乳腺癌最新讲座讲解

晚期乳腺癌一线治疗策略优化 吉林大学第一医院肿瘤中心 宋艳秋 主要内容 晚期乳腺癌诊治现状 内分泌治疗 or 化疗？ 联合化疗 or 单药化疗？ 优化晚期乳腺癌一线治疗策略 传统治疗模式 or 维持治疗模式？ 全程管理下晚期乳腺癌一线序贯维持治疗策略 晚期乳腺癌流行病学和现状 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤 全球全年新诊断：1,383,500例患者；死亡：458,400例患者 中国乳腺癌2008年新诊断：169452例；死亡：44908例 6-10%的乳腺癌患者诊断时为晚期乳腺癌 接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会发展为晚期乳腺癌 根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者会复发 近20年来不断涌现的新药对转移性乳腺癌的生存改善起到重要作用 1998-2006年转移性乳腺癌中位MDSS 21个月 1990-1997转移性乳腺癌中位MDSS 16个月 Bray F, et al. Lancet Oncol 2012; 13(8):790-801. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90. Khanfir A, et al. Rep Pract Oncol Radiother. 2013 Feb 14;18(3):127-32. Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372. MDSS=Metastatic disease-specific survival，转移性疾病特异性生存 Gueth Uwe,et al. Oncology.2009,76:247-253. 治疗水平的进步改善了乳腺癌患者的生存率 进一步改善生存是目标 累积生存率 复发后生存时间（月） n=105 n=185 n=236 n=215 n=93 1995-2000 1990-1994 1985-1989 1980-1984 1974-1979 Sharon H, et al. Cancer 2004; 100: 44 52. 晚期乳腺癌主要治疗目标 Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):1871-88. MBC的治疗是姑息 性的，目标在于维 持/改善生活质量， 延长生存。 延长生存，改善生活质量 主要内容 晚期乳腺癌诊治现状 内分泌治疗 or 化疗？ 联合化疗 or 单药化疗？ 优化晚期乳腺癌一线治疗策略 传统治疗模式 or 维持治疗模式？ 全程管理下晚期乳腺癌一线序贯维持治疗策略 优化晚期乳腺癌一线治疗策略 ER阴性 ER阳性性，疾病发展缓慢、 无内脏转移或无症状的内脏转移 化疗 疾病进展迅速、 伴有症状的内脏转移 内分泌治疗 可能对内分泌治疗无效 一线治疗人群 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 3 3 化疗 vs. 内分泌治疗 ESO-ESMO ABC-2专家团的推荐 继发性耐药患者可能对内分泌治疗更敏感 Cardoso F et al, The Breast 23:489 502, 2014, and Ann Oncol 2014 辅助内分泌晚期一线内分泌 原发性耐药2年内复发PD6个月内 继发性（获得性） 耐药 2年后或辅助治疗结 束后1年内复发 PD6个月 原发性耐药 继发性耐药 目前ER+/Her-2阴性晚期乳腺癌 一线治疗选择的支持标准 化疗更好不确定内分泌治疗更好 无病间期 2年 内脏转移 较大负担 (内脏危机) 中度负担轻度负担或无 症状严重中度轻微或无 骨转移 软组织转移 无症状内脏转移 优化晚期乳腺癌一线内分泌治疗策略 ER阳性，疾病发展缓慢、 无内脏转移或无症状的内脏转移 内分泌治疗 一线治疗人群 辅助AI治疗失败后的选择？ 辅助TAM治疗失败后的选择？ 初诊晚期乳腺癌患者的治疗选择？ 辅助AI治疗失败后的选择？ 孕激素 他莫昔芬 氟维司群 500 一 线治疗 辅助治疗 二线治疗 氟维司群 500SAI SAISAI+依维莫司 NSAI 他莫昔芬 SAI+依维莫司 内分泌耐药乳腺癌 信号转导通路与ER信号传导的交叉对话 Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-2535. Ras Raf Mek Erk Pi3K AkT S6K14E-BP1 IRS1/2 PP ER ER PTEN ER ER P mTOR1 mTOR2 Eif4E-F-G PP 雌激素 生长因子 生长因子受体 血浆细胞膜 细胞浆 ER靶向基因转录核 非核的/非基因组的 核的/基因组的 n 乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用 n ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因 n 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案 n Pi3k- Akt mTOR是其中的一条重要通路 依维莫司 研究显示：在接受AI治疗的晚期ER阳性乳腺癌中，约20%-50%ER基因存在获 得性ESR1突变 ER的LBD突变是相当一部分患者获得性内分泌耐药的原因 AI治疗后ESR1突变会导致AI的获得性耐药 氟维司群是对抗ER相关内分泌耐药的治疗选择 文中提到：氟维司群是对抗ER相关内分泌耐药的治疗选择 ESR1突变 簇集在 “ER配体结合域” 非配体依赖的 ER活跃 导致部分 内分泌耐药 增强肿瘤 转移能力 Jeselsohn R, et al.Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jun 30. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.117. BOLERO-2：依西美坦 依维莫司 绝经后激素受体 阳性、HER2阴性 晚期乳腺癌 既往非甾体类AI 治疗后进展* (n=724) 依西美坦 25 mg/d + 依维莫司 10 mg/d (n = 485) 依西美坦 25 mg/d + 安慰剂 (n = 239) 治疗直至 疾病进展 或出现不可 耐受的毒性 R 分层因素： 既往内分泌治疗的 敏感程度 内脏转移与否 主要终点：PFS (研究者评估) 次要终点：ORR、OS、CBR、安全性 2:1 Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. BOLERO-2：主要研究终点 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. 0 依维莫司 + 依西美坦 (E/N=202/485) 安慰剂 + 依西美坦 (E/N=157/239) 依维莫司458398294212144108755134188330 安慰剂2391771097036261614943100 时间(周) 处危险患者数： 01261824303648604254726678 HR = 0.43 (95% CI: 0.350.54) EVE + EXE: 6.9个月 PBO + EXE: 2.8个月 Log rank P 值 = 1.4 x 10 -15 80 60 40 20 100 事件发生率 (%) PFS亚组分析：依维莫司联合治疗组在 既往接受过治疗的次数越多，获益越大 EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. 亚组No.HR (95% CI) 依维莫司更好安慰剂更好 既往治疗次数 1 2 3 最近的治疗 AI 抗雌激素 其他 最近治疗的目的 晚期或转移性疾病的姑息性治疗 辅助治疗 既往氟维司群治疗 是 否 既往化疗 是 仅新辅助或辅助治疗 转移性疾病的治疗 (有或无新辅助或辅助治疗) 否 孕激素受体阳性 是 否 118 217 389 532 122 70 586 138 119 605 306 186 232 523 184 0.10.30.51.010.0 Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010. FIRST研究设计 主要终点 临床获益率 次要终点 客观缓解率 至进展时间 缓解持续时间 临床获益持续时间 安全性 探索性终点 l 后续治疗最佳疗效 l 血清肿瘤标记物改变患者 中的后续临床结局 激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的 随机 (1:1)、II期、 开放研究 (n=205) 氟维司群 500 mg (500 mg i.m. 第0、14、28天， 之后每28天治疗) n=102 阿那曲唑1 mg (1 mg p.o. 每日) n=103 进展进展 入组时间2006.1-2009.1 FIRST研究次要终点：TTP 芙仕得 500mg瑞宁得 1 mg 中位TTP ( 月) 23.413.1 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0612182430364248 时间 (月) HR=0.66 95%CI=0.47-0.92 P=0.01 瑞宁得 (n=103) 芙仕得 (n=102) 无进展生存患者的比例 Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010. 氟维司群 500 mg 绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌（晚期一线） 阿那曲唑1mg 主要终点：TTP 次要终点：OS，ORR，CBR，DoR， DoCB，QoL， Safety 探索性终点：生物标记物等 FALCON（III期） To be continued 使用不同类型AI的序贯治疗 中位TTP 3-5个月 Miller WR, et al. Breast Cancer Res 2012; 14:201. 初始治疗二次治疗例数 客观缓解 (%) TTP (月) 阿那曲唑或来曲唑依西美坦 238.75.1 阿那曲唑依西美坦 12-4.4 阿那曲唑依西美坦 508.05.0 阿那曲唑或来曲唑依西美坦 1145.04.5 阿那曲唑或来曲唑依西美坦 3119.43.2 阿那曲唑或来曲唑依西美坦 300.04.0 阿那曲唑或来曲唑依西美坦 6020.03.2 阿那曲唑或来曲唑依西美坦 1054.83.2 Miller WR, et al. Breast Cancer Res. 2012 Jan 19;14(1):201. 辅助AI治疗失败后的选择？ 孕激素 他莫昔芬 氟维司群 500 一 线治疗 辅助治疗 二线治疗 氟维司群 500SAI SAISAI+依维莫司 NSAI 他莫昔芬 SAI+依维莫司 辅助TAM治疗失败后的选择？ 孕激素 他莫昔芬 氟维司群500 NSAISAI 氟维司群 500NSAI NSAI 一线治疗 辅助治疗 二线治疗 依维莫司+SAI SAI TAM治疗失败后，换用氟维司群500mg的PFS长达8.1个月 初始治疗研究名字二次治疗N 客观缓解 (%) 临床获益 (%) TTP (月) 三苯氧胺/ 其他AO 如托瑞米芬 FEM-INT-01AI35619.1275.7 三苯氧胺/ 其他AO 如托瑞米芬 FEM-INT-01AI35712.3235.7 三苯氧胺/ 其他AO 如托瑞米芬 0020/0021AI42316.540.94.1 三苯氧胺/ 其他AO 如托瑞米芬 0020/0021氟维司群 (250mg) 42819.243.55.5 三苯氧胺/ 其他AO 如托瑞米芬 China CONFIRM氟维司群 (250mg)63- 5.6 (PFS) 三苯氧胺/ 其他AO 如托瑞米芬 China CONFIRM氟维司群 (500mg)58- 8.1 (PFS) 辅助TAM治疗失败后的选择？ 孕激素 他莫昔芬 氟维司群500NSAI SAI 氟维司群 500NSAI NSAI 一线治疗 辅助治疗 二线治疗 依维莫司+SAI SAI 初诊晚期乳腺癌患者的治疗选择？ 孕激素 初诊患者 氟维司群500AI TAM 氟维司群 500 AIAI 一线治疗 二线治疗 依维莫司+AI 26 试验设计 研究对象:绝经后、局部晚期或局部复发或转移性乳腺癌患者； ER 和/或 PgR 阳性或未知。 弗隆 2.5 mg 每天一次 弗隆 2.5 mg 每天一次 核心试验期 双盲 (随机) 附加试验期 双盲 (非随机) 生存的随访 他莫西芬 20 mg每天一次 他莫西芬 20 mg 每天一次 随机交换 发展 发展 3.5 年 1.5 年 Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2003;21:2101. 27 弗隆的TTP优于他莫西芬 弗隆他莫西芬初始治疗药物: 弗隆治疗的中位进展时间 = 9.4个月 他莫西芬治疗的中位进展 时间 = 6.0个月 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 01218243036424854606 P0.0001 (对数-秩和检验) 时间 (月) Kaplan-Meier 评分 Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2003;21:2101. 28 治疗的客观缓解率 客观上病情得到缓解患者的百分比 弗隆2.5 mg 32% 他莫西芬20 mg 21% (P=.0002) PR=23% CR=9% PR=18% CR=3% Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2003;21:2101. 29 2年生存率有显著的统计学意义 弗隆他莫西芬初始治疗药物: 50%的患者超过了3年 100 90 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 01245 Kaplan-Meier评分(%) 年 3 Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2003;21:2101. 初诊晚期乳腺癌患者的治疗选择？ 孕激素 初诊患者 氟维司群500 AI TAM 氟维司群 500SAIAIAI 一线治疗 二线治疗 依维莫司+AI 优化晚期乳腺癌一线化疗策略 ER阴性 化疗 疾病进展迅速、伴有症状的内脏转移 对内分泌治疗无效 疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移 1 1 1 1 中国晚期乳腺癌专家共识(2015版) 联合化疗和单药化疗都是合理的选择。 对于晚期乳腺癌患者，治愈已不是治疗目的，应尽量保证患者生存 质量，尽可能考虑单药化疗作为首选方案46-48。 基于现有数据46，48，对于病情进展迅速、存在内脏危象或需要 迅速缓解症状、控制疾病进展的患者，可选择联合化疗。 对于进展迅速的晚期乳腺癌 联合化疗是优选的一线治疗手段 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版) 荟萃分析：联合化疗缓解率显著优于单药序贯化疗 一线联合化疗方案选择需关注的因素 既往接受辅助治疗状况 蒽环类药物的累积剂量 心脏损害状况 紫杉类药物的使用状况 长期毒副反应 蒽环紫杉类在(新)辅助治疗中广泛应用 使卡培他滨在晚期乳腺癌一线治疗中比例大幅提高 2002-2009年 蒽环类在晚期乳腺癌一线选择中明显下降，从41到21；紫杉类保持在50% 新型化疗药物中，卡培他滨在晚期乳腺癌中一线治疗比例明显提高，从3到20 长春瑞滨比例下降，从 15%到10%；吉西他滨一直保持在 2.5%的低水平 S. Verma, et al. ESMO 2010 Abst 282. Annals of Oncology 2010; 21 (Suppl 8): viii98. 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% MAT Q4-Q2 MAT Q4-Q3 MAT Q4-Q4 MAT Q4-Q5 MAT Q4-Q6 MAT Q4-Q7 MAT Q4-Q8 MAT Q4-Q9 MAT Q4-Q2 MAT Q4-Q3 MAT Q4-Q4 MAT Q4-Q5 MAT Q4-Q6 MAT Q4-Q7 MAT Q4-Q8 MAT Q4-Q9 5EU(西班牙，意大利，德国，英国，法国) 蒽环类 紫杉类 蒽环类 紫杉类 卡培他滨 晚期乳腺癌晚期乳腺癌 5EU(西班牙，意大利，德国，英国，法国) 早期乳腺癌早期乳腺癌 心脏毒性是蒽环类药物的最主要副作用 蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性与不可逆性 第1次使用蒽环类药物就可能对心脏造成损伤 XT、GT、GC晚期乳腺癌治疗一线优选方案 1. 临床肿瘤学杂志 2013; 18(10): 925-934. 2. NCCN乳腺癌指南.Ver1 2012 21: 4854. XT vs. ET: 疗效相当，TTP及OS均无显著差异 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 0102030405060708001020304050607080 TTPTTP（至肿瘤进展时间）（至肿瘤进展时间） OSOS（总生存期）（总生存期） D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854. p=0.735 ET（n=136） XT（n=136） p=0.744 ET（n=136） XT（n=136） 生存概率（%） 生存概率（%） ET 10.6 XT 11 TTP（月）OS（月） ET 37.6 XT 35.7 XT vs. ET XT方案血液学毒性及心脏毒性更低 *统计的为3-4级不良事件，其余为2-3级 非血液学不良事件 D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854. 血液学不良事件 不良事件发生率（%） *p=0.024 NS NS NS NS NS NS NS 不良事件发生率（%） * * p=0.001 p=0.069 p=0.409 p=0.176 血小板 减少 发热性 中性粒细 胞减少 中性粒细胞 减少 贫血 手足综合征 指甲改变 超敏反应 乏力 神经毒性 黏膜炎 腹泻 恶心/呕吐 XTETp值 心脏不良事件发生率未报道9%未报道 处理毒性反应住院率5%13%0.021 X-based联合化疗 有效控制乳腺癌肝转移 卡培他滨是乳腺癌肝转移患者TTP和OS的独立预后因素 卡培他滨在正常和肿瘤转移的肝脏浓度明显高于其他组织 变量HR(95% Cl)P值 TTP卡培他滨 vs. 无卡培他滨3.760 (2.016-7.011)0.001 OS卡培他滨 vs. 无卡培他滨2.228 (1.277-3.888)0.005 Liu XH, et al. Curr Med Res Opin 2014 Jun;30(6):1017-24. Miwa M, et al. Eur J Cancer. 1998 Jul;34(8):1274-81. 膀胱 120 56 子房 510 胸 1010 胃 910 肾 56 宫颈 68 甲状腺 65 结直肠 1010 胰腺 73 肝 106 100 80 60 40 20 0 羧酸酯酶活性(nmol/mg 蛋白) ER和/或PR 阴性 化疗 疾病进展迅速、伴有症状的内脏转移 对内分泌治疗无效，疾病发展缓慢、 无内脏转移或无症状的内脏转移 2 2 2 2 优化晚期乳腺癌一线化疗策略 内分泌治疗耐药定义 常见内分泌治疗耐受主要表现为三种模式： 泛耐受：肿瘤对内分泌治疗原发耐受，无论何种内分泌治疗均无效 药品特异性耐受：肿瘤为激素依赖性，但对一种或几种内分泌治疗耐受 获得性耐受：初始内分泌治疗有效，但在随后治疗过程中进展 NCCN指南对内分泌治疗耐药的定义 连续3个内分泌治疗方案后无获益 Ellis M, et al. Oncologist. 2004;9 Suppl 3:20-6. 对于进展缓慢的晚期乳腺癌 单药化疗是优选的一线治疗手段 2014ESMO晚期乳腺癌指南： 在没有快速进展、威胁生命的内脏转移或需要快速缓解症状/疾病的情况下 MBC 患者首选化疗首选单药序贯方案 2014 ESMO指南 Alba 2004 研究或下属组织 Baker 1974 Beslija 2006 Chlebowski 1989 Conte 2004 Fountzilas 2001 Park 2010 Sledge 2003 Tomova 2010 总数(95%CI) 0.2151 0.3716 -0.6387 -0.1054 0.174 0.1989 -0.1744 0.0488 0.1989 0.2634 0.2606 0.3182 0.1282 0.1667 0.235 0.0901 0.211 69 46 50 129 106 90 41 230 46 75 30 50 93 92 93 40 453 53 4.5% 4.6% 3.1% 19.2% 5.7% 11.3% 5.7% 38.8% 7.1% 1.24 0.74, 2.08 1.45 0.87, 2.42 0.53 0.28, 0.99 0.90 0.70, 1.16 1.19 0.75, 1.89 1.22 0.88, 1.69 0.84 0.53, 1.33 1.05 0.88, 1.25 1.22 0.81, 1.84 807979100.0%1.04 0.93, 1.16 0.2355 0.010.1110100 异质性:Chi2=10.54, df=8 (P=0.23); I2=24% 总体效应测试：Z=0.76 (P=0.45) 联合化疗单药序贯 log(危害比)SE总数总数体重 危害比 95% Cl 危害比 95% Cl 荟萃分析：单药序贯化疗总生存与联合化疗相似 X单药一线治疗晚期乳腺癌 疗效可靠，显著改善患者生存 mPFS达 6.0-7.9 个月，mOS达18.6-29.4 个月 Stockler 等研究中，卡培他滨单药较 CMF 显著延长总生存 研究名治疗方案患者数, n中位 OS(月) 中位TTP/ PFS(月) ORR,% Kaufmann 2010卡培他滨16518.67.926.1 Stockler 2011 环磷酰胺，甲氨蝶呤， 5-氟尿嘧啶 vs.卡培他滨 109 vs. 21418.0 vs. 22.07.0 vs. 6.018.0 vs. 21.0 Jager 2010 聚乙二醇脂质体阿霉素 vs. 卡培他滨 105 vs. 10522.4 vs. 29.46.2 vs. 7.122.9 vs. 24.4 OShaughnessy 2001 环磷酰胺，甲氨蝶呤， 5-氟尿嘧啶 vs.卡培他滨 33 vs. 6217.2 vs. 19.63.0 vs. 4.116.0 vs. 30.0 对前瞻性、II/III期卡培他滨单药一线治疗 MBC或卡培他滨单药作为对照组对比联合化疗或观察组和回顾性研究进行回顾性分析 评估卡培他滨单药一线治疗 HER-2 阴性 MBC 的疗效和安全性 OShaughnessy JA, et al. Oncologist. 2012;17(4):476-84. X单药 提高晚期乳腺癌患者生活质量 Gelmon, et al. The Oncologist 2006;11(suppl 1):4251 80 60 40 20 0 患者(%) 维持 改善(p0.01) 身体社会 角色 情感 功能 社交认知 ER 阴性 化疗 疾病进展迅速、伴有症状的内脏转移 对内分泌治疗无效 (疾病发展缓慢、 无内脏转移或无症状的内脏转移) 3 3 3 3 HER2 阴性（三阴性） HER2 阳性靶向治疗 优化晚期乳腺癌一线化疗策略 三阴性乳腺癌一般特征 进展迅速、预后较差 Chacon RD, et al. Triple-nagative breast cancer. Breast Cancer Research 2010; 12(S2):S3. 早期复发风险高 局部复发极少先于转移 年轻女性更为多见 脑转移发生率高 绝大多数死亡发生在诊断后的前5年 从出现转移至死亡进展迅速 对化疗敏感性高 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版) 与单药化疗相比，联合化疗通常有更好的客观缓解率和疾病至进展时间 需要使肿瘤迅速缩小或症状迅速缓解的患者推荐选择联合化疗 进展迅速 预后较差 联合化疗 vs. 单药化疗 一线治疗晚期三阴性乳腺癌 联合化疗ORR更高，有助于缓解病情，控制疾病进展 多西他赛+顺铂 吉西他滨+顺铂 紫杉醇 顺铂/卡铂 卡培他滨 ORR Q2.小结：化疗人群中一线化疗方案选择 单药 vs. 联合 2 2 2 2 1 1 1 1 HER2 阳性 靶向治疗 ER和/或PR 阴性 化疗 人群 疾病进展迅速、 伴有症状的内脏转移 对内分泌治疗无效 (疾病发展缓慢、无内脏转移 或无症状的内脏转移) HER2 阴性 （三阴性） 联合化疗 单药化疗 联合化疗 优选 TX、NX、 GT、GC、GP方案 优选 X、N、G、 白蛋白结合紫杉醇 BRCA突变 优选 含铂方案 主要内容 晚期乳腺癌诊治现状 内分泌治疗