主要组织相容性抗原及其基因复合体ppt课件

6 主要组织相容性抗原 及其因复合体 Your Main Point Your Sub Point 小鼠 MHC = H-2 人 MHC = HLA Jean Dausset 1916- Nobel Prize 1980 6-1MHC 分子的基本结构与组织分布 MHC 分子的基本结构 MHC-IMHC- II a2 a3 a1b1 b2b2m a1 a2 肽结合单位 Ig样单位 跨膜单位 MHC分子的基本结构 I和II类MHC分子均由一条 a 和 一 条 b 链非共价结合而成。a 链均为跨 膜蛋白，MHC-I的 b 链是可溶性的 b2m ，II类分子的 b 链为跨膜蛋白。从功 能上可以将MHC分子分为抗原肽结合单 位，Ig样单位和跨膜单位。 COOH COOH a1 a2 b1 b2 NH2 NH2 NH2 a1 a2 a3 NH2 COOH COOH b2M MHC 分 子 胞 外 区 的 三 维 结 构 MHC-I和 MHC-II分子的结构 MHC-Ia 链的 a1 和 a2结构域构成分子 顶部的肽槽，a3 球区位于左下侧，b2m位于 分子的中心。 MHC-II分子的肽槽由分别来自 a 和 b 链的 a1和 b1 结构域共同组成。组 成肽槽的两组 a 螺旋分别来自于两个不同的 结构域，肽槽底部的 b 片层的前一半来自于 a1 (包括 MHC-I 和II)，后一半来自于 a2 (I 类分子) 或 b1 球区 (II类分子)。 MHC 分子的组织分布 HLA 分子 I 类：A，B，C，E，G（b2m） II类：DR，DP，DQ DRa，DRb， DQa，DQb，DPa，DPb HLA 分子的多态性 12 10 8 6 4 2 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 a1a2CP,TM,C HLA多态性的特点 对人群中不同亚型HLA-Ba 链的氨基 酸序列进行比较，发现它们的差异主要 集中在N端的180个氨基酸残基之内，该 区域恰好是组成MHC分子肽槽的部位。 6-2人MHC基因的结构 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A Class II Class III Class I 第六对 染色体 人MHC 基因结构示意图 人MHC基因位于第六对染色体的短臂上 ，利用分子生物学的手段已经测得了该区 全部DNA序列。人MHC分为三个区。第I和II 区内的多态基因分别编码HLA-I和HLA-II分 子。第III区内的基因仅有少数与免疫功能 有关。 HLA 基因第I区 8 个 MHC-I 基因，即HLA-A、-B、-C、-E、-F、-G、MIC-A 和 MIC-B，散布于一些非免疫相关基因之间。 HLA-A、B 和 C 是经典的I 类 MHC基因，又称 MHC-Ia 基因。它 们具有明显的多态性，而且表达于几乎所有有核细胞的表面。 HLA-E、-G 和 -F 属于非典型 MHC 基因，又称 MHC-Ib 基因。 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F HLA基因第II区 共有9个免疫相关基因座，包括 HLA-DP、DN、DM(DO)、DQ 和 DR 等 5 个基因家族，每个家族包括 A 和 B 两类基因座，分别编码 HLA- IIa 和 b 链。 来自同一个HLA-D家族的MHC-II a 和 b 链组成膜表面MHC-II分子， 不同家族的 a 和 b 链不能配对。 RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A HLA-DR 基 因 单 倍 体 HLADR8 DRB1* 08 DRA DRB 9 HLADR1 DRB1* 01，10 DRA DRB 9 DRB 6 HLADR51 DRB1* 15，16 DRA DRB 9 DRB 6DRB 5 HLADR52 DRB1* 03，1114 DRA DRB 9 DRB 2DRB 3 HLADR53 DRB1* 04，07，09 DRADRB 7DRB 4 DRB 9 DRB 8 HLA-DR 基因家族包括一个DRA 和 2-5 个DRB 基因座，不同 DRB 基 因座在同一染色体上的组合形成HLA-DR单倍型。 DRB1、 DRB3、DRB4 和 DRB5 是功能基因，DRB9 是一个基因片段， DRB2，DRB6，DRB7，DRB8 为假基因（pseudogene）。 常见的HLA-DR单倍型 人类DRB基因座的总数至少为9个，不 同个体所携带的DRB基因座数目不同。不同 DRB基因在同一染色体上的组合构成HLA DR 的单倍型。图中所示为人群中常见的DRB单 倍型。 HLA-DP基因家族包括DPA1和DPB1两个功能基因，分别编码 DPa 和 DPb 链。 DQA1和DQB1是功能基因，分别编码HLA-DQa 和DQb 链。 DMA 和 DMB 基因分别编码一条 a 和 b 链，在MHC-II类分子在细 胞内的装配过程中起重要的作用。 LMP-2 和 LMP-7 编码的多肽链是蛋白酶体（proteasome）的组成 部分，TAP-1 和 TAP-2 编码转肽蛋白（transporter in antigen processing，TAP）。 HLA基因第III区 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F 主要包括几个与免疫功能相关的基因，如补体C4、C2和B因子以 及TNF-a 和TNF-b（淋巴毒素）的基因等。此区内的其它基因（ 如类固醇脱羧酶和热休克蛋白的基因）的总数超过MHC基因的总 和。 家族 II 类 HLA 复 等 位 基 因 B2 A2 B1 A1 B A DP DM B2 A2 B1 A1 DQDR B1 B2 B3 B4 B5 A DPB1* 0101 0201 0202 0301 0401 0402 0501 0601 DRB1* 0101-0104 0301-0308 0401-0423 0701 0801- 0813 0901 1001 1101- 1127 1201- 1204 1301- 1312 1401- 1425 1501- 1505 1601- 1605 DQB1* 0201-0203 0301-0306 0401-0402 0501-0504 0601-0611 DRB3* 0101 0201- 0205 0301 复 等 位 基 因 基 因 座 DPA1* 0103 0104 0201 0202 0301 0401 DQA1* 0101-0105 0201 0301-0303 0401 - 0501-0503 0601- DRB4* 0101-0103 01011 01012N DRB5* 0101-0105 0201-0203 0801-4101 4401-6501 HLA基因的多态性 HLA的复等位基因 HLA-A，-B和-C基因座分别拥有59、118 和36个复等位基因。HLA-DRB1、DQA1、 DQB1 、DPB1和DPA1基因座分别拥有168、19、30、 73和8个复等位基因。每个复等位基因以基因 座后的4位数字表示。以短横线连接的两个数 字（如DRB3*0201-0205）代表以这两个数字 以及它们之间所有自然数命名的复等位基因 。 I 类 HLA 复 等 位 基 因 B C E A G 复 等 位 基 因 基 因 座 A* 0101-0102 0201-0217 0301-0302 1101-1103 2301 2402 -2410 2501 2601-2608 2901-2902 31012 3201 3301-3303 3401-3402 3601 4301 6601-6602 6801-6803 6901 7401 8001 E* 0101-0104 B* 0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501, 4601 4701 4801- 4802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201 Cw* 0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403 0501 0602 0701 -0705 0801- 0803 1202- 1203 1301 1402-1403 1502-1505 1601-1602 1701-1702 G* 0101-0104 HLA基因的多态性 HLA基因的 遗传规律 端粒 着丝粒 端粒 1 2 3 X 1 2 3 Y1 1 2 2 I III II 复 合 体 卵细胞 精细胞 体细胞 6 号对 染色体 内含子 外显子1 内含子 内含子 外显子2 外显子3 初次翻译 mRNA 多肽（编码产物） 基因座 1 基因座 2 基因座 3 基因座 1上的复等位基因 复等位基因1* 01 复等位基因1* 02 基因座 1基因座 2基因座 3 复等位基因1* 01 复等位基因1* 01 复等位基因2* 01 复等位基因2* 02 复等位基因3* 02 复等位基因3* 01 单倍体1 单倍体2 复 等 位 基 因 结 构 示 意 图 3 3 X Y 基因座 n 基因座 1 基因座 2 基因座 3 基因座 n 外显子n 复等位基因1* n 6-3 MHC分子的抗原肽结合单位 肽槽的特点 抗原肽的特点 MHC分子作为抗原肽受体 肽槽 a 螺旋 肽槽 MHC-I 分子 MHC-II 分子 NH2 NH2 COOH （衔接 b2 ） a2 COOH（衔接 a2） a1 b1 a 螺旋 a 螺旋 a1 a 螺旋 COO H （衔接 a3 ） NH2 肽槽的顶面观 MHCI分子的肽槽由MHC-Ia链的 a1 和 a2结构域组成，而MHCII分子的肽槽 由MHC-IIa 链的 a1和MHC-IIb 链的 b1结 构域组成。前者的两端处于封闭状，而后 者的两端则较为开放。MHC-I分子只能接 纳9肽，而MHC-II分子则能接纳较长的肽 段。 HLA 分子的多态性 12 10 8 6 4 2 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 a1a2CP,TM,C NH2 抗原肽 凹槽铆钉侧链 MHC-II分子 6-4 抗原肽 C00H 抗原肽与MHC分子的结合 MHC-II分子肽槽及其所结合抗原肽纵向 剖面图（c）显示：抗原肽的N和C末端均位 于肽槽之外，抗原肽中部的铆钉残基侧链嵌 入肽槽的几个“口袋”之内，以维持抗原肽 和MHC-II分子之间的结合。 P1 P2 P3 P6 P7 P9 A B C D E F P1 P2 P3P6 P7 P9 P4 P5 P8 NH3 COO A B D C E F 结 合 抗 原 肽 MHC-I 抗原肽与MHC分子的结合 MHC-I分子肽槽及其所结合抗原肽的顶面观 （a）和纵向剖面图（b）显示：肽槽中共有6 个深凹（以A、B、C、D、E、F代表），抗原 肽（九肽）中的第2、3、6、7和9位的氨基酸 残基侧链分别嵌入B、D、C、E和F之内，而第 1、4、5和8位的残基侧链指向溶液面（与TCR 接触）。N末端的第1位残基的氨基置于A口袋 之内。 MHC分子作为抗原肽受体 6-5蛋白质抗原的处理与递呈 内源性抗原递呈途径 外源性抗原递呈途径 TAP MHCI分 子的合成 MHCI，2m 和抗原肽的组 装 运输至膜表面 短肽 内源性蛋白 细 胞 核 CD8 T 细胞 APC B7 CD28 12 3 4 MHC-I 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径 MHC-I CD8 TCR 抗原肽 蛋白酶体 内源性抗原递呈途径 细胞内合成的蛋白质抗原在胞浆内被 蛋白酶体裂解为小的肽段，通过TAP转运 至内质网中。在此具有一定基序的肽段与 MHC-Ia 和b2m结合并通过高尔基体被递呈 于细胞表面。CD8+的T细胞通过其TCR和 CD8分子识别MHC-I/抗原肽复合分子。 MHC-I 抗原抗原递呈途径 （class I antigen presentation pathway） 细 胞 核 CD4 T 细胞 APC B7 CD28 5 MHC-II 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径 MHC-II分子的合成 a,b链和不变链 的运输 运输