从循证医学看降压治疗新进展_ppt课件

单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样 式 * * 1 1 *1 从循证医学看从循证医学看 降压治疗的新进展降压治疗的新进展 * 有效降压带来更多心血管获益 来自ADVANCE、ACCORD、HYVET研究的启示 * 培哚普利和吲达帕胺联合用药对培哚普利和吲达帕胺联合用药对2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 大血管和微血管的影响大血管和微血管的影响(ADVANCE)(ADVANCE)试验试验 * 入选患者 随机分组 培哚普利和吲达 帕胺联合使用 + 加强血糖控制 培哚普利和吲达 帕胺联合使用 + 加强血糖控制 安慰剂 + 加强血糖控制 安慰剂 + 加强血糖控制 随访 (4-5 years) 使用培哚普利和吲达帕胺 联合治疗六周 全球全球2020个国家个国家215215个协作单位参加研究个协作单位参加研究 随机随机1114011140例（其中我国随机例（其中我国随机32933293例）例） ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 82940 试验设计试验设计 * 随机分组 阳性组（n=5569）安慰剂组（n=5571） 年龄（岁），平均数（标准差）66（6）66（7） 女性，n（%）2366（43%）2369（43%） 初次诊断糖尿病的年龄（岁），平均数（标准差）58（9）58（9） 既往血管病变 主要大血管病,n（%）1798（32%）1792（32%） 心肌梗死，n（%）678（12%）656（12%） 卒中，n（%）502（9%)520（9%) 主要微血管病，n（%）568(10%）584(10%） 白蛋白尿病，n（%）197（4%）204（4%） 眼部微血管病，n（%）389（7%）404（7%） 血压控制 收缩压（mmHg），平均数（标准差）145（22）145（21） 舒张压（mmHg），平均数（标准差）81（11）81（11） 高血压治疗病史，n（%）3802（68%）3853（69%） ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 82940 患者基线特征患者基线特征 * 2.2 mmHg (95% CI 2.0-2.4); p0.0001 5.6 mmHg (95% CI 5.2-6.0); p0.0001 舒张压 收缩压 安慰剂组 培哚普利+吲达帕胺 血压 (mmHg) 65 75 85 95 105 115 125 135 145 155 165 随访(月) R6121824303642485460 140.3 mmHg 134.7 mmHg 随访期间血压 77.0 mmHg 74.8 mmHg 基础血压 = 145/81 mmHg 1114011140例例 2 2 型糖尿病患者型糖尿病患者 ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 82940 治疗药物组血压低于安慰剂组治疗药物组血压低于安慰剂组 * * * 标准治疗强化治疗 糖化血红蛋白 6% 7.0-7.9% 10,000 10,000 名名2 2型糖尿病患者，型糖尿病患者，2 2 2 2 设计设计 脂质试验：所有患者使用他汀类药物，然后随机接受非脂质试验：所有患者使用他汀类药物，然后随机接受非 诺贝特或安慰剂诺贝特或安慰剂 NHLBI and ACCORD Study Web sites. Available at: /public/purpose.cfm. . 收缩压 120 mm Hg140 mm Hg 血压试验(4733) 试验设计试验设计 * 计划为期5.6年，但平均进行3.5年 积极降糖组死亡257例，标准降糖组死亡203例， 即死亡危险增加22% 积极降糖组与标准降糖组相比，心血管死亡多41 例，心血管死亡率高35% 强化组死亡率较高的原因仍不清楚，但与低血糖 或任何药物单用/联用无关 ACCORD BP分支研究预计2009年6月结束 2008年6月12日发表 积极降糖治疗部分提前中止积极降糖治疗部分提前中止 * “ACCORD提供了重要的证据。它有助于 我们在治疗指南中，对发生过一次MI或脑卒中 ，或另有2种心血管危险因子的成年2型糖尿 病人的治疗提出建议。积极地将这些病人血糖 降低至近乎正常，似过于危险。” NHLBI所长Elizabeth G Nabel * 大多数患者仍应按照指南规定的 HbA1c7%为降糖目标，同时强调个体 化设定治疗靶标 另一项观察强化降糖与心血管事件关系 的VA Diabetes研究正式发表后，ADA 会认真分析最终数据,并给出进一步建议 美国糖尿病学会美国糖尿病学会(ADA)(ADA)发表声明发表声明 * 大多数糖尿病患者的死因为心血管疾病，而高 血压是归因度最大的危险因素 在轻度高血糖状态下，HbA1c每降低1%，心 肌梗死下降具有统计学差异 血糖中度升高时降糖，心梗的降低趋缓；严重 高血糖时，心梗发生不随HbA1c的变化而变化 糖尿病患者降压获益大于降糖获益糖尿病患者降压获益大于降糖获益 * N. Beckett, R. Peters, A. Fletcher, C. Bulpitt on behalf of the HYVET committees and investigators ClinicalT: NCT00122811 老年人高血压试验老年人高血压试验 * 安慰剂安慰剂 吲达帕胺吲达帕胺 SR 1.5 mg SR 1.5 mg + + 安慰剂安慰剂 + +培哚普利培哚普利 2 mg 2 mg 安慰剂安慰剂 + + 安慰剂安慰剂 + +培哚普利培哚普利 4 mg 4 mg M-2M-2M-1M-1M 0M 0M 3M 3M 6M 6M 9M 9M 12M 12 M M 1818 M M 2424 M M 6060 国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验 纳入标准纳入标准: : 年龄：年龄： 8080岁岁 收缩压：收缩压：160 -199mmHg 160 -199mmHg 且舒张压且舒张压 110 mmHg, 110 mmHg, 患者知情同意患者知情同意 排除标准：排除标准： 收缩压收缩压 140mmHg 140mmHg 6 6个月以内发生过中风个月以内发生过中风 痴呆需要日常护理痴呆需要日常护理 主要终点主要终点: : 中风中风 （致命性和非致命性（致命性和非致命性） ClinicalT: NCT00122811 试验设计试验设计 * 安慰剂治疗安慰剂治疗 4761例例 安慰剂安慰剂 1912例例 受试药物受试药物 1933例例 非随机试验非随机试验 916例例 3845 3845 个随机试验；西欧个随机试验；西欧 (86) (86) ，东欧，东欧 (2144)(2144)，中国，中国 (1526)(1526)，大洋洲，大洋洲(19)(19)，北非，北非 (70) (70) 试验结束时，试验结束时，18821882为双盲，为双盲，17 17 情况不明，情况不明，220220公开随访公开随访 ClinicalT: NCT00122811 患者分组情况患者分组情况 * 安慰剂(n=1912)受试药物(n=1933) 年龄(岁)83.5 83.6 女性 60.3%60.7% 收缩压(mmHg)173.0 173.0 舒张压 (mmHg)90.8 90.8 直立性低血压 8.8%7.9% 单纯收缩期高血压32.6%32.3% 收缩压下降 20mmHg 和/或 舒张压下降 10mmHg ClinicalT: NCT00122811 患者基线特征患者基线特征 * 安慰剂(%)受试药物(%) 心血管疾病12.011.5 高血压89.989.9 抗高血压治疗65.164.2 卒中6.96.7 心肌梗死3.23.1 心衰2.92.9 ClinicalT: NCT00122811 患者基线特征患者基线特征( (心血管病史心血管病史) ) * 15 mmHg15 mmHg 6 mmHg6 mmHg 平均随访平均随访1.81.8年年 ClinicalT: NCT00122811 血压血压mmHgmmHg 随访随访( (年年) ) 治疗药物组血压低于安慰剂组治疗药物组血压低于安慰剂组 * P=0.06 每100例患者事件数 治疗药物组 安慰剂组 患者例数 安慰剂组 1912 1484 807 374 194 治疗药物组 1933 1557 873 417 229 随访(年) ClinicalT: NCT00122811 治疗药物减少治疗药物减少卒中卒中30%30% * P=0.02 每100例患者事件数 治疗药物组 安慰剂组 患者例数 安慰剂组 1912 1492 814 379 202 治疗药物组 1933 1565 877 420 231 随访(年) ClinicalT: NCT00122811 治疗药物减少全因治疗药物减少全因死亡死亡21%21% * P=0.05 每100例患者事件数 治疗药物组 安慰剂组 患者例数 安慰剂组 1912 1492 814 379 202 治疗药物组 1933 1565 877 420 231 随访(年) ClinicalT: NCT00122811 治疗药物减少致死性卒中治疗药物减少致死性卒中39%39% * P0.001 每100例患者事件数 治疗药物组 安慰剂组 患者例数 安慰剂组 1912 1480 794 367 188 治疗药物组 1933 1559 872 416 228 随访(年) ClinicalT: NCT00122811 治疗药物减少心衰治疗药物减少心衰64%64% * 80岁以上老年人降压治疗可 显著减少卒中及总体死亡风险 显著减少心衰等心血管事件发生风险 早期即可获益且耐受性良好 结结 论论 * ADVANCE和ACCORD研究显示糖尿病患 者降压获益大于降糖获益 HYVET研究显示老年人中使用抗高血压药 物明显减少卒中死亡率、总体死亡率、心 衰和心血管事件的发生率 降压治疗意义重大降压治疗意义重大 * 选择恰当的降压药物或联合方案 才可带来更多获益 * 血压降低2mmHg可降低多达40%CV风险 荟萃了荟萃了6161项前瞻性、观察性研究项前瞻性、观察性研究 1 1百万例成年患者百万例成年患者 12701270万患者万患者 年年 Lewington S et al. Lancet. 2002;360:19031913. 平均平均SBPSBP降低降低 2 mmHg2 mmHg 卒中死亡降卒中死亡降 低低10% 10% 缺血性心脏病缺血性心脏病 死亡降低死亡降低7%7% * ESH/ESC 2007年高血压指南： l糖尿病、心脏病、肾脏病，有卒中史和血管病的 患者血压130/80mmHg 根据： PROGRESS (127/75 优于 136/76mmHg) EUROPA (128/78 优于 133/80 mmHg) CAMELOT (124/76 优于 130/ 77 mmHg) l上述冠心病和脑卒中后患者的受益，主要来自血 压降低 Journal of Hypertension 2007, 25:11051187. 指南推荐特定人群需强化降压指南推荐特定人群需强化降压 * 噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂 ARBARB ACEIACEI -阻滞剂阻滞剂 -阻滞剂阻滞剂 钙拮抗剂钙拮抗剂 Journal of Hypertension 2007, 25:11051187. CCBCCB拥有最多的联合用药方案拥有最多的联合用药方案 2007ESC/ESH2007ESC/ESH高血压指南强调联合降压高血压指南强调联合降压 ? ? 首选药物的降首选药物的降 压观念已经过时压观念已经过时 大多数患者都需要大多数患者都需要 2 2种或更多的药物种或更多的药物 使血压达标使血压达标 * 随机，双盲，对照试验比较两种抗血栓药物随机，双盲，对照试验比较两种抗血栓药物 疗法疗法( (延长释放型双嘧达莫延长释放型双嘧达莫 +ASA +ASA固定剂量合固定剂量合 用用vsvs氯吡格雷氯吡格雷) )和替米沙坦和替米沙坦 vs vs 安慰剂对卒中安慰剂对卒中 患者的作用：有效预防二次卒中的用药方案患者的作用：有效预防二次卒中的用药方案 (PRoFESS)(PRoFESS) * 替米沙坦替米沙坦 （双嘧达莫（双嘧达莫 +ASA +ASA）氯吡格雷氯吡格雷 替米沙坦替米沙坦 安慰剂安慰剂 （双嘧达莫（双嘧达莫 +ASA +ASA）+ + 氯吡格雷氯吡格雷 安慰剂安慰剂 + + 替米沙坦替米沙坦 （5,0005,000名患者）名患者） 氯吡格雷氯吡格雷+ + （双嘧达莫（双嘧达莫 +ASA +ASA）安慰剂）安慰剂 + + 替米沙坦替米沙坦 （5,0005,000名患者）名患者） （双嘧达莫（双嘧达莫 +ASA +ASA）+ + 氯吡格雷氯吡格雷 安慰剂安慰剂 + + 替米沙坦替米沙坦 安慰剂安慰剂 （5,0005,000名患者）名患者） 10,00010,000名患者名患者 氯吡格雷氯吡格雷+ + （双嘧达莫（双嘧达莫 +ASA +ASA）安慰剂）安慰剂 + + 替米沙坦替米沙坦 安慰剂安慰剂 （5,0005,000名患者）名患者） 10,00010,000 10,00010,000 10,00010,000名患者名患者 20,00020,000 试验试验 设计设计 试验设计试验设计 * 5555岁以上的男性或女性患者岁以上的男性或女性患者9090天内发生过卒中；天内发生过卒中； 50-5450-54岁的患者和岁的患者和/ /或发生卒中后或发生卒中后90-12090-120天，且至少具有其中两个危险因素：天，且至少具有其中两个危险因素： 糖尿病糖尿病 高血压（收缩压高血压（收缩压 140140或舒张压或舒张压 9090） 卒中期间吸烟卒中期间吸烟 肥胖（肥胖（BMI BMI 30 30 ） 既往有血管疾病（卒中，心肌梗死或卒中前有外周动脉疾病）既往有血管疾病（卒中，心肌梗死或卒中前有外周动脉疾病） 终末器官损害（视网膜病，左心室肥大或微白蛋白尿）终末器官损害（视网膜病，左心室肥大或微白蛋白尿） 高血脂高血脂 卒中定义：卒中定义： 局灶性脑血管缺血超过局灶性脑血管缺血超过2424小时；头颅影像资料显示出现新的梗死灶；头颅影像资小时；头颅影像资料显示出现新的梗死灶；头颅影像资 料排除出血性卒中，如果临床症状足以诊断卒中，则不需要脑梗死的影像学证据料排除出血性卒中，如果临床症状足以诊断卒中，则不需要脑梗死的影像学证据 入选标准入选标准 * 总患者例数20,333 平均年龄(岁)66.1(SD8.6) 女性 36.0% 血压144/84 卒中距分组平均时间15 天 卒中病史18.3% TIA病史8.6% MI病史6.7% CHF2.6% DM28.1% 缺血性冠心病16.2% 房颤2.6% 深静脉血栓1.5% 血管病1.7% 患者基线特征患者基线特征 * 雪压差值:安慰机组 - 替米沙坦组 (mmHg) 卒中后时间 3年平均血压差值：SBP 3.8mmHg DBP 2.0mmHg 替米沙坦组血压降低优于安慰剂组替米沙坦组血压降低优于安慰剂组 * 再发卒中(%) 替米沙坦 安慰剂组 替米沙坦 安慰剂 HR 95%CI P 880(8.7%) 934(9.2%) 0.95 0.86,1.04 0.231 距随机分组时间(年) 首要终点首要终点: :替米沙坦未减少卒中再发替米沙坦未减少卒中再发 * 0-60-6个月卒中事件数个月卒中事件数 6 6个月后卒中事件数个月后卒中事件数 全部卒中事件全部卒中事件 Risk Risk Ratio(95%)Ratio(95%) 1 1. .0707 (0. (0.9 922 1 1. .2525) ) 0.0.8888 (0. (0.7 788 0.90.99 9) ) 0.95 (0.860.95 (0.86 1.04)1.04) 1.02.02.0 Favors Favors 替米沙坦替米沙坦Favors Favors 安慰剂安慰剂 P=0.042 P=0.042 0-60-6个月替米沙坦组卒中风险更高个月替米沙坦组卒中风险更高 * 次要终点事件(%) 替米沙坦 安慰剂组 替米沙坦 安慰剂 HR 95%CI P 1367(13.5%) 1463(14.4%) 0.94 0.87,1.01 0.107 距随机分组时间(年) 替米沙坦未减少次要终点事件发生率替米沙坦未减少次要终点事件发生率 * ONTARGET:ONTARGET: The The ONONgoing going T Telmisartan elmisartan A Alone and in lone and in combination withcombination with R Ramipril amipril GGlobal lobal E Endpoint ndpoint T Trialrial 希望回答问题: 是否替米沙坦(ARB)“不劣于”雷米普利(ACEI)? 是否ACEI+ARB优于ACEI? 终点事件: 首要终点: CV死亡, MI, 卒中, CHF 入院 次要终点: CV死亡, MI,卒中(HOPE 研究结果) * 对330例患者用MRI评估了联合应用ACEI和 ARB对左心室质量的影响，随访2年 相比单独应用ACEI或ARB治疗组，ARB和 ACEI联合应用并没有显示额外的获益 第第2323届届ASH 2008.5.20ASH 2008.5.20 治疗基线左室重量 (g) 2年左室重量 (g) 左室重量变化 (g) p 拉米普利 37.5 35.7-4.8NS 替米沙坦 35.334.2-3.3NS 拉米普利联合替米沙坦 36.834.7-5.8NS ONTARGET-MRI ONTARGET-MRI 研究：研究： ACEIACEI与与ARBARB联用不能使患者更多获益联用不能使患者更多获益 * 拉米普利 N=8576 拉 + 替 N=8502 拉 + 替 vs. 拉 RR P 低血压1494062.750.0001 晕厥15291.950.032 咳嗽3603921.100.1885 腹泻12393.280.0001 血管性水肿25180.730.30 肾功能损伤60941.580.0050 任何原因中断209924951.200.0001 第23届ASH 2008.5.20 联合用药组有更多的不良反应发生联合用药组有更多的不良反应发生 * ACEI+ARB双阻断RAAS不是一个可以广 泛采用的降压联合治疗方案以及心血管高 危人群二级预防方案 那么如何优化降压药物联合治疗方案的选 择？ ONTARGETONTARGET研究的临床提示意义研究的临床提示意义 * 氨氯地平为基础的联合方案 带来更多获益 200820082005 2005 * 第一个严格意义上的第一个严格意义上的 降压联合方案的大规模研究降压联合方案的大规模研究: : 欧洲最大的高血压研究欧洲最大的高血压研究ASCOTASCOT * 降压降压140/90 mmHg/140/90 mmHg/糖尿病病人糖尿病病人130/80 130/80 mmHgmmHg 主要终点：非致死性心肌梗死及致死性冠心病 氨氯地平 5-10 mg阿替洛尔 50-100 mg 培哚普利 4-8 mg 苄氟噻嗪 1.25-2.5 mg 多沙唑嗪 GITS 4-8 mg 添加 添加 添加 其他可添加药物, 如 moxonidine/spironolactone 添加 19,257 名 高血压患者 PROBE 设计 Dahlof B, Sever P, et al. Lancet. 2005;366:895-906. 试验设计试验设计 * 血压mmHg 60 80 100 120 140 160 180 时间(年) 基线0.511.522.533.544.555.5 阿替洛尔 苄氟噻嗪 氨氯地平 培哚普利 137.7 136.1 79.2 77.4 平均差别 1.9 Last visit 平均差别 2.7 SBP DBP 163.9 164.1 94.8 94.5 Dahlof B, Sever P, et al. Lancet. 2005;366:895-906. ASCOTASCOT： 氨氯地平组降压优于阿替洛尔组氨氯地平组降压优于阿替洛尔组 * ( (苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平+/-+/-培哚普利培哚普利 vs vs 阿替洛尔阿替洛尔+/-+/-苄氟噻嗪苄氟噻嗪) ) * P0.05* P0.05 降降 低低 百百 分分 比比 (%(% ) ) -35-35 -30-30 -25-25 -20-20 -15-15 -10-10 -5-5 0 0 * * * * * * * * * * * * * * 非致死心梗非致死心梗 和冠心病死亡和冠心病死亡 心血管心血管 死亡死亡 总死亡总死亡总冠脉事件总冠脉事件 致死致死/ / 非致死性非致死性 卒中卒中 总心血管总心血管 事件和事件和 介入介入 新发新发 糖尿病糖尿病 肾损害肾损害 Dahlof B, Sever P, et al. Lancet. 2005;366:895-906. ASCOTASCOT： 氨氯地平基础治疗组全面胜出氨氯地平基础治疗组全面胜出 * 传统的高血压研究: 以单药治疗起始, 逐渐加药以致血压达标 ACCOMPLISH: 起始就用联合降压方案治疗高危高血压 某些特殊复方药物组合可能有降压外器官保护作用 第一个大型、随机、比较两种固定复方制剂对高血压第一个大型、随机、比较两种固定复方制剂对高血压 患者的患者的CVDCVD发生率和死亡率的临床试验发生率和死亡率的临床试验 ACCOMPLISACCOMPLISH H 研究研究 ( (A Avoiding voiding C Cardiovascular Events ardiovascular Events through through ComCombination bination Therapy in Therapy in P Patients atients LiLiving with ving with S Systolic ystolic H Hypertension)ypertension) Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A * Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A *Beta*Beta受体受体阻滞剂阻滞剂; alpha; alpha受体阻滞剂受体阻滞剂; ; 可乐定可乐定; (; (襻利尿剂襻利尿剂). ). 14 Days14 DaysDay 1Day 1Month 1Month 1Month 2Month 2Year 5Year 5 入选入选 氨氯地平氨氯地平 5 mg + 5 mg + 贝那普利贝那普利 20 mg 20 mg 随机分组随机分组 贝那普利贝那普利l 40 mg + l 40 mg + HCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mg 贝那普利贝那普利 40 mg + 40 mg + HCTZ 25 mgHCTZ 25 mg 添加降压药添加降压药 * * Month 3Month 3 添加降压药添加降压药* * 氨氯地平氨氯地平 5 mg + 5 mg + 贝那普利贝那普利 40 mg 40 mg 氨氯地平氨氯地平 10 + 10 + 贝那普利贝那普利 40 mg 40 mg 贝那普利贝那普利 20 mg + 20 mg + HCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mg 服药至 BP140/90 mmHg; 糖尿病或肾功受损的患者应BP130/80 试验设计试验设计 * 基线基线 控制率控制率 37.237.2 37.937.9 ACEI / HCTZACEI / HCTZ N=5733N=5733 控制率控制率(%)(%) 氨氯地平氨氯地平 / ACEI / ACEI N=5713N=5713 1010 2020 3030 4040 5050 6060 7070 8080 9090 78.578.5 81.781.7 P0.001 P0.001 随访随访3030月时月时 对照组为对照组为 140/90 mmHg 140/90 mmHg Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A ACCOMPLISHACCOMPLISH： 起始联合治疗血压控制率高起始联合治疗血压控制率高 * Dahlof B, et al. Lancet. 2002; ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002; Julius S, et al. Am J Hypertens. 2003; Dahlof B, et al. Lancet. 2005; Jamerson K, et al. Blood Press. 2007 ACCOMPLISHACCOMPLISH： 是目前所有研究中血压控制率最高的是目前所有研究中血压控制率最高的 * Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008 (Intent-to-treat population) 中期 数据 Mar 08 1.02.02.0 复合复合CV CV 死亡率死亡率/ /发病率发病率 CV CV 死亡率死亡率 非致死性心梗非致死性心梗 非致死性卒中非致死性卒中 因不稳定性心绞痛入院 冠脉重建术 猝死心脏复苏成功 Risk Ratio(95%)Risk Ratio(95%) 氨氯地平 / ACEI更好 ACEI / HCTZ 更好 0.80 (0.720.90)0.80 (0.720.90) 0.81 (0.62-1.06)0.81 (0.