分子影像概论ppt课件

Molecular Imaging 1 Anatomy Biology Density Perfusion Metablism Receptor function Gene expression Function X-ray CT Contrast kinetics Angiography Gamma Gamera Echocardiography SPECT MRI MRI spectroscopy Micro-PET Micro-MRI Molecule-anatomy fusion imaging PET PET-CT Optical imaging Molecule ImagingMolecule Imaging 医学影像发展 2 Disease 生理 生化改变 基因表达 受体变化 解剖结构异常 功能代谢异常 受体变化 分子影像为观察机体某一特定病变部 位的生化过程变化提供了一个窗口 ? MRPET/CT P53 gene CT，MR 临床症状体征 3 Molecular Nuclear Medicine 核医学和分子生物学技术进一步发展和相互融合而形 成的新的核医学分支。 应用核医学的示踪技术从分子水平认识疾病，阐明病 变组织受体密度与功能的变化、基因的异常表达、生 化代谢变化及细胞信息传导等。 为临床诊断、治疗和疾病的研究提供分子水平信息。 Molecular Nuclear Medicine is the further development of nuclear medicine and molecular biology technology integration and the formation of the new branch. 4 放射性核素示踪技术 生物技术 受体与配体基因技术细胞功能与代谢 受体功能 分布密度 异常抗 原表达 基因异 常表达 显示报 告基因 代谢增高 与减低 细胞活性 与凋亡 免疫学技术 受体显像 受体放射分析 放射免疫显像 反义显像 基因显像 代谢显像 凋亡显像 5 分子识别是这一新兴领域发展的重要理 论基础。 在分子核医学有关的技术中，尽管不同 的技术和研究手段，其依据的方法学原 理各不相同，但是其共同的理论基础就 是“分子识别，Molecular Recognise ”。 6 分子识别 Antigenantibody Ligandreceptor Polypeptidetarget cell Antisense probecarcinoma gene (Complementary nucleotide核苷酸碱基互补) Enzymesubstrate 分子识别是分子核医学重要理论依据 molecular recognise 7 分子核医学的重要研究领域 分子核医学研究的内容十分广泛，但最 重要的研究领域有两个方面： 一是受体研究，二是基因研究 在临床上以代谢、功能以及解剖学结构 异常为表现的各种疾病其实都是在受体 或基因水平变化（或生化变化）基础上 的具体表现。 8 病人的基因型总是可以由生化过程来表达的，分子 核医学利用放射性示踪药物不仅可以观察到体内生 化过程的变化（Wagner教授称之为“化学型” ）， 且将这种以某种生化过程的变化为表型的疾病与其 相关的基因型联系起来，从而使人们对于疾病的认 识以及诊断和治疗提高到一个崭新的水平。 Phenotype Genotype 9 Glut reporter therapeutic mRNA HSV1-tk receptor antigen Labeled ligand Ab ASON 18F-FDG Glucose metabolism probe Protein metabolism Amino acid metabolism hexokinase gene 细胞分子靶与探针 Cellular molecule target and probe Annexin V 10 代谢显像是分子核医学最 为成熟的技术，并已广泛 应用于临床诊断 18氟-脱氧葡萄糖（18F-FDG ） Wagner教授将FDG命名为 molecule of the century 11 18F-FDG代谢显像临床应用 Tumor神经与精神心肌活性 Early diagnosis, staging, recurrence and metastasis, efficacy 神经、精神疾病、 脑功能研究，不同 生理刺激或思维活 动状态脑皮质的代 谢，脑行为研究 区别心肌坏死、冬眠 心肌，为冠心病血运 重建治疗提供依据， 是判断心肌细胞活性 的“金标准” 代谢显像 12 11CCholine PET/CT 显像 11CCholine 18FFDG 类癌的18F-DOPA显像 代谢显像 13 受体显像是利用放射性核素标记的某些配体能 与靶组织中某些高亲和力的受体产生特异性结 合，通过显像仪器显示其功能与分布的技术。 是目前显示活体受体功能与分布的唯一方法。 14 受体显像为在生理情况下，研究人体受体 的分布（定位）、数量（密度）和功能（亲 和力）提供了唯一的、无创伤性手段。 神经受体显像已成为某些神经精神疾病（ 如Parkinson病）诊断和研究的重要手段。 正常多巴胺转运体显像 PD的多巴胺D2受体显像 15 乳腺癌雌激素受体显像 受体显像 16 受体显像为肿瘤个体化治疗提供了依据和评估手段 胰腺胃泌素瘤肝转移患者90Y-DOTA0-Tyr3-octreotide治疗前 后的111In-DTPA-D-Phe1-octreotide显像 Pretreatment Posttreatment J Nucl Med. 2010 Oct; 51(10): 15241531 受体显像 17 应用放射性核素标记人工合成的反义寡核苷酸 引入体内后与相应的靶基因结合 应用显像仪器观察其与病变组织中过度表达的目标 DNA或mRNA发生特异性结合过程 显示特异性癌基因过度表达的癌组织，从而达到在基 因水平早期、定性诊断 反义显像使肿瘤显像进入了基因水平，有可能成为未 来“分子影像学”的重要组成部分 18 antisense imaging 人工合成反义寡核苷酸 I.V Labeled imaging C-myc 显示特异性癌 基因过度表达 的组织 与病变组织过度表达 的目标DNA或mRNA以 碱基互补特异性结合 反义显像 19 脂质体包裹99mTc-Survivin反义寡核苷酸鼠肿瘤模型显像 （A为反义显像，肿瘤区呈异常浓聚；B为非标记反义寡核苷酸抑制后对照影像） 反义显像 20 报告基因显像与基因治疗监测 重组治疗基因-HSV1-tk 感染机体 机体细胞 染色体DNA 转录mRNA 制造特殊蛋白质治疗疾病 感染成功？ 转染成功？ report gene 治疗基因、报 告基因共表达 核素显像探测 体内报告基因 转录位置 表达活性 持续时间 标记报告探针 18F或124I标记tk底物(如嘌 呤核苷衍生物，FIAU）被 tk磷酸化停留于细胞内 Reporter gene imaging and gene therapy monitoring 21 HSV1-tk报告基因显像 PET image (I-124 FIAU)CT image Functional-Anatomical co-registered PET/CT images Tumor (gene expressed) Memorial Sloan Kettering Cancer Center In Vivo Proof of Concept and Optimization 22 23 特定基因区 蛋白质结构、生化反应改变 插入特定 段落的碱 基配对 观察功能回复情况 删除致基因突变物质 表现型 表现型与基因的关联 分子影像学研究 基因与疾病相关性研究 Genes and disease-related research 24 Control Tumor Control Tumor 未治疗的肿瘤动物 模型P53未激活 药物治疗后 P53激活 Imaging of tumor suppressor gene 25 放射免疫显像(RII)与放射免疫治疗(RIT) 面临的技术难题：产生HAMA、分子量大血液清除 慢、T/NT比值低、穿透能力差。 开发Fab、F(ab)2、Fab、ScFv（单链抗体），甚至超 变区肽段（分子识别单元）为发展方向。 肝脏胶体显像 131I-AFP-Ab显像 肝癌 Radioimmunoimaging, RII 26 程序性细胞死亡又称细胞凋亡，是近些 年人们关注的话题 凋亡细胞的死亡与细胞坏死不同，凋亡 是一种可诱导的有机组织死亡的能量需 求形式，其细胞的消失不伴有炎症反应 出现，而坏死则是混乱无序的，没有能 量需求，导致局部炎性改变，常常继发 于突发的细胞内成份释放 凋亡可以由于细胞核受到严重损伤，如 或X射线照射或线粒体内受到各种病毒侵 袭等诱导产生，此外，也可通过外部的 信号诱导，如fas配体与fas受体之间的 相互作用诱导 27 凋亡显像对某些疾病治疗药物的设计与研究、治 疗效果监测是非常有用的，用于肿瘤治疗效果、 心脏移植排异反应监测、急性心梗与心肌炎的评 价等 细胞膜上磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine）的 异常表达是用于凋亡监测目的的靶物质，而35 KD的生理蛋白磷脂蛋白（Annexin V，又称膜联 蛋白）对细胞膜上的磷脂酰丝氨酸微分子具有很 高的亲和力。 28 Cell Membrane Alteration normal cellapoptotic cell Phosphatidylserine Annexin V 99mTc-Annexin V 29 apoptosis imagingapoptosis imaging Normal saline 1 h 生理盐水1h Cyclophosphamide 1 h 环磷酰胺1h Normal saline 24 h 生理盐水24h Cyclop. 24h 环磷酰胺24h 6 h after I.V. 99mTc-HYNIC-ANNEXIN V 30 min after I.V. 99mTc-HYNIC-ANNEXIN V 30 什么是“分子影像” (molecular image)？可以理解为“ 显示正常与病变组织细胞的生理与生化信息的影像” 分子影像实质上就是“生化影像” 在疾病的形成过程中，病变细胞基因的异常表达、 受体密度的变化以及代谢活性的异常，都是细胞某 种生化改变的过程，由生化的改变导致功能改变， 继而产生解剖学结构与形态的改变 31 核医学：代谢显像、受体显像、基因显像、多肽药物 显像、凋亡显像、单抗放射免疫显像等 磁共振分子成像 荧光分子成像 超声分子成像（超声微泡等） 临床前分子影像设备 Micro-PET、Micro-CT、 Micro-MRI、Micro-PET/CT 临床前分子影像研究为分子影像学 逐步走向成熟，并真正应用到新药 的开发研究、生物治疗的临床前期 研究及疾病的分子诊断有重要作用。 The main content of molecular Imaging 32 CT US MRI Nuclear Imaging Optical Imaging MRI US Nuclear Imaging 当今主要的影像技术 核医学影像是当今最成熟的分子影像技术 33 Image deviceSignalSpace resolution DepthSensitivityProbe quantity PET 1-2mmNo-limit10-1110-12mol/L ng SPECT 1-2mmNo-limit10-1010-11mol/Lng Biolumines - cence Visible light 3-5mm1-2cm10-1510-17mol/Lmg Fluorescence imaging Visible light 2-3mm 1cm10-910-12mol/L ug MRI radiowave 25-100umNo-limit10-310-5mol/L CT X ray50-200umNo-limitNot measurementunused Echo High frequency sound wave 50-500umcmNot measurement 34 molecular biology radiopharmaceutical research labeling technique research Improve resolution of imaging instrument Main techniques of molecule nuclear medicine 35 分子影像的研究目标靶 细胞表面受体、转运载体 细胞内的酶、信使RNA等 建立肿瘤分子影像技术基本条件 选择合适的结合靶点。 设计高亲和标记探针。与该靶点能特异性结合 物，具备足够的放大信号便于高灵敏探测。 灵敏度高、分辨率好的成像仪器。 36 生物学兼容性：在体内参与正常生理代谢过程 能克服体内的生理屏障（血脑屏障，血管壁， 细胞膜等） 与靶分子结合有高度灵敏、特异性 有适当的扩增能力 小分子探针