1.陆权-培训前言小儿急性呼吸道感染

全国基层医疗机构抗菌 药物合理应用 儿科专业 培训项目 陆权 上海交通大学附属儿童医院 培训内容 小儿病毒性呼吸道感染 陈慧中 小儿急性呼吸道感染 陆 权 儿童侵袭性肺部真菌感染 赵顺英 儿科常见腹腔感染抗菌疗法 黎沾良 小儿脓毒症抗菌药物治疗 刘春峰 手足口病的诊断与治疗 邓力 麻疹、风疹、腮腺炎 、流感和人禽流感、感染性 腹泻、血液病相关感染 前 言 l ARTIs 仍是我国小儿首位的感染性疾病，也 是抗菌药物使用频率最高、用量最多、使用不规 范和欠合理的疾病 l WHO 2005年3月26日Lancet 杂志 儿童死亡病因评估报告（20002003） 全球每年死亡儿童1060万 5岁以下儿童的死亡73归因于6种疾病 ，依次是肺炎（19%）、腹泻（18）、新 生儿肺炎和脓毒血症（10）、早产（10 ） 、疟疾（8）和围产期窒息（8） 急性呼吸道感染的重要性 肺炎-被遗忘的儿童杀手 -UNICEF/WHO,2006 The United Nations Childrens Fund (UNICEF)/World Health Organization (WHO), 2006. The United Nations Childrens Fund (UNICEF)/World Health Organization (WHO), 2006. 肺炎被遗忘的儿童杀手 -UNICEF/WHO,2006 全球5岁以下儿童肺炎发病率和病死 率 The United Nations Childrens Fund (UNICEF)/World Health Organization (WHO), 2006. The United Nations Childrens Fund (UNICEF)/World Health Organization (WHO), 2006. 15个国家儿童肺炎病例占全球的 3/4 -UNICEF/WHO,2006 发展中国家仅一半肺炎患儿得到正确 治疗 - UNICEF/WHO,2006 全球95%小儿CAP在发展中国家 -Bull WHO，2004，82：895 l 5yARTIs是儿童期死亡首要原因 l 61-01年间2200项小儿肺炎研究 发展中国家CAP中位发病率0.28次/儿童. 年 （ 0.210.71e/cy ），相 当于1.507亿/年新发CAP，其中 713%（11002000万）为重症肺 炎而需住院 发达国家5y CAP中位发病率 0.026e/cy，仅是发展中国家1/10 l 发展中国家小儿肺炎发病率可被用以评估5y小 儿CAP全球发病率 l我国小儿肺炎 病死数约占全世界7 死亡的绝对数占了西太平洋地区 2/3 肺炎死亡中75是婴幼儿，85 发生 在农村和边远地区 我国小儿ARTIs和肺炎现状 32.4 64.3 73.0 134.8 148.7 192.8 193.4 630.7 673.6 773.6 0.0100.0200.0300.0400.0500.0600.0700.0800.0900.0 痢疾 颅内出血 神经管畸形 溺水 意外窒息 腹泻 先天性心脏病 出生窒息 早产或低出生体重 肺炎 肺炎在中国 王艳萍等. 中华预防医学杂志 2005; 39 (4): 260-264； 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2007;45(2):83-90 肺炎是中国5岁以下儿童死亡的首位原因 肺炎链球菌是出生20天后各年龄期儿童CAP的首位病原菌 （1/10万） 中国5岁以下儿童 前十位疾病死因比较22 32.4 64.3 73.0 134.8 148.7 192.8 193.4 630.7 673.6 773.6 0.0100.0200.0300.0400.0500.0600.0700.0800.0900.0 痢疾 颅内出血 神经管畸形 溺水 意外窒息 腹泻 先天性心脏病 出生窒息 早产或低出生体重 肺炎 抗菌药物合理使用的必要性 抗菌药物不合理使用的现状 l Wise估计（Brit Med J, 1998, 317:609） 人类使用抗菌药物产量一半，80%用于 社区，大部分用于呼吸道感染，不合理使用率 2050% 动物使用抗菌药物产量的另一半，80% 为预防性使用和促生长使用，不合理率 4080% l 我国人用抗菌药物和动物使用抗菌药物重叠 抗菌药物不合理使用的现状 l抗菌药物使用主要人群是15岁以下儿童和 65岁以上老人 lWHO基本药物和医政部主任Quick博士 （The 23rd ICP） 中国1/2儿童出现咳 嗽、流涕症状就使用抗菌药物，其中真正 需要使用者仅25% 抗菌药物不合理使用的现状 l 上海、北京儿童医院资料（1999年） 门诊就诊 者已使用抗菌药物者8085%，普通感冒 9098%使用抗菌药物，肺炎者达100% l 重庆儿童医院（19962001年）抗感染药物占 药品47%（抗菌药物38%），62%门诊处方含 抗菌药物，普通感冒95%使用抗菌药物，门诊补 液95%为抗菌药物，有细菌学资料者仅0.18% 中华儿科杂志，2002，40（8）：467 抗菌药物应用不合理的类型 类类型构成比(%) 1. 治疗疗病毒性或非感染性疾病 12.69 2. 用作退热药热药 8.98 3. 无预预防用药药的适应应症 9.38 4. 选选用的抗菌药药物不恰当 5.87 5. 术术前用药时间药时间 太长长 22.04 6. 术术后用药时间药时间 太长长 29.82 7. 治疗疗疗疗 程太短(频频繁换药换药 ) 6.23 8. 治疗疗疗疗 程太长长 3.35 9. 伍用3种以上抗菌药药物无协协同作用或有禁忌 1.20 10. 严严重药药物反应应 1.44 合 计计 100.00 抗菌药物可以诱导细菌耐 药 l 抗生素是细菌等微生物在生长末期产生的次级 代谢产物，以抑制自身蛋白质合成和酶活性， 节约能耗，为进入静止期作好准备。同时抑制 和杀灭其它微生物，保证其本身生存 l 细菌与细菌间微生物质相互耐受和抵御，构成 了细菌间自然抗生现象 l 20世纪抗菌药物的出现使感染性疾病病死率降 至4/10万，人类平均寿命延长15年以上 l 21世纪初预言 威胁人类健康的医学问题之一 是 耐药菌感染 抗菌药物使用与PNSSP 欧洲1996 1997 Felmingham et al. J Antimicrob Chemother 2000; 45:191201 Cars et al. Lancet 2001; 357:18511853 38.5 32.5 28.8 26.7 24 18 13.5 8.9 0 10 20 30 40 50 60 确定每日用药剂量/ 1000/ day PNSSP % 法国西班牙葡萄牙比利时意大利英国德国荷兰 抗菌药物可以诱导细菌耐药 l 日本 1974 GAS62%对红霉素耐药，其使用 量占抗菌药物总量22% 1988 GAS2%对红霉素耐药，其使 用量占抗菌药物总量8% l PRSP 近期频繁使用内酰胺类PRSP增加6 倍，SMZco7倍，大环内酯类12倍 抗菌药物和细菌耐药 l 抗菌药物作为抗感染化疗使用后，抗生现象变 得复杂，产生细菌形态、结构、代谢等改变， 目的是为了生存，这就形成了耐药 l 耐药产生新抗菌药物研制使用新耐药产生 更新抗菌药物研制使用 这种循环 可能吗？ 可能持续吗？ 当前对策：研发新的抗菌药物 新抗菌药物的研发能否赶上抗菌药物耐药的进化？ S. aureus Penicillin 1950s Penicillin-resistant S. aureus Methicillin 1980s Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) Vancomycin- Resistant S. aureus Vancomycin-resistant enterococcus (VRE) Vancomycin 1990s 1997 Vancomycin (glycopeptide) - intermediate resistant S. aureus ? 有效和安全、耐药的低潜在性是 抗菌药物合理使用最基本原则 机体 吸收 分布 代谢 排泄 抗菌药物 致病菌 抗 菌 作 用 耐 药 吞 噬 作 用 感 染 不 良 反 应 抗菌药物合理使用内涵 l 抗菌药物使用指征（包括预防使用） l 抗菌药物选择 l 抗菌药物剂量与每日使用次数（ ） l 抗菌药物使用途径 l 抗菌药物联合使用 l 抗菌药物疗程 抗菌药物使用指征明确 l 使用抗菌药物的目的是杀灭或抑制病原微生物， 以期有效控制感染 l 正确诊断，尽可能确立病原学是合理选用抗菌药 物的基础 l 无论发达国家或发展中国家，初始治疗均是经验 性的，我们不可能等待病原学检测而延搁治疗 l 经验性选择抗菌药物，除了个人经验、他人经验 外，更重要是设计严格、多中心、系统研究总结 经验和当地细菌耐药的动态情况，要结合患儿年 龄、病情、临床特点等，而不是盲目的习惯性地 使用抗菌药物 减少IAT的6点策略 （ Kollef ） l 请感染病学专家会诊 l 制定抗菌药物使用指南以规范用药，可以借助 计算机筛选优化 l 抗菌药物联合使用以降低治疗失败率 l 抗菌药物循环处方和定期轮换 l 尽快明确病原微生物 l 采取措施在社区和医院内减少并控制耐药菌流 行 小儿抗菌药物应用警示 抗菌药物临床应用指导原则 l 氨基糖苷类 有明显耳、肾毒性，小儿应尽量 避免应用。临床有明确应用指征且又无其它毒性 低的抗菌药物可供选用时，方可选用该类药物， 并在治过程中严密观察不良反应，有条件者应进 行血药浓度监测，根据其结果个体化给药 l 万古霉素和去甲万古霉素 也有一定肾、耳毒 性，小儿患者仅在有明确指征时方可选用 关于氨基糖苷类抗菌药物在儿科应用 l 耳毒性问题 内耳外淋巴液中浓度为其它组织670倍，半衰期 延长1.52倍，达1112小时 庆大霉素 峰值浓度512mg/L，12mg/L 就可能致聋 丁胺卡那 峰值浓度1525mg/L，30mg/L 就可能致聋 耳毒性与剂量有关 一般剂量（2.8%） 大剂量（44%） 与个体特异性有关，与线粒体 DNA1555 位点突变有关 氨基糖苷类全身给药后 毒性反应的相对频数 抗菌药药物耳蜗蜗前庭肾脏肾脏 链链霉素 + 双氢氢链链霉素 + 新霉素 + 卡那霉素 + 庆庆大霉素 + 妥布霉素 + 丁胺卡那霉素 + 奈替霉素 + 紫罗罗霉素 + l四环素 可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良 ，不可用于8岁以下小儿 l喹诺酮类抗菌药 由于对骨骼发育可能产生 的不良影响，该类药物避免用于18岁以下未成 年人 小儿抗菌药物应用警 示 抗菌药物临床应用指导 原则 l 莫西沙星对儿童和青少年的疗效和安全性未确定 光毒性，心电图QT间期延长，眼毒性视网膜萎缩 ，通过胎盘致生殖毒性（流产、幼鼠体重减轻） l 莫西沙星关节毒性 众所周知，喹诺酮类可造成 未成年动物承重关节软骨病变。兔静脉给20mg /kg，可观察到幼兔骨骼畸形，这与已知的喹诺酮 类对骨骼发育的影响是一致的 喹诺酮类抗菌药物毒理研究 l 过多选择静脉途径 l 过多使用广谱抗菌药物 l 大部分患儿在门诊每日1次静脉使用内酰胺 类抗菌药物，不符合药效学的要求，时间依赖 性抗菌药物要使TMIC达到40%50%，除 头孢曲松外均应每68小时用药一次 抗菌药物不合理使用的现状 中华医学会儿科学分会呼吸学组和中华儿科杂志编辑委 员会分别于1999年和2001年制定了小儿急性上、下 呼吸道感染抗生素合理使用指南 2004年中华医学会、中华医院管理学会、药事管理专业 委员会、中国药学会医院药学专业委员会制定抗菌药 物临床应用指导原则 04年8月9日，卫生部、国家中医药管理局、解放军总后 勤卫生部正式发布施行抗菌药物临床应用指导原则 各地医学会制定了抗菌药物临床应用指导原则的实施 细则与管理办法 2006年制定