712.6 p-值（Log-Rank检验）0.2659 HR（95% CI）0.72 0.40 ; 1.29 无进展生存期 中位数（月）5.56.8 p-值（Log-Rank检验）0.1469 HR（95% CI）0.690.41 ; 1.15 疾病进展时间 中位数（月）5.77.2 p-值（Log-Rank检验）0.1449 HR（95% CI）0.670.39 ; 1.15 总体缓解率 缓解人数（CR + PR）16 (33.3%)13 (36.1%) 未缓解人数32 (66.7%)23 (63.9%) 缓解率差异2.78 p-值（卡方检验）0.7910 比值比（95% CI）1.130.46 ; 2.80 HER2强阳性（IHC2+/FISH+和IHC3+） 分析中包含的患者3428 中位数（月）9.716 p-值（Log-Rank检验）0.1188 HR（95% CI）0.550.26 ; 1.18 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 分子靶向治疗为晚期胃癌提供新选择 抗HER2分子靶向药物 曲妥珠单抗 一线临床证据较为充分1 拉帕替尼 TyTAN和LoGIC研究主要终点都是阴性结果2,3 抗血管生成药物 Ramucirumab 二线4 阿帕替尼 三线5 1. Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:687-97.2. Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001 3. Bang YJ, et al; 2013 ASCO GI 105980-133 5. Jin L,et al; JCO; 2013, 31(26);3219-3225 4 Cancer Discovery July 2014 4;752 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 内容 HER2阳性晚期胃癌治疗背景 国际临床实践指南 中国专家共识 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 国内外权威指南： 赫赛汀是HER2阳性晚期胃癌的标准治疗 中国卫生部公布的胃癌临床诊疗规范2011 对HER2表达呈阳性（免疫组化染色呈3+，或免疫组化染色呈2+且 FISH检测呈阳性）的晚期胃癌患者，可考虑在化疗的基础上，联合 使用分子靶向治疗药物曲妥珠单抗。 NCCN 2015 v1 ToGA研究是首个在HER2阳性的胃和胃食管结合部腺癌患者中，评 价曲妥珠单抗联合顺铂及一种氟尿嘧啶类药物疗效和安全性的随 机、前瞻性、多中心、III期临床试验这一研究确立了曲妥珠单 抗联合化疗作为HER2阳性晚期或转移性胃和胃食管结合部腺癌患者 中的新型标准治疗的地位。 ESMO/ESSO/ESTRO 2013 对于HER2阳性胃癌患者，在顺铂+氟尿嘧啶化疗方案中加入曲妥珠 单抗被证明可显著改善缓解率、中位PFS和中位OS（13.8个月vs. 11.1个月，HR=0.74，95% CI：0.60-0.91，P=0.0048）.因此 对于经FISH和/或IHC判定为HER2过表达的患者，应考虑使用曲妥 珠单抗联合化疗，且该方案为此类患者的标准治疗方案。 1 Waddell T, Verheij M, Allum W, et al. Gastric cancer: ESMO-ESSO-ESTRO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology.2013;24(suppl 6):vi57-vi63. 2 NCCN clinical practice guidelines in oncology(NCCN Guidelines).Gastric Cancer. Version 1.2015. 3 /wsj/n429/n432/n1487/n1504/u1ai81252.html 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 NCCN胃癌指南（2015 v1） 胃癌全身治疗原则 www.NCCN.org 对于HER2 过度表达的转移性腺癌，可将曲妥珠单抗 治疗纳入化疗。 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 NCCN胃癌指南（2015 v1） 胃癌的靶向治疗 基于ToGA研究的结果，NCCN指南推荐：曲妥珠单抗 联合化疗用于IHC3+或IHC2+且经FISH证实存在 HER2基因扩增的患者（HER2:CEP172）。 www.NCCN.org 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 Waddell T et al. Annals of Oncology.2013;24(suppl 6):vi57-vi63. ESMO/ESSO/ESTRO胃癌指南2013 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 内容 HER2阳性胃癌治疗背景 国际临床实践指南 中国专家共识 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 胃癌HER2表达状态评价 表达检测方法 免疫组织化学染色（IHC） 原位杂交技术（FISH及DSISH） 表达状态评价 IHC：U型特征，不同于乳腺癌 IHC 2+ 原位杂交技术 检测流程 首选IHC，IHC 2+ 原位杂交技术 注意事项 多点活检 离体后尽早固定 原发灶与转移灶 目前胃癌患者使用曲妥珠单抗的主要证据还是HER2检测 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 Chin J Clin Oncol April 2013, Vol. 35, No. 4 HER2表达检测流程 胃癌组织HER2检测流程 免疫组织 化学检测 01+ 2+ 3+ 阴性 比值2 比值2 不确定 原位杂交 (FISH或 DSISH) 阳性 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 Chin J Clin Oncol April 2013, Vol. 35, No. 4 IHC结果判定 标本类型评分 HER2状 态 手术标本 活检标本 （不考虑着色肿瘤细胞百分比 ） 无反应或10%肿瘤细胞 膜染色 任何肿瘤细胞无染色0阴性 10%肿瘤细胞微弱或隐约 可见膜染色；仅部分细胞膜 染色 肿瘤细胞团微弱或隐约可见膜 染色 1+阴性 10%肿瘤细胞弱至中度的 基底侧膜、侧膜或完全性膜 染色 肿瘤细胞团有弱到中度的基地 侧膜、侧膜或完全性膜染色（ 至少有5个成簇的肿瘤细胞着 色） 2+不确定 10%肿瘤细胞基底侧膜、 侧膜或完全性膜强染色 肿瘤细胞团的基地侧膜、侧膜 或完全性膜强染色（至少有5 个成簇的肿瘤细胞着色） 3+阳性 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 Chin J Clin Oncol April 2013, Vol. 35, No. 4 ISH结果判定 HER2信号总数/CEP17信号总数评价 1.82.2 1.8阴性 再计数20个细胞或 由另一位医师计数 2.0阴性 2.0阳性 2.2阳性 注：FISH使用100物镜观察，DSISH使用40-60物镜观察；选择扩增程度最 高区域，观察并计数至少20个连续肿瘤细胞核 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 Chin J Clin Oncol April 2013, Vol. 35, No. 4 使用注意事项 禁忌症 禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何该药其他组分过敏的患 者 不推荐使用 充血性心力衰竭病史，治疗前左室射血分数（LVEF）180mmHg或舒张压100mmHg） 慎用 存在严重肺部原发疾患或者肿瘤广泛侵犯而导致静息时呼吸困难 ，充分评价获益风险 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 Chin J Clin Oncol April 2013, Vol. 35, No. 4 给药前的筛查和准备 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 Chin J Clin Oncol April 2013, Vol. 35, No. 4 曲妥珠单抗治疗胃癌的流程 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 Chin J Clin Oncol April 2013, Vol. 35, No. 4 治疗中断或延迟的处理 若治疗延迟或者中断的时间未超过计划治疗时间一周，可直接用维持 剂量（6mg/kg），不需等到下一治疗周期，后续治疗不受影响 若延迟或者中断治疗时间超过一周，应重新导入负荷剂量(8mg/kg) ，后续治疗给予维持剂量（6mg/kg） 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 Chin J Clin Oncol April 2013, Vol. 35, No. 4 心脏毒性 治疗中密切监测心功能变化 治疗开始前、治疗中每3个月及治疗结束时评估LVEF 发生导致治疗中断的心功能不全，每4周检测LVEF直至治疗重新开 始或者终止 发生症状性心功能不全或者充血性心衰，除中断曲妥珠单抗治疗外 还需进行抗心衰治疗 治疗结束后2年内至少每6月评估心功能 下述情况下需中断曲妥珠单抗治疗：LVEF较治疗前绝对值下降 16%；LVEF低于该检测中心正常范围且较治疗前绝对值下降10% ； 下述情况下需终止曲妥珠单抗治疗：LVEF持续下降超过8周或者因 LVEF下降而中断曲妥珠单抗治疗超过3次 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 Chin J Clin Oncol April 2013, Vol. 35, No. 4 输液反应 临床表现：发热、寒战，偶有恶心、呕吐、疼痛（某些病例在肿瘤部 位），头疼、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和衰弱等 轻至中度输注反应时应降低输注速率 发生呼吸困难或临床明显低血压时应中断输注，予对症处理，例如肾 上腺素、皮质类固醇激素、苯海拉明、支气管扩张及和氧气等 发生严重和危及生命的输注反应时，包括严重过敏性反应、血管性水 肿、肺炎或者急性呼吸窘迫综合征患者应立即中断输注，并予对症处 理。永久终止曲妥珠单抗的使用。 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 Chin J Clin Oncol April 2013, Vol. 35, No. 4 肺毒性 曲妥珠单抗相关最常见肺部症状为呼吸困难，部分可为输注反 应症状的一部分 相关肺毒性包括间质性肺疾病（包括肺浸润）、急性呼吸窘迫 综合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、呼吸窘迫、急性肺 水肿和功能不全等 治疗过程中出现肺毒性时建议终止曲妥珠单抗治疗 对于具有原发性肺疾病或者肿瘤广泛肺转移在静息期即有呼吸 困难的患者应全面评估患者接受治疗的获益和风险 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 Chin J Clin Oncol April 2013, Vol. 35, No. 4 小结 曲妥珠单抗联合化疗得到国际临床实践指南的推荐， 已成为HER2阳性晚期胃癌的标准治疗 明确胃癌HER2状态，对于增加胃癌患者治疗机会及 提高生存率具有重大影响 胃癌患者建议进行常规HER2检测 只要晚期胃癌患者IHC+或IHC2+/ISH+，即可考 虑应用曲妥珠单抗 专业资料，仅供医学药学专业人士参考 简明产品信息 完整处方资料详见产品说明书 修改日期：2013 年7月8 日 【警告】心功能不全，输注反应，肺部反应和胚胎毒性 【药品名称】通用名：注射用曲妥珠单抗；商品名：赫赛汀 Herceptin ；英文名称：Trastuzumab Injection 【规格