足量高效卓尔不凡20100111ppt课件

卓乐定治疗精神分裂症 足量高效，卓尔不凡 卓乐定需足剂量规范治疗 卓乐定临床应用现状 卓乐定足剂量治疗疗效更佳 1 2 4 内容简介 卓乐定安全性好，药物相互作用少 5 卓乐定可能的不良反应及应对策略 3 精神分裂症发病率高，就诊率低， 自然预后较差 510例中国精神分裂症患者的流行病学调查 患者比例 尽管2/3的患者需住院治疗，但仅一半的精神分裂症患者获得治疗 自然好转或者痊愈患者中，大约2/3精神分裂症患者保留有明显的精神病性症 状，社会功能损伤明显，残疾率高 中华医学会，中国精神分裂症防治指南, 2007: 2-3. 69.40% 精神分裂症的治疗一场长期的战役！ 精神分裂症主要症状群精神分裂症主要症状群 1 1 阳性症状阳性症状 情感症状情感症状阴性症状阴性症状 认知功能认知功能 障碍障碍 1. 李刚。天津药学。2005;17(5):45-48。 至少4-6周2至少3-6个月2 一般不少于2-5年2 急性期治疗恢复期 (巩固期)治疗维持期(康复期)继续治疗 2. 2. 中华医学会中华医学会. . 中国精神障碍防治指南，中国精神障碍防治指南，2007: 36-37. 2007: 36-37. Lieberman JA, et al. Neuropsychopharmacol. 1996;14:14-21. 首发患者前驱期长短与有效率的关系 首发患者治疗的累计有效率(%) 治疗时间(周) (前驱期时间) 早发现、早治疗可提高治疗有效率 各国指南一致推荐非典型抗精神病 药为精神分裂症治疗的一线用药 由中华医学会主编的精神分裂症防治指 南中指出：当今国内外包括中国、美国 、欧洲、世界精神卫生协会(WPA)治疗规 则系统一般推荐第二代(非典型)抗精神病 药物为一线药物选用 APA/ADA指南指出： 第二代抗精神病药比第一代抗精神病药物疗效和耐受性更 好，逐渐成为一线治疗药物 1.中华医学会.中国精神分裂症防治指南, 2007:36, 39. 2.American diabetes association，American psychiatric association. Diabetes Care，2004，27(2):596-601. 喹硫平 M15-HT2A D2 5-HT2C 5-HT1A 1 H1 利培酮 D2 1 5-HT2A 5-HT2C H1 奥氮平 M1 H1 5-HT2C 5-HT2A D2 1 卓乐定 (齐拉西酮) D2 5-HT1D 5-HT2C 5-HT1A 5-HT2A 1 H1 氯氮平 5-HT2C M1 5-HT2A H1 1 D2 卓乐定是非典型抗精神病药的重要成员 Daniel E. Casey,et al. J Clin Psychiatry2001;62(suppI7): 4-10. Daniel E. Casey,et al. J Clin Psychiatry2001;62(suppI7): 4-10. 卓乐定对M1-胆碱能受体几乎没有作用 可能与更少出现抗胆碱能副作用有关 对5-HT和NE再摄取有中等程度抑制作用 可能与抗抑郁焦虑有关 H1-中等度拮抗作用 较少出现体重增加 镇静作用 1-中等度拮抗作用 较较少出现现体位性低血压压 5HT1D-强效拮抗作用 可能和抗抑郁作用有关 5HT2C-强效拮抗作用 可能和抗精神病作用有关 5HT1A-强效激动作用 可能和抗抑郁焦虑作用及改善认知有关 D2-强效拮抗作用 可能和改善阳性症状及内分泌作用有关 5HT2A-强效拮抗作用 可能和抗精神病作用，减少EPS发生有关 5-HT2A D2 5-HT1A 5-HT2C 5-HT1D 卓乐定受体作用机制独特 可全面控制精神分裂症症状 循证医学研究证实了卓乐定 全面改善精神分裂症症状 卓乐定 强大的循证医学证据支持 全面改善精神分裂症症状 改善阳性症状1改善阴性症状1改善认知功能2改善社会功能3 1. Arango C,et al. European Neuropsychopharmacology. 2007; 17: 456-463. 2. Anatoly Gibel,et al. Clin Neuropharmacol. 2008; 31: 204-220. 3. Harvey PD, et al. Schizophrenia Research. 2009;115:24-29. 经调查，发现临床实际应用中医生对卓乐定的反 映与其目前已有的循证医学证据存在差距 不选用卓乐定，认为卓乐 定不如同类抗精神病药 选用卓乐定后疗效不佳 临床用药不选用卓乐定选用卓乐定 认为卓乐定的疗效 好 不好 研究表明，卓乐定快速改善精神分裂症症状 ，与奥氮平相当1 卓乐定长期持久改善精神分裂症症状，与奥 氮平2 、利培酮相当3 卓乐定疗效不如同类其他抗精神病药卓乐定疗效不如同类其他抗精神病药 1. Simpson GM, et al. Am J Psychiatry. 2004;161:1837-1847. 2. Simpson GM et al. Am J Psychiatry 2005; 162:15351538. 3. Addington DE et al. Can J Psychiatry. 2009;54(1):46-54. 卓乐定快速控制精神分裂症症状， 与奥氮平相当 BPRS总体评分 与基线相比平均变化值(LOCF) 0 与基线相比平均变化值(LOCF) 0 CGI-S评分 时间(周)123456 -12 -10 -2 - 8 - 6 - 4 *P5%) 发生率(%) 卓乐定中文说明书, 2009. 最新发表的ACADEMIC HIGHLIGHTS旨在通过 病例讨论阐述如何将抗精神病药物的药理学原理 应用于实践中临床医生可能遇到的病例的路径。 该文章中对临床上使用卓乐定治疗的2例典型病例 进行分析，并得出一些共识 A Roadmap to Key Pharmacologic Principles in Using Antipsychotics: Application in Clinical Practice. J Clin Psychiatry 70:4, April 2009. 国外卓乐定的用法及评价 ACADEMIC HIGHLIGHTS 关于卓乐定临床治疗路径的探索与发现 案例一 男性，34岁，被诊断为精神分裂症，曾使用氟哌啶醇治疗几 年，精神症状(幻觉、妄想)控制良好，但阴性症状显著，使患 者无法工作。临床医生予停用氟哌啶醇， 采用1周内快速换 药法改用卓乐定20mg，bid治疗。1周后患者诉出现运动障碍 、烦躁不安，表现出可能精神分裂症再发早期的症状。患者 及其家属询问是否可以停用卓乐定仍用氟哌啶醇 典型病例一 A Roadmap to Key Pharmacologic Principles in Using Antipsychotics: Application in Clinical Practice. J Clin Psychiatry 70:4, April 2009. 该患者为什么会出现激越，烦躁不安？ 代偿机制是人脑对抗精神病药物的适应性反应(如受体拮抗药会导致受 体上调)，如换药时未考虑大脑的适应性就可能出现撤药反应 长期治疗中使用D2拮抗剂，对D2受体的阻滞减弱时患者就可能出现 撤药导致的运动障碍 患者停用强效D2拮抗剂而使用对D2受体拮抗较弱的药物时，对D2 受 体的阻滞也会减弱 该患者迅速停用强效D2拮抗剂氟哌啶醇而使用卓乐定治疗，大部分患 者服用卓乐定40mg/d时对D2的拮抗作用较小 A Roadmap to Key Pharmacologic Principles in Using Antipsychotics: Application in Clinical Practice. J Clin Psychiatry 70:4, April 2009. 低剂量卓乐定对D2受体拮抗作用较小 该患者出现激越，烦躁不安，应如何处理？ 如果将撤药效应的错误归因于一种新的抗精神分裂症药，患者可 能会失去充分使用这种药物治疗的机会 考虑到运动障碍更可能是撤药效应引起且患者表现出精神症状加 重，建议医生增加卓乐定剂量至少到120mg/d，最好加量至 160mg/d，因为卓乐定120-160mg/d可达到产生抗精神病药效 应受体结合率的阈值(约60%) A Roadmap to Key Pharmacologic Principles in Using Antipsychotics: Application in Clinical Practice. J Clin Psychiatry 70:4, April 2009. 卓乐定在最佳剂量(120-160mg/d)范围内 可减少激越、烦躁不安的发生 D2受体结合率百分比(%) 最佳治 疗范围 抗精神病效应 的阈值 发生EPS的阈值 0 50 80 100 浓度 A Roadmap to Key Pharmacologic Principles in Using Antipsychotics: Application in Clinical Practice. J Clin Psychiatry 70:4, April 2009. D2受体拮抗剂发挥临床有效作用时，D2受体结合率大约为50%-80% 卓乐定120-160mg时D2受体结合率约为60% 卓乐定在最佳剂量(120-160mg/d)范围内 并不达到发生EPS的阈值 EPS：锥体外系综合征 案例二 A Roadmap to Key Pharmacologic Principles in Using Antipsychotics: Application in Clinical Practice. J Clin Psychiatry 70:4, April 2009. 典型病例二 男性，31岁，被诊断为精神分裂症，使用奥氮平治疗，发 现体重显著增加，实验室检查显示血脂升高。行为疗法控 制饮食无效，医生建议换用为卓乐定，具体方案为同服卓 乐定10mg，bid，2周后停用奥氮平，将卓乐定剂量加至 40mg，bid，此时家属诉患者“似乎激越，夜间反复起床并 骚扰家人” 卓乐定早期可引起激越，此时加量至较高剂量最有助于减轻激越 卓乐定对5-HT2A受体的亲和力是D2受体的10倍，因此，低剂量(如 40mg/d)即可阻断5-HT2A受体但对D2受体拮抗作用很弱 卓乐定120-160mg/d才会产生足够的拮抗D2受体效应 不同剂量的卓乐定对5-HT2A和D2受体产生的效应不同，可解释早期较低 剂量卓乐定就会产生激越(阻断5-HT2A受体可导致大脑释放多巴胺)，而 较高剂量(如120mg/d)对D2受体的拮抗效应使激越减轻 如何处理该患者的激越和失眠？ A Roadmap to Key Pharmacologic Principles in Using Antipsychotics: Application in Clinical Practice. J Clin Psychiatry 70:4, April 2009. 卓乐定足剂量 (120-160mg/d) 可产生足够的拮抗D2受体效应而减轻激越 卓乐定足剂量治疗疗效如何卓乐定足剂量治疗疗效如何 卓乐定足剂量治疗疗效更佳 快速、持久控制精神分裂症阳性、阴性症状 有效、持久改善精神分裂症患者认知功能 有效改善患者社会功能 卓乐定足剂量治疗停药率更低 全因停药率更低 因疗效不佳导致的停药率更低 -5 -4 0 -1 -2 -3 1 3 245 与基线相比平均变化 (LOCF) 时间(周) * * * * * * * 足剂量卓乐定治疗 快速有效改善阳性症状 Daniel DG, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505. BPRS核心症状评分 安慰剂 (N91) 卓乐定 80mg/d (N104) 卓乐定 160mg/d (N103) 6 * * 为期6周的固定剂量，多中心、随机双盲平行设计安慰剂对照研究 0 改善: 猜疑 概念紊乱 幻觉 不寻常思维内容 *P0.05, *P0.001 vs 安慰剂 Daniel DG, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505. 时间(周) * * * * * * * * -5 -4 -3 -2 -1 0 1 改善 0123456 安慰剂 (N91) 卓乐定 80mg/d (N104) 卓乐定 160mg/d (N103) PANSS阴性亚量表评分 为期6周的固定剂量，多中心、随机双盲平行设计安慰剂对照研究 与基线相比平均变化 (LOCF) 足剂量卓乐定治疗 快速有效改善阴性症状 *P0.05, *P0.001 vs 安慰剂 效应值 效应值小 中度效应值 效应值大 足剂量卓乐定长期治疗 持续有效改善精神分裂症阳性、阴性症状 Arango C,et al. European Neuropsychopharmacology. 2007; 17: 456-463. 6个月的自然状态下前瞻观察性研究 2周4周8周12周16周24周 PANSS：阳性与阴性症状量表PANSS-GP：一般精神病理症状量表 效应值：PANSS各项评分治疗前后差值除以标准误差 N=1266 平均剂量 卓乐定126.6 mg/d -7.793 -8.513 -9.096 -12.009 -5.1 P=0.038 P=0.018 P=0.009 P0.001 4个固定剂量随机临床试验回顾性分析 40mg/d80mg/d120mg/d160mg/d N = 184N = 151N= 117N= 103 卓乐定卓乐定 安慰剂 N= 265 BPRS总分的最小二乘法变化 P值均与安慰剂对比 Leslie Citrome. Schizophrenia Research. 2009; 111: 39-45. 足剂量卓乐定治疗 BPRS总分显著改善 自基线的平均变化值 连续操作试验 连续测验A 记忆延迟 Rey听觉-语言学习测验 P=0.007 P=0.007 P=0.000 P=0.000 Harvey PD. Psychopharmacology. 2004;172:324332. 卓乐定显著改善急性期 精神分裂症患者认知功能 为期6周的多中心、随机双盲对照研究 N=136 认知功能的评分变化 *P0.05 与基线对比 认知功能评分变化=6个月或终末值-基线值)/基线值100 改 善 注意力指数记忆指数执行功能指数信息处理 速度指数 运动协调指数 综合认知 Anatoly Gibel,et al. Clin Neuropharmacol. 2008; 31: 204-220. 卓乐定长期治疗 有效改善患者认知功能 为期12个月的随机开放研究 N=70 剂量范围 卓乐定40-160mg/d 卓乐定长期治疗可逐渐改善角色功能 角色功能自基线的变化 卓乐定氟哌啶醇 评价时间点 均值SDN均值SDN 40周1.185.41137-0.104.8447 64周1.405.141271.245.2841 92周2.025.5896-0.615.1431 124周2.845.86730.165.1426 148周3.355.7465-1.505.1023 172周3.045.80571-.224.7116 196周3.365.8556-.204.7216 卓乐定评分变化均值均大于0氟哌啶醇评分变化均值多小于0 Harvey PD, et al. Schizophrenia Research. 2009;115:24-29. 为期196周的随机、对照研究 卓乐定氟哌啶醇 患者百分比患者百分比 8项中未受损评分为0分2538 8项中未受损评分为1分1625 8项中未受损评分为2分1314 8项中未受损评分为3分118 8项中未受损评分为4分105 8项中未受损评分为5分83 8项中未受损评分为6分84 8项中未受损评分为7分80 8项中未受损评分为8分43 卓乐定治疗组末次评价8个项目中的第5、6、7、8项人际功能未受损出现的百分比 (28%)显著高于氟哌啶醇(10%) ，组间比较具有统计学意义(P=0.03) 卓乐定长期治疗有效改善人际交往功能 优于氟哌啶醇 终点评价时患者未受损情况在整个人际交往功能亚量表项目中的分布 0分为严 重受损 8分为 正常 改 善 Harvey PD, et al. Schizophrenia Research. 2009;115:24-29. 为期196周的随机、对照研究 未受损评分达5-6分以上为受损程度较轻 足剂量卓乐定治疗 患者全因停药率更低 安慰剂(N=273) 卓乐定80mg/d(N=154) 卓乐定160mg/d(N=104) 卓乐定40mg/d(N=186) 卓乐定120mg/d(N=125) 研究持续时间(天) P=0.0468 P=0.031 P0.0001 仍进行试验的患者比例(%) Leslie Citrome. Schizophrenia Research. 2009; 111: 3945. P值均为与安慰剂相比 与安慰剂相比，足剂量卓乐定治疗全因停药率更低 4个固定剂量随机临床试验的事后分析 安慰剂(N=273) 卓乐定80mg/d(N=154) 卓乐定160mg/d(N=104) 卓乐定40mg/d(N=186) 卓乐定120mg/d(N=125) 因疗效不佳停药的患者中 足剂量卓乐定治疗患者停药率更低 P=0.0086 P0.0001 与安慰剂相比，足剂量卓乐定治疗因疗效不佳的停药率更低 仍进行试验的患者比例(%) Leslie Citrome. Schizophrenia Research. 2009; 111: 3945. P值均为与安慰剂相比 4个固定剂量随机临床试验的事后分析 足剂量卓乐定治疗疗效更佳 快速、持久改善精神分裂症阳性、阴性症状 有效、持久改善精神分裂症患者认知功能 有效改善患者社会功能 停药率更低 全因停药率更低 因疗效不佳导致的停药率更低 足剂量应用是否会引发其他系统足剂量应用是否会引发其他系统 的不良反应或与患者带来其他隐的不良反应或与患者带来其他隐 忧？忧？ 焦虑激动头痛腹泻呕吐 体重下降 椎体外 系症状 呼吸道 感染 运动障碍 不良反应发生率不良反应发生率(%)(%) 卓乐定(160mg/d)(N=67)安慰剂(N=71) 为期1年的随机、双盲、安慰剂对照研究 卓乐定治疗安全性好 不良反应发生率与安慰剂相似 M. Arato, et al. International Clinical Psychopharmacology. 2002; 17: 207-215. 肾功能或者肝功能损伤的患者 卓乐定治疗一般均无需调整剂量 不同年龄、性别、种族人群，以及肾功能或者肝功能损伤 的患者，一般均无需调整剂量 【肾脏】 齐拉西酮代谢率高，经肾分泌的原形药物低于1%，单独肾损伤对齐 拉西酮的药代动力学无明显影响，不需根据肾功能损伤程度调整用药 剂量 【肝脏】 卓乐定主要经肝脏清除；肝损伤会导致卓乐定血药浓度指标AUC增加 动物毒理研究发现，当血浆药物浓度AUC是最大临床血浆药物浓度2 倍时，可出现肝内胆汁淤积和血清ALT升高、碱性磷酸酶升高 在严重肝脏功能损害患者中使用卓乐定的经验还不足 卓乐定中文说明书, 2009. 卓乐定代谢途径：在体分泌和代谢资料表明，不足1/3的齐拉西酮经细胞色素P450氧 化代谢消除，约2/3齐拉西酮经醛氧化酶代谢清除，对醛氧化酶有临床意义的抑制剂 或激动剂情况尚不清楚1 在对照临床试验中，对入组的精神分裂症患者进行群体的药代动力学分析表明，与 苯扎托品、普奈洛尔和劳拉西泮合用，齐拉西酮的药代动力学无显著性改变1 体外试验表明，与主要经CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、 CYP2D6和CYP3A4k清 除的药物合用，齐拉西酮不会干扰其