2011乳腺癌nccn指南更新解读

2011乳腺癌NCCN指南更新解读 2011乳腺癌NCCN指南更新 更新一：小叶原位癌更新 1 23 3 2 更新二：导管原位癌更新 1 1 更新三：BINV-1更新 1 2 1 2 4 3 更新四：BINV-2更新 1 2 3 更新五：BINV-5更新 1 2 3 4 5 5 更新六：BINV-6更新 1 更新七：BINV-7更新 1 1 更新八：BINV-10/BINV-14更新 2 1 3 2 1 3 更新九：BINV-13更新 删除“如采用卡 培他滨作为放 射增敏剂，可 同时给予曲妥 珠单抗联合卡 培他滨” 更新十：BINV-15更新 删除“首选蒽环 类紫杉类” 更新十一：BINV-16更新 1 原为“每12个月进行一次乳腺钼靶X线社片（保乳手术者放疗后每612个月1次）”，现改为“每年行 乳腺X线检查” 2 新增“证据显示积极的生活方式、维持理想体重（20-25BMI)的乳腺癌患者疗效最佳” 3 新增“首次复发应活检” 4 脚注“cc”修订为“使用雌激素、孕激素或选择性雌激素受体调节剂治疗骨质疏松症或骨量减少的乳腺癌患者结 果不乐观。通常首选二磷酸盐类治疗改善骨密度。二磷酸盐类最佳治疗时间未确定。影响抗骨质疏松的治疗时 间的因素包括骨密度、缓解情况、骨丢失或骨折的风险因素。经二磷酸盐类治疗的妇女需在照射前行密度检测 ，并应补充钙剂和维生素D” 更新十二：BINV-20更新 删除“之前治疗含蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗：卡培他滨拉帕替尼（首选）”，改为“继续HER2 靶向治疗，标准方案：联合其他化疗或曲妥珠单抗拉帕替尼” 更新十三：BINV-B更新 新增“MRI用于随访筛查前患有乳腺癌的患者尚未确定。仅限于根据家族史，患第二原发乳腺癌风险 高于20，例如有遗传性乳腺癌易感性的患者常规行MRI检查” 更新十四：BINV-C更新 新增“BINV-C”页：乳腺癌辅助治疗后的节育 更新十五：BINV-D更新 新增脚注“7”：“一项随机研究提示：临床淋巴结阴性、T1-T2，3个以下前哨淋巴结转移患者行腋窝淋巴结清扫 保乳手术，术后给予全乳照射者发病率更高，并未降低局部复发率，且总生存与前哨淋巴结活检无差异” ACOSOG Z0011 A randomized trial of axillary node dissection in women with clinical T1-2 N0 M0 breast cancer who have a positive SN 165 个研究者 / 177个研究机构 计划入组 1900 例患者 (非劣效性研究) 提前关闭 Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011 入组组/排除标标准 入组标组标准 临临床分期T1-2N0的乳腺癌 患者 经经H Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011 Z0011 研究设计设计 Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011 ALND：腋窝淋巴结清扫 SLND：前哨淋巴结切除 全身辅辅助治疗疗 SLNDSLNDALNDALND 化疗 57.9%58.0% 内分泌治疗 46.4%46.6% 一种或两种均用96.0%97.0% Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011 淋巴结转结转移数量 Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011 局部复发发 SLND (436 例) ALND (420 例) 2 (0.5%)4 (0.9%)区域淋巴结 （腋窝、锁骨上） 15 (3.6%)8 (1.8%) 乳腺局部 17 (4.1%) 12 (2.8%) 总计 复发 中位随访时间 6.3 年 P = 0.11 Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011 局部无复发发生存时间时间 Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011 DFS Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011 OS Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011 更新十六：BINV-I更新 修改“全乳照射”部分 新增“部分乳房加速照 射（APBI）”部分 新增“照射技术最优化 和个体化治疗”部分 乳腺癌骨转移患者骨相关事件 Body et al, Pain 2004;111:306-312 Lipton et al, Cancer 2000;88:1082-1090 病理骨折 放疗 手术治疗 脊髓压迫症 帕米二磷酸降低骨事件 Lipton et al, Cancer 2000;88:1082-1090 转移性乳腺癌 至少1处 1 cm溶骨性骨转移 化疗或内分泌治疗 安慰剂，每34周x 24周期 (N=387) 帕米二磷酸每34周x 24周期 (N=367) R 帕米二磷酸降低骨事件 Lipton et al, Cancer 2000;88:1082-1090 所有事件 病理性骨折 放疗 手术治疗 脊髓压迫症 高钙血症 安慰剂 帕米二磷酸 更新十七：BINV-17更新 1 删除“增加二磷酸盐类”，新增“增加 denosumab，唑来磷酸或 帕米二磷酸” 修改脚注“ee”：“如有骨转移，预期生存期3个月，肾功能良好，可联合化疗或内分泌治疗给予Denosumab ，唑来磷酸或帕米二磷酸（均需补充钙剂和维生素D）（1类推荐）。治疗前行牙科检查。Denosumab、唑来 磷酸或帕米二磷酸的最佳给药方案和治疗周期尚未确定。 2 2 帕米二磷酸 vs 唑来磷酸 Rosen et al. Cancer 2004;100:36-43 转移性乳腺癌 至少有1处骨转移 化疗或内分泌治疗 帕米二磷酸 90 mg 每3-4周 x 12 月 (N=388) 唑来磷酸4 mg 每3-4 周 x 12月 (N=378) R 所有患者补充钙剂和维生素D. 唑来磷酸8 mg 每3-4 周 x 12月 (N=364) 帕米二磷酸组 vs 唑来磷酸组的骨事件 13个月内出现至少一次骨相关事件的比例 Rosen et al. Cancer 2004;100:36-43 P=0.058 唑来磷酸4mg 唑来磷酸8mg 帕米二磷酸90mg 溶骨性转移灶 非溶骨性转移灶 Denosumab 人型单克隆抗体 结合 RANK配体，抑制 破骨细胞活化 皮下注射 唑来磷酸 vs Denosumab Denosumab 120 mg SQ 每 4 周 + 安慰剂 IV (n=1,026) 唑来磷酸 4 mg IV 每4 周 + 安慰剂 SQ (n=1,020) R Stopeck et al. J Clin Oncol 28:5132-5139, 2010. 主要终点： densosumab的非劣效性 转移性乳腺癌 至少有1处骨转移 化疗或内分泌治疗 所有患者补充钙剂和维生素D. Denosumab v 唑来磷酸 首次SREHR 0.82; 95% CI 0.71 0.95 P0.001，非劣效 P=0.01 ，优效 多发 SREsRR 0.77; 95% CI 0.66 0.89 P=0.001 OSHR 0.95; 95% CI 0.81 1.11P=0.49 疾病进展HR 1.00; 95% CI 0.89 1.11P=0.93 SRE = 骨相关事件 HR = 风险比 RR = 比率 Stopeck et al. J Clin Oncol 28:5132-5139, 2010. Stopeck et al. J Clin Oncol 28:5132-5139, 2010. Denosumab v 唑来磷酸 唑来磷酸更优Denosumab更优 更新十八：BINV-N更新 首选单药方案，其他微管 抑制剂中新增“艾日布林” 甲磺酸艾日布林（Eribulin Mesylate） 合成的软海绵素B类似物 阻断微管蛋白的聚合作用 II期研究显示: 3/4级副反应 中性粒细胞减少 (54-95%) 咳嗽和中性粒细胞减少 (4-13%) 乏力 (5-12%) 周围神经病变 (3.7-6.9%) Vahdat et al, Cortes et al, Iwata et al. N=762 局部复发发或转转移性乳腺癌 接受过过2-5 次化疗疗 进进展期患者2 之前接受过过蒽环类环类和紫杉 类类 距上次化疗结疗结束6 月 神经经病变变 2级级 ECOG 2 甲磺酸艾日布林 1.4 mg/m2, 2-5 min IV d 1, 8 q21d 根据医生的选择选择(TPC) 任何单单一疗疗法（化疗疗、内分泌治疗疗、生 物治疗疗) 或支持治疗疗 2:1随机分组组 EMBRACE 研究设计 Twelves et al, ASCO 2010 主要终点: OS 次要终点: PFS ORR 安全性 全球、随机、开放性III期研究 根据地域、之前是否接受卡培他滨、 HER2 状态分层 根据医生的治疗选择 无患者仅接受维持治疗 4% 患者接受内分泌治疗 25% 长春瑞滨, 19% 吉西他滨, 18% 卡培他滨, 15% 紫杉类, 10% 蒽环类, 10% 其他化疗 Twelves et al, ASCO 2010 20 Eribulin (n=508) TPC (n=254) Time (months) 独立评审(ITT) Proportion progression-free 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 024681012141618 Eribulin TPC HR 0.87 (95% CI 0.71, 1.05) p-value=0.14 中位TTP（月） 3.7 2.2 RR Eribulin (n=468) 12% TPC (n=214)5% P=0.002 临床获益率 Eribulin 23% TPC17% EMBRACE: PFS 、RR Twelves et al, ASCO 2010 Overall survival (months) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0282624222018161412108642 Survival probability Overall survival Eribulin 中位13.12 月 TPC 中位 10.65 月 HR* 0.81 (95% CI 0.66, 0.99) p-value=0.041 2.47 months TPC (n=254) Eribulin (n=508)53.9% 1 年生存率 43.7% ITT population; *HR Cox model including geographic region, HER2/neu status, and prior capecitabine therapy as strata p value from stratified log-rank test (pre-defined primary analysis); HR, hazard ratio; CI, confidence intervals Twelves et al, ASCO 2010 艾日布林 FDA 11/15/10批准其适应症 “治疗前接受两种以上化疗方案治疗的转移性乳腺 癌。接受过含蒽环类和紫杉类治疗” 更新十九：讨论章节更新 乳腺癌选择性生物标志物 ER/PR HER2 CYP2D6 ER、HER2在原发灶和转移灶的不一 致性 原发灶 转移灶 ER+ 转为 ER-ER- 转为 ER+HER2 变化 Sari, et al31%46% Karlsson, et al27%8% Simmons, et al21%60%8% Tapia, et al8% Gong, et al3% JCO, 2009, 27(15S) abst 1063; JCO 2010,28(15S) abst 1009; Ann Oncol 2009, 20:1499; Breast Cancer Res 207, 9, R31; Cancer 2005,103:1763. 他莫昔芬代谢 他莫昔芬 4-OH 他莫昔芬 4-羟-N-去甲基他莫昔芬 N-去甲基他莫昔芬 N-双去甲基他莫昔芬 其他产物 CYP2D6 CYP2D6 活性代谢物= 4-OH 他莫昔芬和4-羟-N-去甲基他莫昔芬 CYP 2D6 90+存在多态性 差异缩小或失去活性 通常存在于 代谢不充分 产物 代谢中间产物 强代谢产物 代谢过度产物 代谢程度是否影响 他莫昔芬疗效？ CYP2D6 多态性与他莫昔芬治疗早期乳 腺癌的疗效 Schroth et al, JAMA 2009,302(13):1429. N= 1,325，回顾性，中位随访6.3年. BIG 1-98 研究设计 两组设计组设计 他莫昔芬 来曲唑唑 来曲唑唑 来曲唑唑他莫昔芬 025 Years A B C D 他莫昔芬 他莫昔芬 来曲唑唑 A B 四组设计组设计 手 术术 分层层因素: 机构 化疗（辅助/新辅助） -前期治疗 -无治疗 -同步治疗 N = 1828 1998-2000年 入组 N = 6182 1999-2003年 入组 N = 8010 随 机 分 组组 N = 911 N = 917 N = 1548 N = 1540 N = 1548 N = 1546 Leyland-Jones B, et al. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl): Abstract S1-8. 单一疗法治疗人群: N = 4922 (2459 他莫昔芬, 2463 来曲唑) 中位随访时间: 76 月 随 机 分 组组 BIG 1-98结果: CYP2D6 他莫昔芬 未化疗 BCFI = 无乳腺癌时间; CI = 可信区间; EM 强代谢者; HR 风险比; IM = 代谢中间产物; PM = 代谢不充分产物 N事件 未调整 HR (95% CI) 调整 HR (95% CI) PM8680.71 (0.34-1.46)0.58 (0.28-1.21) IM277401.22 (0.83-1.79)0.95 (0.50-1.40) EM6107511 P = .32P = .35 0 20 40 60 80 100 无乳腺癌时间, % 01234567 自随机分组时间 84 271 595 77 235 54