分子病ppt课件

第五章 人类疾病的生化 与分子遗传学 1 第一节 分子病 molecular disease 是由于基因突变导致蛋白质分子质和 量的异常，直接引起机体功能障碍的一 类疾病。 2 分子病的分类 运输性蛋白病，如血红蛋白病 免疫蛋白缺陷病，如无丙球蛋白血症 凝血及抗凝血因子缺乏症，如血友病 膜蛋白病，如球形细胞增多症 受体蛋白病，如家族性高胆固醇血症 胶原蛋白病，如成骨不全 3 一、血红蛋白病 血红蛋白（hemoglobinopathy ）是由于珠蛋白分子结构或合成量 异常所引起的遗传病。 4 （一）人类正常血红蛋白的组成 和发育变化 1、血红蛋白的组成 2、血红蛋白的发育变化 5 血红蛋白的组成 每个珠蛋白分子由两对（4条）肽链 构成。 一对是类链，包括链、链， 由141个氨基酸组成； 另一对是类链，包括链、链 、链和链，由146个氨基酸组成 。 6 由以上6种不同的珠蛋白链组成人类 的6种不同的Hb： Hb Gower Hb Gower Hb portland HbF HbA HbA2 7 血红蛋白的发育变化 胚胎发育早期：合成胚胎血红蛋白。包 括： Hb Gower（22） Hb Gower（22 ） Hb portland（22） 8 胎儿期（从8周至出生为止）：合成胎儿Hb ，即HbF（22）。 构成HbF的链有两种 亚型： 链的第136位上的氨基酸为甘氨酸，简 称G； 链的第136位上的氨基酸为丙氨酸，简 称A。 9 HbF相应也有两种，分别表示为: 2G2 、2A2 。 胎儿血红蛋白比成年人血红蛋白的 氧亲和力高一些，因此可以通过胎盘从 母体循环中更有效的获取氧。 10 成人：有三种Hb HbA（22），主要Hb，占95%以上 ， HbA2（22）次要Hb，约占2%， HbF（少于1.5%）。 极少数异常的血红蛋白是由4条同样的 肽链组成，如HbH为4、Hb Barts为4 。 11 （二）人类珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇（globin gene cluster） 珠蛋白基因簇（ globin gene cluster） 12 珠蛋白基因簇 （globin gene cluster） 包括基因和基因。位于116p13，每条16 号染色体上包括5个基因： 2个珠蛋白基因（1，2）， 1个基因， 2个假基因1和。 1和2是有功能的成人基因，是胚胎基 因。排列顺序是 51213 13 珠蛋白基因簇 （ globin gene cluster） 包括、G、A、以及假基 因1 。位于11p15，排列顺序是： 5GA13 14 （三）血红蛋白病的分类 由珠蛋白分子结构异常而导致的疾病称 为异常血红蛋白病。 由珠蛋白合成量降低而导致的疾病称为 海洋性贫血综合征，又叫地中海贫血。 15 异常血红蛋白病 （1）异常血红蛋白病的类型 （2）异常血红蛋白的遗传基础 16 异常血红蛋白病的类型 镰状细胞贫血（sickle cell anemia） 不稳定血红蛋白病（unstable hemoglobinpathies，UHb） 17 镰状细胞贫血 是一种由异常血红蛋白HbS引起的严重溶 血性疾病，以红细胞在缺氧状态下趋于 镰刀状变形为特征。 本病特点是反复发作的慢性中度或重度 溶血性贫血，以疼痛危象最常见和突出 。呈AR。主要发生于非洲黑人，我国南 方也有发现。 18 19 分子基础 Hb链第6位的谷氨酸被缬氨酸取代，形 成HbS。 因为原来的谷氨酸是带负电荷的极性亲水 性氨基酸，而缬氨酸是不带电荷的非极性 疏水性氨基酸，因此使血红蛋白的溶解度 下降。 HbS纯合子（S/S）表现为镰状细胞贫 血；HbS杂合子（A/S）表现为镰状细胞 性状，大部分无临床症状。 20 不稳定血红蛋白病 一般呈AD，为不完全显性，纯合子可 以致死，病人几乎均为杂合子。 临床表现与Hb不稳定程度、产生高 铁血红蛋白的多少以及不稳定血红蛋白 的氧亲和力大小有关。 轻者只在服用磺胺类药物或有感染 诱因时，才有明显溶血，重者需反复输 血才能维持生命。 21 异常血红蛋白的遗传基础 1）单个碱基替换 其中多为错义突变 2）移码突变 3）整码突变 4）融合基因 22 融合基因 两个基因各自融合了对方基因中的部分 顺序，而缺失了自身的一部分顺序。 减数分裂期间，同源染色体的同源部分 要进行联会和交换，如果联会时配对不 准确，就会发生不等交换，造成一部分 基因缺失，另一部分基因重复。 23 Hb Lepore 和 Hb anti-lepore Hb Lepore的链是由和链融合而成 ，其肽链的N端同链，C端同链，所 以叫做链。 Hb anti-lepore的链其N端同链，C 端同链，叫链 。 24 原因： 由于染色体的错误配对。两条带有和 链基因的染色体，在减数分裂时发生错配 ，链gene和链gene相互交换部分片段， 产生两种融合基因gene和gene。 25 26 gene指导合成异常珠蛋白链链， 即Hb Lepore。 由于gene没有相邻的正常和基因 ，所以Hb Lepore病人只能合成链，而 不能合成正常的链和链。是造成地 中海贫血的原因之一。 27 gene是gene的对应产物，指导 合成链，链与链组成相同， 但顺序相反，故又称Hb anti-lepore。 这类病人除有异常的gene外，也有 正常的和gene，所以临床上没有地 中海贫血的表现。 28 地中海贫血 （thalassemia） 地中海贫血：链合成减少或缺失。简 称地贫。 地中海贫血：链合成减少或缺失。简 称地贫。 29 地中海贫血 -thalassemia 是由于链的合成减少或完全缺乏引起 的Hb病。 表现为1个到4个gene的缺失或机能障 碍。 如果一条16号染色体上的2个gene都缺 失，导致链合成完全缺乏，这种单倍 型称0地贫； 30 如果只有1个gene缺失或机能障 碍，链合成部分缺乏，这种单倍 型称为地贫。 其结果均导致不同程度的链和 链合成不平衡。本病属于常染色 体显性遗传。 31 地中海贫血的分类 1）Hb Barts胎儿水肿综合征（Hb Barts hydrops fetalis syndrome） 2）HbH病 3）轻型（标准型）地中海贫血 4）静止型地中海贫血 32 Hb Barts胎儿水肿综合征 是0地贫基因的纯合子，基因型为 0/0或（- -/- -）。 链合成完全缺乏，不能形成胎儿血红 蛋白即HbF（22），结果多余的链 聚合成四聚体（4），导致Hb Barts。 33 Hb Barts有很高的氧亲和力，因 而释放给组织的氧比较少，致使组织严 重缺氧，这种胎儿全身严重水肿，肝脾 肿大，四肢短小，腹部因腹水而隆起， 引起自发性流产、死胎或新生儿死亡。 34 35 患儿父母的基因型均为0地贫基因的杂 合子（-/）。 如果他们再生育则胎儿有1/4的机会为Hb Barts胎儿水肿，1/4为正常人，1/2为 0地贫基因的单倍型杂合子。 36 如果胎儿父母为0地贫基因的杂合子 ，或已生育过一胎Hb Barts水肿胎儿 者，在妊娠中期孕妇有妊娠高血压和严 重水肿，B超检查见胎儿异常，常提示 为本病胎儿。 37 HbH病 是0地贫和地贫基因的双重杂合子 ，即4个gene中有3个缺失或机能障碍 ，基因型为0/或（-/-），链 相对过多，形成四聚体（4），导致 HbH。 HbH具有较高的氧亲和力，是一种不稳定 的血红蛋白，它含有较多的羟基（-SH） ，易被氧化，导致4解体成游离的链 。 38 患儿双亲的基因型是0地贫杂合子（/- -）和地贫杂合子（/- ）， 婚 配后其子女有1/4机会为正常人，1/4为0地 贫杂合子，1/4为地贫杂合子，1/4为Hb病 。 39 轻型（标准型）地中海贫血 是0地贫杂合子（-/）或是地 贫的纯合子（-/-），前者在东方人 中较多见，后者则多见于黑人。 如果双亲为标准型地贫，子女中可有 1/4机会为Hb Barts胎儿水肿综合征， 如与静止型地贫者结婚，可有1/4机会 生出HbH病患者。 40 静止型地中海贫血 是地贫杂合子，基因型为-/， 4个gene中只缺少1个，无临床症状。 41 地中海贫血 -thalassemia 是指链的合成减少或完全缺乏引起的Hb病。 完全不能生成链的单倍型称为0地中海贫血 ，简称0 地贫。 能部分生成链的单倍型称为地中海贫血， 简称地贫。 AD 。 42 重型地中海贫血 是0地贫纯合子（0/0）、0地贫和 地贫双重杂合子（0/）以及部 分地贫纯合子（/）。 链几乎不能合成，或合成量很少，以 至没有HbA或HbA量很低，链的合成相 对增加，使HbF升高可达50%90%。 43 过剩的链沉淀为包涵体，引起溶血性 贫血。 特殊的地中海贫血面容，包括头大，颧 骨突出，塌鼻梁，眼距过宽和眼睑浮肿。 常需要输血维持生命，通常在20岁前死 亡。 44 中间型地中海贫血 一般是地贫纯合子（/）。 症状较轻，一般能维持正常的生活，偶 尔就医，许多人在体检或妊娠时才查出 。 一般不必输血。 45 轻型地中海贫血 是0地贫杂合子（0/A）、地贫杂 合子（/A）。 一般无任何临床症状，需通过实验室检查 才能确诊。 46 虽然轻型地中海贫血本身并不具有 重要临床意义， 但其个体之间的婚配 会有较高的机会（1/4）生出重型地 中海贫血患儿。因此，在此病的高发 地区，检测和筛查轻型地中海贫血 个体，对于计划生育和遗传保健具有 重要意义。 47 二、凝学因子及抗凝学因子缺乏症 凝学因子及抗凝学因子参与体内的凝血 过程。 遗传性凝血障碍包括两种情况，既低凝 和高凝。 低凝是由于基因突变导致凝学因子活性 降低。 高凝是由于抗凝学因子活性缺乏。 48 甲型血友病（hemophilia A） 抗血友病球蛋白（antihemophilic globulin ，AHG）缺乏症或第因子缺 乏症，是血友病中最常见的类型，也是 至今研究得最深入的遗传病之一。XR 。 49 临床表现 本病的严重程度很不一致，与其血中的 因子活性直接有关. 因子水平低于正常5%开始出现轻微的 症状，完全缺乏（正常1%）属于严重 的甲型血友病，可见于70%的病例。 50 重症患者主要表现为出血倾向，其出血 特点是： 1）缓慢持续渗血； 2）多发生在轻伤之后，例如拔牙、扁桃腺 摘除、各种割伤等； 3）大量出血罕见，但出血部位广泛（皮下 、深部肌肉、关节腔、胃肠道、泌尿道 等），常反复发生，可形成血肿。患者 多死于颅内出血。 51 52 二、受体蛋白病 receptor protein disease 由受体蛋白遗传性缺陷所引起的疾 病称为受体病 。 53 家族性高胆固醇血症 （familialhypercholesterolemia ,FH） 由于细胞膜上低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）遗 传性缺陷而引起的疾病，属于AD。 不完全显性遗传。纯合患者比杂合患者病情 严重，在儿童期即可发生冠心病，530岁即 出现心绞痛和心肌梗死的症状，可能骤死。 发生率1/100万左右。 患者多为杂合子，发生率约为1/500。 54 55 LDLR基因定位于19p13.1-p13.3，长约45Kb ，由18个外显子和17个内含子组成。 目前已发现至少有150种不同的基因突变， 包括碱基的替代、缺失、插入等，其中以缺 失最为多见。 各种突变均会导致细胞表面有功能的LDLR 数量减少，使得LDL代谢发现障碍。 56 补充 近年来已报道了对家族性高胆固醇血症 患者进行基因治疗的研究，首先通过手 术切除患者10%的肝细胞，经体外培养后 ，用LDLR cDNA进行转染，3天后再通过 插在门静脉中的导管输回肝脏。经过这