eb病毒与相关肿瘤研究的新进展(1)

EBEB 病毒与相关肿瘤研究的新进展病毒与相关肿瘤研究的新进展(1)(1) 关键词：爱泼斯坦-巴尔病毒；肿瘤；鼻咽癌 摘要 Epstein-Barr 病毒（EBV） ，是一种 DNA 肿瘤病毒。 感染人类，可以引起鼻咽癌、Burkitt 淋巴瘤，也与胃癌、 肺癌、淋巴上皮癌的发生有一定的关系。本文就 EBV 与这 些恶性肿瘤的相关性做一综述。 关键词爱泼斯坦-巴尔病毒；肿瘤；鼻咽癌 EBV 通过人类唾液传播，有嗜人 B 淋巴细胞特性。首先 感染人口咽部组织上皮细胞，随后播散到周围血 B 淋巴细 胞呈潜伏感染状态。世界上大多数人在幼儿期就可感染 EBV，并终身携带。近年来，越来越多的事实说明 EBV 与多 种肿瘤发生相关。 1EBV 与鼻咽癌（NPC） 目前，在各种类型的 NPC 都已经检测到了 EBV 基因。 还发现了有癌基因活性的病毒蛋白表达。Sam1检测 26 例 有 NPC 临床症状而组织学正常的病例，其中 3 例 EBNA1，BamH1A 阳性，并且 1 年后这 3 例病人发生 NPC。Yeung 等2应用 ISH 证明了携带高拷贝 EBV 可能赋予 肿瘤细胞一定的生长优势，使其成为优势细胞群，呈现转 化特征。Pathmanathan 等3研究了 1811 例不同类型的 NPC，在 11 例原位癌和 8 例不典型增生病例中检出 EBERs。 应用 Southern 杂交出现 7 例中 6 例含克隆性 EBVdNA，从而 提出集中性细胞生长来源一个 EBV 感染细胞的假说。 NPC 患者鼻咽粘膜非典型增生和非典型化生者 IgA/VCA 抗体滴度显著高于粘膜正常者、单纯增生和单纯化生者。 对这两组进行追踪观察，发现前者 NPC 检出率明显高于后 者。这表明 EBV 与非典型增生、非典型化生及 NPC 的发生 有关。 虽然 EBV 与 NPC 的发生关系密切，但尚无动物实验证 明单独 EBV 可引起上皮性癌。亦还须证明 EBV 是否是 NPC 的唯一病因。 2EBV 与胃癌 1990 年 Burke 首次报道了 1 例与 EBV 相关的胃癌。 1991 年 Shibata 检测出伴有大量淋巴细胞浸润的未分化胃 癌中有 EBVdNA。次年4，他检测了没有大量淋巴细胞浸润 的胃腺癌 128 例，其中 22 例含 EBVdNA。同时在淋巴结、肺 或肝的转移灶中也存在 EBVDNA。应用 ISH 法对 EBV 进行定 位，发现阳性检测例的癌细胞核内及核仁中几乎都有 EBERs 表达。1993 年 Tokunaga 报道了日本人与 EBV 相关胃癌约占 胃癌的%,可发生于胃的各个部位及各种类型的胃癌中。这 是最先认为 EBV 与胃癌相关的报道。但以上研究均未能肯 定 EBV 在胃癌发生中的致癌作用。因为发现正常胃上皮细 胞和浸润淋巴细胞中没有 EBVdNA，并且胃正常粘膜上皮细 胞不表达 CD21。 Oda 等5应用 Southem 杂交法检测具有淋巴细胞浸润 的胃癌，发现了肿瘤细胞的克隆性增生和以一种附加体方 式存在的 EBV。提出感染发生在肿瘤转化之前，并与胃癌发 生有关。Leoncini 等6也提出，如果恶性转化后癌细胞才 开始表达 CD21，姥在肠型胃癌的非典型增生期，细胞也可 因受体改变表达 CD21 而感染 DBV，继发含 EBV 的癌细胞克 隆性增生。Levine 从而血清学角度证明癌细胞之 EBV 感染 发生于癌变初期阶段或之前。 EBV 相关胃癌在北美发病率为 16%，日本 7%11%，中 国（沈阳市）%7。与普通胃癌相比发病年龄无差异，男 女比例 3：1。病理学上，EBV 相关胃癌在胃上部特别是贲 门部癌的阳性率为最高。 3EBV 与肺癌 有研究认为呼吸道是 EBV 潜伏的最大场所。1989 年 Burtler 等应用 ISH 法首次从 1 例华裔肺淋巴上皮癌 （LELC）病人中检测出了 EBVdNA。Chan 调查了 11 例肺 LELC 患者，发现亚裔病例都有 EBV 检出，而白人病例都没 检出 EBV，说明 EBV 相关肺 LELC 的发生存在地域和人种的 差异8。有研究证实肿瘤来自一个 EBV 感染细胞的单克隆 增生。 在对日本人肺癌的调查中，Kasai 等9在 5 例低分化 癌中检出 EBERs 和 EBVdNA，他指出 EBV 相关肺癌不仅仅局 限于肺 LELC 型中。张雷等10检测了北京市各种类型的肺 癌标本 87 例，发现肺癌组织中 EBV 感染拷贝数明显高于癌 旁肺组织，并提出 EBV 感染与肺癌细胞的生物学特性及肺 癌的发展有关。但贾心善等7用 EBER-1 分子杂交法检查 沈阳市 58 例肺癌，结果均为阴性。可见 EBV 感染有明显的 地区差。 Zyriranov 报道，与健康者相比，非特异性慢性肺病患 者血清中 EBV/VCA 抗体滴度水平呈有意义地升高。目前， 对于非 LELC 型肺癌与 EBV 之间关系的研究还较少，肺癌与 EBV 之间的关系也有待进一步探讨。 4EBV 与淋巴瘤 随着 Burkitt 淋巴瘤和先天性免疫缺陷病伴淋巴瘤被 认为是 EBV 相关淋巴瘤后，近来又发现了许多 EBV 相关淋 巴瘤的新亚型11。 EBV 相关淋巴瘤各亚型与 EBV 的关系程序存在差别： Burkitt 淋巴瘤、先天性免疫缺陷病伴淋巴瘤和脓胸后淋巴 瘤，大约全部病例证明与 EBV 相关；NK 淋巴瘤/白血病、鼻 腔原发 T/NK 淋巴瘤、川崎氏病、脂肪织炎型皮肤淋巴瘤、 纵隔 B 细胞淋巴瘤，EBV 只在大多数病例存在；AILD 型淋 巴瘤和未分化大细胞型淋巴瘤，只有少数病例 EBV 阳性。 此种差别可能是由于各亚型的发生机制造成的。 EBV 在体外可感染 B 细胞，使之永生化，并建立了类淋 巴细胞株（LCLS） 。在体内 EBV 感染的宿主细胞增殖能力很 强，呈复数或多数细胞同时增殖。EBV 相关淋巴瘤的发生机 制有二个假设。第一，EBV 潜伏感染基因产物可致宿主细胞 永生化。这种机制主要发生在常见的淋巴瘤；第二，继发 性基因异常。染色体转位可引起 C-myc 表达亢进。Burkitt 淋巴瘤和合并免疫不全的淋巴瘤多由此机制发生。但其它 类型淋巴瘤中，基因异常是多种多样的。在中、老年患者 中，多处染色体异常的病例很多，多阶段的异常形成集聚 产生的后果有待研究。 5 现存疑点及未来展望 EBV 感染人体内上皮细胞的途径目前，越来越多的学者 认为 EBV 可直接感染上皮细胞，呈潜伏状态存在，随时间 延长或机体免疫力低下时直接致癌。Niedobite12则认为， 原发 EBV 感染是经 B 淋巴细胞介导，感染远处上皮细胞的。 但对于一些 EBV 相关胃癌中没有携带病毒颗粒的 B 淋巴细 胞浸润现象，这种说法难以解释癌细胞中 EBV 的由来。 Sixbey13依据 NPC 患者发病前都有抗体水平升高的现象， 提出 EBV 可先结合特异型 IgA，然后通过上皮受体分泌成分 （SC）进入上皮细胞，但这一实验结果未能得到重复。 EBV 在肿瘤细胞中存在的意义 EBNA-2 和 LMP-1 在淋巴 细胞转化上具有重要作用，但在体内肿瘤中却无 EBNA-2 表 达，LMP-1 亦仅见于部分肿瘤。EBNA-1 在维持 EBV 质粒上 为必需，但无细胞转化活性。这使 EBV 在机体内存在的意 义发生了疑问。Shimizu 等14由 Burkitt 淋巴细胞成功地 分离出 EBV 阴性细胞克隆。EBA 阴性克隆与阳性克隆不同。 它在低血清下不能增殖，在软琼脂中不形成集落，对裸鼠 也不具致肿瘤性。以上研究结果证实，EBV 在维持 Burkitt 淋巴瘤细胞的恶性性