2 支气管舒张剂在儿童呼吸道常见疾病中应用的专家共识

支气管舒张剂在儿童呼吸道常见疾 病中应用的专家共识 内 容 支气管舒张剂：总论 支气管舒张剂概述：发展、分类、机制 临床常用支气管舒张剂 给药途径 支气管舒张剂：在儿科呼吸道疾病中的应 用 支气管哮喘 咳嗽变异型哮喘 其他 喘息与支气管舒张剂 喘息是儿童时期常见的 呼吸道症状 与气道炎症引起气道反 应性增高有关 导致支气管平滑肌痉挛 ，气流受限 支气管舒张剂 - 缓解气道痉挛 - 改善通气 - 缓解喘息 - 主要治疗药物 支气管舒张剂在儿科使 用时的问题： - 药物选择、给药方法、 - 药物剂量、疗程等 存在一定争议 支气管舒张剂在儿童呼吸道常见疾病中应用的专家共识 支气管舒张剂的分类 2受体激动剂 SABA LABA 胆碱能受体拮抗剂 SAMA LAMA 其它 选择性磷酸二酯酶抑制 剂 K+通道激活剂，血管活 性肠多肽类似物 硫酸镁 常用支气管舒张剂作用机制 G.E. PBkes,et al. Ipratropium Bromide: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Asthma and Chronic Bronchitis. Drugs. 1980;20: 237-266 . 糖皮质激素 抑制 炎症 水肿 粘液分泌 支气管收缩 刺激递质 的释放 肥大细胞脱颗粒 I型变态反应 支气管 黏膜细胞 支气管 肌细胞 感染 抗菌药物 炎症介质 组胺 5-羟色胺 慢反应物质 嗜酸性粒细胞趋化因 子 血小板活化因子 激肽 抑制肥大细胞释放介质 色甘酸钠 的保护 2RA、茶碱、抗胆 碱能药物 均可抑制其释放 糖皮质激素 收缩 -受体 激动剂 -肾上腺 素受体 腺苷酸 环化酶 磷酸二酯酶 支气管 舒张 支气管 收缩 支气管 收缩 磷酸二酯酶 茶碱： 抑制作用 鸟苷酸 环化酶 胆碱能受体 抗胆碱能药物： 抑制作用 增加胞浆内 Ca2+ 常用支气管舒张剂的药理特点 分类药物给药途径起效速度达峰时间维持时间 短效2受体 激动剂 沙丁胺醇 吸入510min11.5h34h 口服1530min34h 特布他林 吸入515min1h46h 口服3060min68h 长效2受体 激动剂 福莫特罗吸入25 min2h12h 沙美特罗吸入1530min12h 短效抗胆碱 能药物 异丙托溴铵吸入1530min6090min 46h 短效茶碱 氨茶碱或多 索茶碱 口服和静脉2014GINA已不推荐 茶碱缓释剂 国内市场缺少适用于儿童哮喘 控制的茶碱缓释剂 维持时间长（1224h） 选择性肾上腺素能2受体激动剂的特点 分布广 2肾上腺素能受体广泛分布于支气管平滑肌、 纤毛上皮细胞、肥大细胞和肺泡上皮型细 胞、杯状细胞的表面 最常用 2受体激动剂是临床最常用的支气管舒张剂 作用强 支气管舒张效应远高于氨茶碱 受体激动剂作用特点：快速缓解支气管收缩 10例40%，随后吸入0.025 ml/kg 奥西那林10分钟后VmaxFRC返回基线(p0.6) Tepper RS. J Appl Physiol (1985). 1987 Mar;62(3):1155-9. 序贯吸入乙酰甲胆硷、2受体激动剂(奥西那林) 后肺功能的变化 吸入型沙丁胺醇 吸入型特布他林 吸入型沙美特罗 吸入型福莫特罗 长效短效 口服沙丁胺醇 口服特布他林 o 短效：维持4-8小时 o 长效：维持12小时（LABA）o 速效：数分钟起效 o 缓效：15-30分钟起效 受体激动剂支气管舒张剂的分类 SABA对2 、1受体作用的比较 1. 李明华, 等. 哮喘病学. 第二版. 人民卫生出版社. 2005: 330 2. 王志强. 等. 选择性2受体激动剂的研究进展. 儿科药学杂志, 2012, 18(2): 47-50 常用SABA吸入给药后对支气管的舒张作用 1.Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-376 2.FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229 在一项随机双盲对照研究中，可逆性气道阻塞的患者(n=12)随 机吸入增加剂量的沙丁胺醇(先给0.1mg+30分钟后再给0.2mg) 或特布他林(先给0.25mg+30分钟后再给0.5mg)气雾剂，通过 动态肺量测定法和最大呼气流速（PEFR）以及FEV1等观察药物 疗效 特布他林与沙丁胺醇2次给药后 PEFR变化 结论：在开始5分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩 张作用即可显著(significant)增加。特布他林有一个更 显著增大的持续效应：在第2次吸入后的第3、4尤其是 第5小时PEFR值显著(significantly)大于沙丁胺醇。 特布他林与沙丁胺醇给药后 FEV1变化 FEV1变化（L) 时间（小时） 结论： 第3、4小时的FEV1值特布他林比 沙丁胺醇更显著增大 在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予 250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，观 察给药后4小时内的FEV1变化 P=0.02 P=0.05 特布他林 沙丁胺醇 特布他林 沙丁胺醇 小时 30MIN 第1次吸入 单倍剂量 第2次吸入 单倍剂量 PEFR的改变（L/min) 受体在胎儿早期就已开始出现 受体浓度(fmol/mg) 妊娠期(周) 妊娠期受体浓度的变化 p福莫特罗 非诺特 罗 特布他林 沙丁胺醇 克仑特 罗 沙美特罗 多巴酚丁胺 Scola AM,et al. Br J Pharmacol. 2004;143(1):71-80 受体激动剂对肥大细胞组胺释放的作用 2受体激动剂与糖皮质激素联合使用 的协同作用 糖皮质激素可增加2受体的表达，防止2受体激动剂作用的2受 体下调 2受体激动剂可增强糖皮质激素的抗炎作用 Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19: 182191. 激素 激素受体 抗炎作用支气管扩张作用 2-受体激动剂 2-受体 小结：短效2受体激动剂的作用特点 起效迅速维持时间短 与吸入型糖皮 质激素（ICS ）协同作用 速效2受体激动剂：治疗急性支气管痉挛最有效药物 沙丁胺醇、特布他林 长效2受体激动剂（LABA） 舒张支气管作 用维持时间长 协同抗炎的作 用 特点在慢性持续性喘 息治疗中的地位 已得到认可 与ICS联合用于 哮喘的长期控制 治疗 地位 常用药物有福莫特罗和沙美特罗 福莫特罗 福莫特罗属于速效和长效2受体激动剂 起效迅速，作用持续时间长，支气管舒张效应呈剂量依赖性，吸入 后 支气管舒张效应是沙丁胺醇的10倍以上 吸入后约2-5min起效，2h达效应高峰，作用维持时间为12h左右，是 目前惟一的速效、长效选择性2受体激动剂 适用于学龄儿童急性和持续性哮喘的治疗及运动性哮喘的预防，可 重复给药 临床上使用的福莫特罗和ICS的联合制剂为布地奈德/福莫特罗和倍 氯米松/福莫特罗，鉴于福莫特罗的速效支气管舒张作用，可根据症 状短期内按需使用ICS/福莫特罗联合制剂 沙美特罗 属于长效2受体激动剂， 起效缓慢，作用持续时间长，吸入后约1530min起效，维持 时间约12h 是沙丁胺醇的衍生物，作用强度在一定范围内呈剂量依赖关系 ；最大有效剂量为50g/次，每日2次，增加剂量并不能提高 疗效，但可增加药物不良反应 沙美特罗和ICS的联合制剂为氟替卡松/沙美特罗，主要用于学 龄期儿童持续哮喘的控制治疗和运动性哮喘的预防 起效慢，不作为哮喘急性发作的缓解治疗药物 2受体激动剂的使用: 注意事项 目前临床所用2受体激动剂具有较强的受体选择 性，但过量或不当使用仍可能导致严重不良反应 使用时 避免不同剂型2受体激动剂的联合使用 在持续高剂量吸入治疗时，需监测心电图和血清钾离 子浓度 抗胆碱能药物 根据作用起效时间的不同和作用持续时间的不同，抗胆碱能药 分为短效与长效两类 短效抗胆碱能药（SAMA），为非选择性M受体阻滞剂，其舒 张支气管作用比2受体激动剂弱，起效亦较慢，持续时间较为 持久 常用药物异丙托溴铵：吸入后约1530 min起效，支气管扩 张效果达峰时间为6090 min，维持时间约46 h 长效抗胆碱能药（LAMA），主要药物为噻托溴铵，为选择性 M1、M3受体阻断剂，18岁以下患者不推荐 SABA+抗胆碱能药物联合制剂 复方异丙托溴铵溶液 组分：含异丙托溴铵0.5毫克（相当于异丙托溴铵一水 化物0.522毫克)和硫酸沙丁胺醇3.0毫克（相当于沙丁胺 醇碱2.5毫克） 特别应提醒使用者注意的是：勿将本品与其它药品混在 同一雾化器中使用 急性哮喘发作, 使用SABA+SAMA复方制剂时应注意其沙丁胺醇的含量不足 需注意，年长儿应用本品时，沙丁胺醇的剂量不足，必要时需考虑补充前者的剂量。 复方异丙托溴铵雾铵雾 化溶液 (2.5ml/支)成分 沙丁胺醇： 3.0mg 异丙托溴铵： 0.5mg 使用剂剂量 6个月6岁每次1.25ml(相当于 沙丁胺醇1.25mg) 612岁每次1.252.5ml( 相当于沙丁胺醇 1.252.5mg) 12岁每次2.5ml(相当于 沙丁胺醇2.5mg) 硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液 (2.5ml/支) 沙丁胺醇 5mg 使用剂剂量 18个月12岁每次2.5mg，部分 儿童可能需要增至 5mg 12岁每次2.5 5.0mg 需注意，年长儿应用本品时，沙丁 胺醇的剂量不足，必要时需考虑补 充前者的剂量 茶碱类药物简介 茶碱类（甲基黄嘌呤类）药物通过抑制磷酸二酯酶， 提高平滑肌细胞内cAMP浓度，降低细胞内Ca2+浓度 ，抑制肥大细胞释放炎症递质等机制，从而兼具舒张 支气管、抗炎作用 常用剂型 茶碱缓释剂（口服） 短效茶碱（口服、静脉） 短效茶碱 作为缓解药物用于哮喘急性发作的治疗 临床使用较多的为氨茶碱或多索茶碱，有口服和静脉两种制剂 茶碱松弛支气管平滑肌的血药浓度低限为10g/ml， 1020g/ml为最有效浓度范围，而20g/ml时可引起茶碱 毒性反应，40g/ml时可能导致死亡 临床应用茶碱类药物治疗哮喘时应个体化给药，进行茶碱血药 浓度监测 2015年GINA已不推荐茶碱类制剂用于儿童哮喘的缓解治疗 价格低廉，在安全剂量范围内，茶碱类药物目前仍是我国治疗 哮喘的选择药物之一 茶碱的效果与血药浓度密切相关 S. Makino,et al. Clinical and Experimental Allergy. 1996; 26(Suppl 2) : 47-54. 茶碱的最佳治疗窗 20g/m l 超安全 剂量 茶碱缓释剂 茶碱缓释剂具有作用维持时间长（1224h）的特点 茶碱缓释剂联合ICS吸入治疗可作为哮喘控制治疗的备选方案之一 目前国内市场缺乏适用于儿童哮喘控制的茶碱缓释剂 用药第1级第2级第3级第4级第5级 首选 控制用药 低剂量ICS低剂量ICS+LABA 中/高剂量ICS +LABA 抗IgE抗体 备选 控制用药 低剂量ICS LTRA 低剂量茶碱a 中剂量ICS 低剂量ICS+LTRA 低剂量ICS+茶碱 高剂量ICS+LTRA 高剂量ICS+茶碱 +低剂量O CS 缓解用药按需使用SABA按需使用SABA或低剂量ICS/福莫特罗 支气管舒张剂给药途径 吸入给药 急性喘息首选给药方法 喷射雾化 压力定量气雾剂（ pMDI）储雾罐 干粉吸入剂 非吸入给药 轻中度喘息 口服 透皮贴剂 重症喘息 静脉 儿科临床常见呼吸道疾病 支气管舒张剂治疗方案的推荐意见 支气管舒张剂在支气管哮喘治疗中的应用 急性发作期 SABA是目前最有效的缓解气道痉挛药物，是儿童急性哮喘发作的首选药 物，如具备雾化给药条件，雾化吸入应为首选，目前临床上可选用沙丁胺醇 或特布他林雾化溶液雾化吸入 SAMA雾化吸入治疗不做首选，仅在SABA单药治疗效果不佳时，再考虑 联合SAMA雾化吸入治疗 硫酸镁、短效茶碱：适于中重度哮喘儿童且已合理使用上述药物疗效 不佳者， 2014版GINA未推荐静脉氨茶碱或茶碱用于哮喘急性发作的治疗 缓解期及慢性持续期 任何控制治疗级别的哮喘患儿在控制治疗基础上均可按需使用SABA以缓解症状。 对需要第3级或以上级别治疗的哮喘儿童（5岁以上），可以采用低剂量ICS与速效 LABA联合制剂作为控制治疗和按需缓解治疗的药物选择 修订后GINA对不同药物的推荐级别 SABA 首选 吸入型SABA 有效地快速改善哮喘 的症状（证据水平 A ） 按需使用 缓解症状首选 SAMA重度发作时 联合使用 不作为一线用药 重度急性发作或 SABA疗效不佳时 附加药物 茶碱 不推荐 疗效和安全性均较差 静脉制剂不推荐用于 哮喘急性加重期的治 疗 口服制剂不作为12岁 以下儿童哮喘的长期 控制用药 支气管舒张剂在CVA的应用 诊断：试验性治疗1-2周 急性期治疗： 气雾剂吸入或口服药物治疗，剂量与典型哮喘相同 长期控制：联合用药 对支气管舒张剂在毛细支气管炎治疗中的推荐 有哮喘高危因素（哮喘家族史或个人史） 早产 有肺部疾病史的毛细支气管炎患儿 重症患儿 可试用支气管舒张剂，然后观察临床效果 如用药后无改善，则考虑停用 申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379. 对支气管舒张剂在支气管肺发育不良治疗的推荐 雾化吸入支气管舒张剂可松弛支气管平滑肌、降 低气道阻力、改善通气功能， 用于治疗支气管肺发育不良（BPD）喘息症状 特布他林改善支气管肺发育不良患儿 肺顺应性和肺阻力 8例呼吸机依赖性严重BPD患儿，平均年龄13.03.2周，皮下注射5 g/kg特布他林， 分别测定第30、60分钟时的肺顺应性、肺阻力等指标 动态肺顺应性(ml/CmH2o) 时间（分钟） P0.001 P0.001 特布他林对动态肺顺应性的作用 特布他林对平均肺阻力的作用 平均肺阻力的下降(%) 时间（分钟） P0.05 P0.025 结论：特布他林显著改善严重BPD患儿的肺呼吸力学特性 Sosulski R,et al. Pediatr Pulmonol. 1986 Sep-Oct;2(5):269-73 对支气管舒张剂在喘息性支气管炎和肺炎治疗中的推荐 对有反复喘息病史，或哮喘预测指数阳性的患儿，可以使用支 气管舒张剂，同时建议给予抗哮喘药物规范治疗 对无反复咳喘病史，但喘息症状重的