2012 nccn指南更新解读with bv_ppt课件

2012 NCCN 指南更新解读 NCCN(美国国家综合癌症网络national comprehensive cancer network)是 21个世界顶级癌症中心组成的非营利性学术联盟，自1995年起每年制订NCCN肿 瘤学临床实践指南，已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南。 肿瘤规范治疗的推荐基础是循证医学证据，高水平的循证医学证据来自基于较多 肿瘤临床中心共同参加的、应用同一试验方法观察同一研究目的的期随机对照临床 研究的Meta分析结果。美国NCCN临床指南专家组定义，I级共识为依据高水平的循证 医学证据、专家小组一致推荐的具体诊疗方法。由于胃肠道癌临床诊治的复杂性。相 关研究缺乏突破性进展。因此有关胃肠道癌的最佳临床推荐大多为a级共识(基于低水 平的循证医学证据)和b级共识，甚至级共识(专家组存在较大争论)。 NCCN指南简介 注重证据和共识 I类表示该项推荐内容基于高水平的证据, 并且在NCCN指南制定成员中具有广泛 共识, 建议值得信赖； IIA类表示基于包括临床经验在内的较低水平证据, NCCN成员达成共识, 因此该建 议也是可以信赖的. 除特殊表明外, NCCN临床诊治指南中所有建议都为此级别； IIB类表示该项推荐内容基于包括临床经验在内的较低水平证据, NCCN成员对于 该建议的适宜性意见不一致, 但无较大分歧； III类表示NCCN专家存在较大分歧。 只有高质量的多中心随机临床研究证据才是可信的, 因此NCCN临床指南鼓励患 者参加临床试验。临床试验的发达程度与一个国家的医疗水平直接相关。 NCCN指南证据级别 2012 NCCN 肠癌指南如何解读靶向联合治疗？ Part I 5 1 1 2012年版NCCN指南指出，无论在晚期一线还是二线治疗，FOLFIRI联合贝伐 单抗均是推荐方案 FOLFIRI方案是贝伐单抗联合治疗的更优选择 AVF2107g研究：含开普拓方案联合贝伐单抗 BICC-C研究: 目前报道mCRC中位生存期最长的III期临床研究 Fuchs C, et al. J Clin Oncol 2008; 26:689-690. FOLFIRI+BFOLFIRI+B显著延长显著延长OSOS，达到，达到2828个月！个月！ 生存患者的比例 19.2 28.0 时间 (月) 1YS 87% vs. 61% P=0.037 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 010203040 FOLFIRI+贝伐单抗 mIFL+贝伐单抗 FOLFIRI联合贝伐单抗较单独FOLFIRI化疗临床 获益更多 11 FOLFIRI是联合贝伐单抗的最佳方案， FOLFOX+Bev不显著延长OS N16966 OS (月) BICC-C-2 OS (月) HR=0.89 P=0.0769 NCCN治疗指南2009 MS-11. 总生存总生存 E3200 研究:贝伐单抗联合FOLFOX治疗二线 mCRC * 2003年2月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差） Giantonio, et al. JCO 2007 曾接受过治疗的 转移性结直肠癌患者 (n=829) 疾病进展 疾病进展 疾病进展 FOLFOX4 (n=291) 贝伐珠单抗 单药治疗 10mg/kg q2w (n=243) FOLFOX4 + 贝伐珠单抗 10mg/kg q2w (n=286) Primary endpoint: overall survival Secondary endpoint: overall response rate E3200研究显示：联合10mg/kg q2w贝伐单抗组 可延长总生存期 中位生存时间患者人数 A: FOLFOX4 + 贝伐珠单抗28612.9 B: FOLFOX429110.8 C: 贝伐珠单抗24310.2 Giantonio, et al. JCO 2007 患者的生存比例 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 月 0369121518212427303336 HR=0.75 A vs B: p=0.0011 10. 2 12. 9 10. 8 A: FOLFOX4 + 贝伐珠单抗 C: 贝伐珠单抗 B: FOLFOX4 E3200研究：结论 E3200研究结果支持贝伐珠单抗联合FOLFOX4成为转移性结直肠 癌的二线方案； 但研究中中BV的用量是10mg/kg/2周，是BV常规使用剂量（ 5mg/kg/2周）的2倍。而BV与伊立替康联合的AVF2107、BICC-C等 研究及NCCN指南推荐均为5mg/kg/2周。 因此，NCCN至今未在CRC二线推荐“含铂化疗+BV”的联用方案 。而在一线治疗中，No16966研究也说明，5mg/kg/2周的BV加入 FOLFOX4中未能延长患者的OS。 2011 JAMA荟萃分析：贝伐单抗的致命不良事 件发生率与联合不同的化疗药物有关 Ranpura V, et al. JAMA 2011; 305(5):487-494. 研究研究入组分析中位随访 (月)肿瘤同期治疗贝伐单抗剂量 (mg/kg/w) Hurwitz et al, 2004381379018.0结直肠癌IRI、FU、LV2.5 Kabbinavar et al, 2005220920414.8结直肠癌FU、LV2.5 Saltz et al, 200831401136927.6结直肠癌OX、FU、LV/Cap、OX2.5 Kabbinavar et al, 2003210410217.6结直肠癌FU、LV2.5/5 Giantonio et al, 2007382980628结直肠癌OX、FU、LV5 Johnson et al, 20042999814.7 NSCLCPac、CBP2.5/5 Reck et al, 200931043986NANSCLCCis、Gem2.5/5 Herbst et al, 2007212212015.8NSCLCDoc/Pem5 Sandler et al, 2006387886719.0 NSCLCPac、CBP5 Miles et al, 2010373673010.2 乳腺癌Doc2.5/5 Miller et al, 2005346244414.8 乳腺癌Cap5 Miller et al, 2007372271125.9乳腺癌Pac5 Escudier et al, 2007364964113.3肾细胞癌干扰素5 Rini et al, 20083732715NA肾细胞癌干扰素5 Van Cutsem et al, 200936075836.7胰腺癌Gem、厄洛替尼2.5 Kelly et al, 201031050105024前列腺癌Doc5 16项研究，10217例患者 2011 JAMA荟萃分析：贝伐单抗 联合铂类/紫杉类发生致死事件的风险显著升高 48/191511/16396/9186/882 OR=3.49 95%CI=1.82-6.66 OR=0.85 95%CI=0.25-2.88 发生率 (%) Ranpura V, et al. JAMA 2011; 305(5):487-494. 开普拓联合贝伐单抗的开普拓联合贝伐单抗的FAEFAE发生率显著低于铂类联合贝伐单抗发生率显著低于铂类联合贝伐单抗 17 贝伐单抗的中国注册临床研究（ARTIST）也采用了 含有开普拓的方案 多中心、2:1、随机对对照、开放性临临床研究 主要终终点：PFS和6个月PFS 次要终终点：ORR, OS, 安全性 PD PD *mIFL: 患者接受方案治疗直至出现疾病进展/死亡或不可耐受毒性反应 既往未曾治疗疗的转转移 性结结直肠肠癌 (n=214) R mIFL*: qw4，每6周重复 伊立替康：125mg/m2； 亚亚叶酸: 20mg/m2 5-FU: 500mg/m2，静脉滴注68小时时 (n=72) 贝贝伐珠单单抗+mIFL 贝贝伐珠单单抗：5mg/kg，静脉滴注，q2w mIFL方案同上 (n=142) Z.Guan, et al. ASCO 2010 18 ARTIST 研究： 联合含开普拓方案生存获益显著 PFS (月) OS (月) HR=0.44 P250 mg/m2/w 随机化：1：1：1 分层：研究中心 二线化疗 以伊立替 康为基础 Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365. 无论KRAS突变状态如何，FLOX联合连续西妥昔单 抗方案都较单药FLOX方案的PFS均无显著性获益 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 06121824 自随机化时间 (月) A组 中位：8.7个月 B组 中位：7.9个月 KRAS野生型 PFS HR=1.07 (0.78-1.46)， P=0.66 处危险患者数 A组：97 70 29 9 6 B组：97 66 34 9 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 06121824 A组 中位：7.8个月 B组 中位：9.2个月 KRAS突变型 PFS 自随机化时间 (月) HR=0.71 (0.56-1.03)， P=0.07 处危险患者数 A组：68 41 12 6 3 B组：72 56 26 11 2 Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365. 无论KRAS突变状态如何，FLOX联合两种西妥昔 单抗方案都较单药FLOX方案的OS均无获益 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 012243648 A组 中位：22.0个月 B组 中位：20.1个月 C组 中位：21.4个月 OS KRAS野生型 自随机化时间 (月) B vs. A：HR=1.14 (0.80-1.61)，P=0.66 C vs. A：HR=1.06 (0.77-1.61)，P=0.67 处危险患者数 A组：97 72 38 9 B组：97 70 29 7 C组：109 73 44 9 OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 012243648 A组 中位：21.4个月 B组 中位：21.1个月 C组 中位：20.5个月 KRAS突变型 自随机化时间 (月) B vs. A：HR=1.03 (0.68-1.57)，P=0.89 C vs. A：HR=1.04 (0.68-1.60)，P=0.84 处危险患者数 A组：68 47 23 5 B组：72 55 23 4 C组：65 51 20 5 Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365. 奥沙利铂联合西妥昔单抗得到阴性结果的解释 RR Src Src 活性 n奥沙利铂快速且长期激活Srcn当缺少配体结合时，Src可激活EGFR 奥沙利铂 n体内体外研究中，联合治疗 具协同作用 n体外研究，EGFR耐药由Src介导 信号传递 Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI. 在K-ras野生型患者中，III期临床研究，COIN和NORDIC VII均未 有PFS和OS的获益、且增加毒性，这一结果毋庸置疑，所以 2012NCCN指南删除了FOLFOX与Cet的联合治疗方案，目前指南 已经不推荐任何含铂方案与西妥昔单抗的联合 NCCN指南删除FOLFOX联合西妥昔单抗的原 因 FOLFIRI在mCRC的一线化疗中具有的基石地位，是各种靶向药物在 设计大型临床实验的配伍优选 CRYSTAL研究证实 Cet+FOLFIRI能显著延长k-ras野生型患者的OS、 PFS及OR等全部疗效指标 COIN及NORDIC VII研究证实Cet+FOLFOX对K-ras野生型患者均未 有效延长PFS及OS且增加毒性 2012 NCCN指南完全取消了FOLFOX/XELOX+Cet的方案，从此新 辅助、晚期一线、二线、三线均难觅踪迹；在西妥昔单抗的联合治疗 中，指南仅推荐 FOLFIRI方案，再次证明了开普拓是靶向治疗的黄金 搭档，是西妥昔单抗联合治疗的唯一选择 34 35 FOLFOX + cetuximab FOLFOX + bevacizumab FOLFIRI + cetuximab IFL+ bevacizmab AVF2107g20.3 m vs 15.6 m P0.00003 CRYSTAL （野生型） 23.5 m vs 20.0m p= 0.0094 N1696621.3 m vs 19.9m P0.0769 COIN (野生型) 17.9m vs 17.0 m P=0.68 含开普拓的方案是目前唯一一线联合所有靶向 药物是都具有总生存获益的化疗方案 NCCN指南推荐晚期结直肠癌患者治疗的新选择 一线应用FOLFIRI方案，无论联 合C-mab还是BV，在二线治疗 中仍有更多的方案选择来改善 病患的整体生存期 在某些情况下的mCRC行R0切除后，术后化 疗方案参见III期CRC术后辅助化疗案 -FOLFIRI的地位 Part II 辅助复发患者 初诊IV期未行新辅助治疗 初诊IV期进行新辅助治疗 39 2012 NCCN 指南明确指出： 1. 既往接受过化疗的IV期患者，即使行R0切除，术后化疗方案均应参照 晚期化疗方案，如FOLFIRI方案 2. 无论既往是否接受过化疗，IV期患者考虑进行新辅助治疗，化疗方案 均应参照晚期化疗方案，如FOLFIRI方案，R0术后化疗方案参考术前 有效的方案 3. IV期初诊可切除病患，既往未曾行化学治