【精品】早期乳腺癌基因分型与个体化辅助化疗策略

早期乳腺癌基因分型与个体化辅助化疗策略 张 瑾 天津医科大学附属肿瘤医院 中国天津乳腺癌防治研究中心 主要内容 l 早期乳腺癌个体化辅助化疗基础 l 从新辅助化疗的研究中得到的启示 l 早期乳腺癌个体化辅助化疗策略 主要内容 l早期乳腺癌个体化辅助化疗基础 l 从新辅助化疗的研究中得到的启示 l 早期乳腺癌个体化辅助化疗策略 近年来St. Gallen会议中全球专家对早期乳腺癌 辅助治疗的理念发生了重大变革：因人而异 *Annals of Oncology 2005; modified from Piccart, M. PSABCS 2005. 1990-2005 危险 敏感性 2005-.* 敏感性 (寻找靶点 ) 评估风险以平衡 疗效与安全性 2007 St. Gallen专家团结论 l 许多患者属于不确定是否应接受化疗的类型，内分泌敏感性高的患者 同样可考虑化疗 如果为高危 内分泌治疗 高度敏感 内分泌治疗 敏感性不确定 内分泌治疗 不敏感 HER2阴性 内分泌治疗 (根据危险度 考虑增加化疗) 内分泌治疗 (根据危险度 考虑增加化疗) 化疗 HER2阳性 内分泌治疗 +曲妥珠单抗 +化疗 内分泌治疗 +曲妥珠单抗 +化疗 内分泌治疗 +曲妥珠单抗 +化疗 Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144. 2011年 St. Gallen全球专家共识 根据不同的乳腺癌亚型推荐不同的治疗方法 Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747. 亚型治疗类型注意 Luminal A仅内分泌治疗很少需要化疗 (如淋巴结数量 多或存在其他危险因素) Luminal B (HER2-) 化疗+内分泌治疗 使用化疗及化疗的类型 依赖于内分泌表达水平， 危险度评估与患者意愿 Luminal B (HER2+) 化疗+抗HER2 内分泌治疗 没有数据支持在该组患者 中不使用化疗 HER2过表达 (非luminal) 化疗+抗HER2 极低危患者可不接受治疗， 而只需观察 三阴性 (导管)化疗 “特殊组织学类型” A. 内分泌敏感型 B. 内分泌不敏感型 内分泌治疗 化疗 髓状与顶浆分泌腺癌可能 不需要任何辅助化疗 (如淋巴结阴性) 2009年 St. Gallen全球专家共识 对ER+/HER2-患者化疗适应症的推荐 Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009; 20(8):1319-1329. 相对适合化疗中立相对不适合化疗 ER低水平高水平 分级321 增殖高中低 淋巴结41-30 肿瘤大小5cm2.1-5cm2cm PVI有-无 多基因测定高评分中评分低评分 “肿瘤2cm (%)35/64 ER：或未知 (%)59/41 N：1-3/4-9/10+ (%)46/42/12 初始接受乳房切除术 (%)70 5年DFS (%)67 (66-69) 5年OS (%)78 (77-80) Henderson IC, et al. J Clin Oncol 2003; 21:976-983. 淋巴结阳性 (N=3121) C A T C A R 化疗剂量单位均为mg/m2 CALGB 9344：ER+/HER2-亚组，蒽环类 基础上联合紫杉类化疗后对DFS无明显改善 AC-T AC ER+/HER2- 无病生存概率 (%) P=0.071 时间 (年) 036912 0 20 40 60 80 100 Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506. BCIRG 001：FAC vs. TAC TAC (n=745) FAC (n=746) 中位年龄 范围 (岁)49 (26-70)49 (23-70) 肿瘤大小 (%) 2cm39.742.9 2-5cm52.651.3 5cm7.75.8 淋巴结状态 (%) 1-3个62.761.5 4个37.338.5 ER+或PR (%)76.175.7 HER2 (%)20.822.0 阳性20.822.0 未知15.415.3 保乳术 (%)40.341.2 乳房切除术 (%)59.758.8 A：50；F：500；T：75；C：500 淋巴结阳性 (N=1491) C A F C A T R Martin M, et al. N Engl J Med 2005; 352:2302-2313.化疗剂量单位均为mg/m2 BCIRG 001：ER+/HER2-亚组， TAC与FAC的DFS相似 时间 (年) 0 20 40 60 80 100 123450 无病生存概率 (%) P=0.112 TAC (n=422) FAC (n=405) Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176. 荟萃分析：淋巴结阳性的ER+/HER2- 辅助化疗无需在蒽环类基础上增加紫杉类 Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692. HR(95% CI) 0.75 (0.55-1.03) 1.05 (0.81-1.36) 0.78 (0.52-1.15) 1.09 (0.89-1.33) 0.97 (0.85-1.11) BCIRG 001 CALGB 9344 GEICAM 9906 TACT(仅淋巴结阳性) 小计 HR(95% CI) 0.51.01.5 紫杉类更好对照组更好 BCIRG 001：ER+/HER2-或Ki67-亚组， TAC的DFS不优于FAC 无病生存概率 (%) 时间 (年) TAC vs. FAC HR=0.70 95%CI=0.27-1.83 P=0.472 FAC (n=107) TAC (n=104) 012345 0 25 50 75 10092.2% 89.3% Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176. 早期乳腺癌个体化辅助化疗策略：ER+/HER2- l ER+早期乳腺癌患者，无论淋巴结状态如何，在他莫昔芬 基础上联合化疗可显著降低复发率 l HER2-的早期乳腺癌患者接受辅助化疗后的结果更好， RFS与OS均显著长于HER2+患者 l 多项III期研究与荟萃分析显示，在ER+/HER2-早期乳腺癌 蒽环类辅助化疗中，增加紫杉类不提高疗效 早期乳腺癌个体化辅助化疗策略 Luminal AER+/HER2-/Ki67- ER+/HER2- Luminal B(HER2-) ER+/HER2-/Ki67+ Luminal B(HER2+) ER+/HER2+ HER2+ HER2+ER-/HER2+ TNBCER-/HER2-TNBC 蒽环类辅助化疗的疗效与HER2状态相关 时间 (年) 0 20 40 60 80 100 2468100 RFS (%) CMF (n=228) CEF (n=237) CEF vs. CMF HR=0.91 95%CI=0.71-1.18 P=0.49 HER2- 时间 (年) 0 20 40 60 80 100 2468100 RFS (%) CMF (n=88) CEF (n=75) CEF vs. CMF HR=0.52 95%CI=0.34-0.80 P=0.003 HER2+ 未经调整的交互检验 HR=1.79 (1.08-2.96); P=0.02 经过调整的交互检验 HR=1.96 (1.15-3.36); P=0.01Pritchard KI, et al. NEJM 2006; 354:2103-2011. CALGB 9344 ER+/HER2+亚组，在蒽环类基础 上联合紫杉类后DFS有临界性显 著改善 Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506. BCIRG 001 ER+/HER2+Ki67+亚组，在蒽环 类基础上联合紫杉类后显著延长 DFS Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176. 荟萃分析：ER+/HER2+ 在蒽环类基础上增加紫杉类可显著获益 Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692. 0.51.01.5 紫杉类更好对照组更好 HR (95%CI)HR (95%CI) 小计0.80(0.67-0.95) TACT (仅N+)0.97(0.70-1.35) GEICAM 99060.78(0.38-1.60) CALGB 93440.79(0.62-1.01) BCIRG 0010.54(0.33-0.89) 早期乳腺癌个体化辅助化疗策略 Luminal AER+/HER2-/Ki67- ER+/HER2- Luminal B(HER2-) ER+/HER2-/Ki67+ Luminal B(HER2+) ER+/HER2+ HER2+ HER2+ER-/HER2+ TNBCER-/HER2-TNBC CALGB 9344： Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506. ER-/HER2+亚组，在蒽环类 基础上联合紫杉类后显著改 善DFS BCIRG 001： ER-/HER2+亚组，在蒽环类 基础上联合紫杉类后DFS有 临界性显著性改善 荟萃分析：ER-/HER2+ 在蒽环类基础上增加紫杉类可显著获益 Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692. 紫杉类更好对照组更好 HR (95%CI)HR (95%CI) 小计 TACT (仅N+) GEICAM 9906 CALGB 9344 BCIRG 001 0.51.01.5 0.80(0.67-0.95) 0.97(0.70-1.35) 0.78(0.38-1.60) 0.79(0.62-1.01) 0.54(0.33-0.89) HER2+早期乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗的临床研究 NSABP B-31 H 52 NCCTG 9831 H 52 H52 FinHer H 9 H 9 PACS 04 H 52 无治疗 HERA 标准化疗H 1年 H 2年 无治疗 BCIRG 006 H 52 H 52 阿霉素 环磷酰胺 紫杉醇 多西他赛 卡铂 法玛新 长春瑞滨 氟尿嘧啶 H 曲妥珠单抗 Morris et al. ASCO Educational Book; 2009:11-18. NCCTG 9831： Perez EA, et al. SABCS 2009. P应达到预设界值0.001研究才算成功 化疗序贯曲妥珠单抗较单纯 化疗显著延长DFS 化疗联合曲妥珠单抗再序贯曲 妥珠单抗较化疗序贯曲妥珠单 抗延长无病生存期 BCIRG 006： Slamon, et al. SABCS 2009. 相比AC-T，AC-TH的DFS绝对获益较TCH更大 淋巴结阴性亚组中：相比AC-T，AC- TH的DFS绝对获益较TCH更大 淋巴结阴性亚组中：相比AC-T，AC-TH 的OS绝对获益较TCH更大 早期乳腺癌个体化辅助化疗策略：HER2+ l 对于HER2+的早期乳腺癌患者，蒽环类辅助化疗较CMF 显著延长RFS，降低复发风险 l 对于HER2+患者，无论ER状态如何，蒽环类基础上增加 紫杉类辅助化疗可改善治疗结果，延长无病生存期 l 但由于HER2+患者可接受曲妥珠单抗治疗，因此，需要评 估不同化疗方案联合曲妥珠单抗间疗效的差异 l BCIRG006研究显示，与同一个对照组相比，含蒽环类的 AC-TH方案DFS绝对获益(9% vs. 6%)与相对风险的降幅( -25% vs. -36%)均较不含蒽环类的TCH方案更大，这种优 势也体现在淋巴结阴性患者中 早期乳腺癌个体化辅助化疗策略 Luminal AER+/HER2-/Ki67- ER+/HER2- Luminal B(HER2-) ER+/HER2-/Ki67+ Luminal B(HER2+) ER+/HER2+ HER2+ HER2+ER-/HER2+ TNBCER-/HER2-TNBC CALGB 9344 Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506. ER-/HER2-亚组，蒽环类 基础上联合紫杉类化疗后 DFS有显著改善 BCIRG 001 TNBC亚组在蒽环类基础上 增加紫杉类延长DFS Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176. PACS 001：FEC6 vs. FEC3T3 F：500；C：500；E：100；T：100 FEC6 (n=996) FEC3-T3 (n=1003) ER+ (%)71.476.5 PR+ (%)64.665.1 HR+ (%)77.480.7 保乳术 (%)51.252.9 改良乳房切除术 (%)48.847.1 FEC6 (n=996) FEC3-T3 (n=1003) 中位年龄 范围 (岁)50 (26-67)50 (25-65) 肿瘤大小 (%) 2cm34.539.1 2-5cm57.753.3 5cm7.87.6 淋巴结状态 (%) 1-3个62.761.5 3个37.338.5 淋巴结阳性 (N=1999)C E F T R C E F Roche H, et al. J Clin Oncol 2006; 24:5664-5671.化疗剂量单位均为mg/m2 PACS 001：ER-/PR-亚组， 在蒽环类基础上增加紫杉类的DFS更有利 l 进一步分析显示，基底样肿瘤较Luminal型肿瘤从蒽环类联合紫杉类 的辅助化疗方案中获益更多 (HR=0.65; P=0.009)2 所有患者 激素受体 ER+/PR+ ER+/PR- ER-/PR+ ER-/PR- 激素受体 阳性 (ER 和/或 PR) 阴性 (ER 和 PR) HR (95%CI)患者数 0.83 (0.69-0.99) FEC-D更佳FEC更佳 0.82 (0.63-1.07) 0.97 (0.64-1.49) 0.32 (0.14-0.75) 0.79 (0.57-1.11) 0.81 (0.65-1.00) 0.79 (0.57-1.11) 1999 1178 281 103 414 1562 414 风险降低 0.20.61.01.41.82.22.6 1. Roche H, et al. J Clin Oncol 2006; 24:5664-5671. 2. Dawood S. Drugs 2010; 70(17):2247-2258. PACS 04：6FEC vs. 6ED75 手术 FEC100 q3w6 ED75 q3w6 R1 HER2+ RT RT HT HT R2 H C O 分层因素 研究中心 N (1-3 vs. 4) F 500 E 100 (FEC) C 500 E 75 (ED) D 75 CO=空白对照 H=曲妥珠单抗 入组标准：第一次随机 组织学确诊接受完全切除的单侧乳腺癌 (T1-3, M0) N+ (切除5个腋窝淋巴结) 年龄18-65岁间 心肝肾、血液学功能良好 既往未接受治疗 Roche H, et al. SABCS 2009.化疗剂量单位均为mg/m2 PACS 04：DFS HER2与ER状态的分层分析 HER-2 激素状态 三阴性 ED 75 事件数/患者数 阴性 阳性-无曲妥珠单抗 阳性-曲妥珠单抗 FEC 100 事件数/患者数 HR(95% CI) ER-PR- ER-PR+ ER+PR+ ER+PR- 是 否 211/1229 38/149 23/116 96/282 8/58 123/888 33/183 207/1318 65/176 208/1217 62/180 34/118 97/288 11/54 125/871 51/220 252/1341 52/174 1.01 0.83-1.22 0.69 0.46-1.03 0.66 0.38-1.12 1.02 0.77-1.36 0.62 0.25-1.55 0.97 0.75-1.24 0.75 0.48-1.17 0.82 0.68-0.98 1.30 0.90-1.87 0.511.5 ED 更佳FEC 更佳 Roche H, et al. SABCS 2009. 荟萃分析：ER-/HER2- 蒽环类基础上增加紫杉类可显著获益 Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692. 紫杉类更好对照组更好 HR (95%CI)HR (95%CI) 小计 TACT (仅N+) GEICAM 9906 CALGB 9344 BCIRG 001 0.77(0.66-0.90) 0.98(0.73-1.32) 0.56(0.34-0.91) 0.72(0.58-0.89) 0.76(0.46-1.24) 0.51.01.5 FINXX：蒽环类/紫杉类基础上增加卡培他滨 T80 C600 E75 F600 X900 (450mg bid d1-14, q3w) 随 机 N=1500 T-CEF RT AI*/他莫昔芬 5年 (ER+) RT AI*/他莫昔芬 5年 (ER+) TX-CEX 03691215周 Lindman H, et al. Presented at SABCS 2010:PD01-02. FINXX：TNBC亚组， 蒽环类/紫杉类基础上增加卡培他滨显著获益 OS XTCEX (n=93) TCEF (n=109) 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 01234567 时间 (年) HR=0.51 (95%CI:0.20-0.87) P=0.019 生存概率 89.1% 75.6% TTDR: HR=0.48 (95%CI:0.26-0.88); P=0.0