上海交大外科学移植ppt课件

器官移植 上海交通大学医学院附属瑞金医院 普外科器官移植中心 器官移植的历史 1901 发现ABO血型，安全移植的基础 (Landsteiner) 1902 血管吻合技术 (Carrel) 1952 人类MHC基因的发现 (Dausset) 1953 明确了免疫系统在器官移植排异中的作用 (Billingham, Brent, Medawar) 1954 首例肾移植 (Murray) 1963 首例人体肝移植 (Starzl) 1963 首例肺移植 (Hardy) 1967 首例心脏移植 (Barnard) 1967 首例移植后1年生存者 (使用硫唑嘌 呤和类固醇激素) 1980 环孢霉素的应用 (Calne) 1987 UW液进行器官保存 (Belzer, Jamieson) 1992 人类移植狒狒肝脏(Starzl) Type of transplant No. of patients waiting (as of 1/1/2002) No. of transplants performed (in 2000) Kidney50,89813,372 Liver18,7524,954 Pancreas1,217435 Pancreas islet cell269Not reported Pancreas/kidney2,451911 Intestine18379 Heart4,1392,198 Heart-lung21348 Lung3,812956 Transplantation Data 移植的概念 器官移植是用外科手段将人体内衰竭或受 损的器官切除并代替以新的器官。 组织移植和器官移植相似，是用外科手段 将人体（或其他人）某部分组织切除植入 损伤部位以进行代替或代偿。 “器官移植” 一词专指实质性脏器的移植： 如心, 肺, 肾, 肝, 胰腺以及小肠。动物或是 人造器官也可作为移植物。 组织移植 利用外科手段将活体的某一部 分组织植入已有的器官或人体部分，起到 对受损器官或组织的代偿作用。 移植的类型 自体移植 从自身的一部位到另一部位 同种同基因移植 两个同源个体间 同种异基因移植 同一物种内遗传结构不同 的两个体间 异种移植 两种物种间 移植免疫 Immune System 移植抗原 抗原相似的组织被称为“组织相容性”。 主要组织相容性复合物 (MHC) 编码移植的抗原。 一组组织相容性抗原被称为“单纯型”。 拥有不同单纯型的父母的后代从父母双方各遗传一 种单纯型。 人类的MHC表达较复杂, 故而在移植过程中供体和 受体需要进行配对。 The human HLA on chromosome 6 人类淋巴细胞抗原 (HLA) HLA I (HLA-A, HLA-B, and HLA-C) 所有细胞表面均表达 与外来蛋白质抗原相结合 被 CD8+ T 细胞识别 HLA II (HLA-DR, HLA-DP, and HLA-DQ) 只在抗原递呈细胞表达，如B淋巴细胞, 巨噬细胞, 以及树突细胞 激活CD4+ T细胞 免疫应答的启动 抗原识别 免疫球蛋白对抗原的直接识别 T细胞受体在MHC协助下对抗原的识别 抗原加工 内源性途径: CD8+ T细胞通过T细胞受体复合物识别MHC I 类分子 外源性途径: CD4+ T 细胞识别与 MHC II类分子结合的外 源性肽 同种异基因反应 直接识别: 识别加载于同种异基因MHC分子上的外源性肽 或是自体肽 间接识别: 外源性MHC-肽复合物加载于自体MHC分子的 识别 趋化 首先, 白细胞与血管内皮接触并黏附其表面。 接着, 白细胞被激活从而表达一些受体并分泌细胞因子。 第三, 白细胞停止黏附于血管内皮, 细胞间的黏附活动增加 。 最后，细胞进行跨血管内皮的移行。 细胞效应 B细胞分泌的特殊抗体与同种异基因细胞表面相结合并通 过补体介导的细胞溶解来杀灭细胞。 激活的APC细胞能通过直接细胞溶解以及细胞吞噬作用或 间接通过释放细胞毒性细胞因子引起局部组织破坏。 CD4+T细胞通过与迟发超敏反映相似的炎性过程导致局部 组织破坏。 细胞毒性CD8+T淋巴细胞通过直接接触杀死靶细胞。 Antigen Presentation, Recognition and Activation of T cells T-Cell T-Cell ActivationActivation T-Cell T-Cell ProliferationProliferation Signal 2: CostimulationSignal 3:Signal 3: IL-2RIL-2R IL-15IL-15 RestingResting DCDC DCDC MaturationMaturation Signal 1: MHC/peptides Recognition by TCR MHC TCR T-CellT-Cell GrowthGrowth FactorsFactors B7 CD40 CD28 CD40L HLA类型 血清型 (淋巴毒性或微细胞毒性) 混合淋巴细胞反应 (MLR) 为验证供体与受体间的相容性。 血型抗原首先进行比对，然后是HLA类型。 移植物排斥 移植物排斥的特点 移植物接纳涉及成血管过程和移植组织的修复过程 ，通常需要大约15天。 一类排斥: 成血管活动引起移植物被淋巴细胞、单 核细胞和中性粒细胞浸润，从而引起炎性反应和坏 死，导致移植物完全排斥；大约需要14天。 二类排斥: 再次移植由于免疫记忆的缘故，会导致 更快的细胞浸润和排斥，大约6天； 将一个新鲜的不相关的移植物植入已接受过移植的 受体，引起的是一类排斥。由于免疫的特异性。 同种异体移植排斥中T细胞的作用 T细胞和非血清抗体能将移植物对机体 的免疫反应从未经移植的转化成经过移 植的类型，机理与二类排斥相同。 CD4+Th细胞和CD8+TC细胞与移植物 排斥有关。 移植物排斥的过程 致敏期 效应期 细胞介导的对于移植组织细胞表面的同种 异基因MHC分子的反应。 致敏期 T淋巴细胞认为供体的MHC分子(移植物组织表面) 与MHC分子配体槽中的相关肽为外源性。 同种异基因的MHC I类分子(移植物组织表面)递呈 细胞内合成蛋白质的肽。 同种异基因的MHC II类分子(移植物组织表面)递呈 供体抗原递呈细胞（通常为树突细胞）内吞蛋白质 的肽。 受体APC细胞向移植物移行，内吞外源性同种异基 因抗原并以自身MHC分子对其进行加工并递呈。 CD4+Th细胞的大量增殖直接识别MHC II类分子和 抗原，或是被自身MHC分子递呈的抗原。 效应期 大量的 T细胞和巨噬细胞进入移植物 主要机制: 迟发超敏反应以及 TCTL介导的杀细胞 Th细胞分泌的细胞因子 (IL-2)激活 TDTh 和TCTL 细胞。 TDTh细胞分泌-IFN和TNF-聚集巨噬细胞和中性 粒细胞进入移植物引起炎性反应和杀细胞活动。 TCTL细胞识别外源性MHC I类分子和抗原，并启 动直接杀细胞活动。 Th细胞分泌的细胞因子激活B细分泌移植物特异性 抗体促进补体介导的细胞溶解和FC受体介导的吞细 胞活动。 移植物排斥的临床表现 超急性排斥 移植后24 hr内出现。 由预存体内的对移植物抗原特异性抗 体介导。招募大量的中性粒细胞引起 急性炎性反应。 急性排斥 大约10 天后发生 大量巨噬细胞和淋巴细胞浸润。 慢性排斥 几个月或几年后发生。 包括体液和细胞免疫。 免疫抑制 免疫抑制剂 Antimetablites Azathioprine Mycophenolate mofetil Antibodies Monoclonal Anti-CD3 Interleukin-2 receptor antagonist Polyclonal Anti-lymphacyte immunoglobulin Anti-thymocyte immunoglobulin Cytokine inhibitors Corticosteroids Calcineurin inhibitors Cyclosporin Tacrolimus Cell Cycle Inhibitor Sirolimus Immunosuppressive Agent Target Pathway(s) Pharmacologic Corticosteroids (a) Selective lysis of immature cortical thymocytes (b) Blockade of cytokine gene transcription in APC Cyclosporin (Sandimmune, Neoral, Gengraf) Signal 1 transduction via TCR Tacrolimus (Prograf) Signal 1 transduction via TCR Rapamycin/Sirolimus and Everolimus/SDZ RAD Signal 3 transduction via IL-2 receptor (Rapamune and Certican) Azathioprine (Imuran) Inhibition of purine metabolism and DNA synthesis Mycophenolic acid (CellCept, Myfortic) Inhibition of purine metabolism and DNA synthesis Biological Anti-CD3 pan-T cell (Orthoclone OKT3) (a) Causes depletion and receptor modulation in T cells (b) Interferes with Signal 1 Anti-thymocyte globulin (ATGAM, Thymoglobulin) (a) Causes depletion and receptor modulation in T cells (b) Interferes with Signal 1, 2 and 3 (c) Inhibits lymphocyte trafficking Anti-IL-2 -chain receptor (Zenapax, Simulect) Inhibits T cell proliferation to IL-2 (Signal 3) Anti-CD52 (Campath 1-H) Causes depletion of thymocytes, T cells, B cells (not plasma cells), monocytes List of Clinically Available Immunosuppressive Agents and Target Pathways Machanism and Sites of Immunosuppressants in Function T- CellT- Cell ActivationActivation T- CellT- Cell ProliferationProliferation Signal 2: CostimulationSignal 3: IL-2R IL-15 RestingResting DCDC DCDC MaturationMaturation Anti-CD25Anti-CD25 C CsAsA TacrolimuTacrolimus s Muromonab-CD3Muromonab-CD3 MMFMMF、AzaAza Signal 1: MHC/peptides Recognition by TCR MHC TCR SteroidsSteroids CTLA-4IgCTLA-4Ig Anti-CD40LAnti-CD40L SirolimusSirolimus T-CellT-Cell GrowthGrowth FactorsFactors B7 CD40 CD28 CD40L SirolimusSirolimus 免疫抑制方案 预预防急性排斥 类类固醇激素 + CsA or FK506 类类固醇激素+ CsA or FK506 + MMF 治疗疗急性排斥 大剂剂量类类固醇激素 加大 FK506剂剂量 更换换CsA为为FK506 ATG 或ALG 诱导疗诱导疗 法 Daclizumab 或 Basiliximab 器官的获得 器官获取的步骤 切口 探查 游离器官 原位灌注 取出器官 关闭切口 正中切口 暴露主动脉, 肠系膜上动脉和下腔 静脉 游离肝脏 Hepatic arterial anatomy 暴露胰腺 胰腺的解剖 体内灌注的建立 肝脏和胰腺整 块切除 双肾整快切除 器官的保存 器官保存的原则 低温 预防细胞肿胀 防止生化损伤 保存液 Euro-Collins液: 提供由细胞内电解质组成相似的高渗 环境，从而预防细胞肿胀。 UW液: 提供高能磷酸盐前体，氢离子缓冲能 力，以及抗氧化力。 Components Amount per literComponentsAmount per liter Euro-Collins Solution UW Solution KH2PO4 2.05 g K+-lactobionate100 mmol K2HPO4 7.4 g KH2PO425 mmol KCl 1.12 g MgSO45 mmol NaHCO3 0.34 g Raffinose30 mmol Glucose 35 g Adenosine5 mmol Glutathione3 mmol Insulin100 IU Penicillin40 IU Dexamenthasone8 mg Allopurinol1 mmol Components of E-C and UW Solutions 低温缺血再灌注损伤 肝移植 诊断生存率 (%) 1 yr4 yr7 yr 原发性硬化性胆管炎91 8478 原发性胆汁性肝硬化89 8479 自身免疫性肝炎868178 慢性丙型病毒性肝炎86 7567 酒精性肝病857663 原发性肝硬化847667 慢性乙型病毒性肝炎83 7163 恶性肿瘤72 4334 成人肝移植后生存率 首例肝移植 瑞金医院, 中国, Oct 21, 1977 肝移植的指征 一般准则 任何急性或慢性肝病患者无法维持正常 生活的；以及肝脏疾病发生严重并发症均 应考虑肝移植。 肝移植患者的选择 符合肝移植指征 进展期的慢性肝病 急性肝衰 肝细胞性肝癌 不同的肝脏疾病 无其他有效治疗 无肝移植的反指征 有意愿并同意负担肝移植手术并遵从随访治疗 有能力负担肝移植及移植后治疗的费用 1 point2 points3 points Bilirubin ( mg/dL) 22 3 3 PBC and PSC patients 44 10 10 Albumin ( g/dL) 3.52.8 3.5 2.8 PT prolonged ( s)1 34 6 6 INR 1.71.8 2.3 2.3 AscitesNoneSlight, orModerate, controlledor severe medically EncephalopathyNone1 23 4 NOTE. ChildPugh class and score: A, 56 points; B, 79 points; and C, 1015 points. PBC, primary biliary cirrhosis; PSC, primary sclerosing cholangitis; PT, prothrombin time; INR, international normalized ratio. ChildTurcottePugh 分型 非疾病特异性入选标准 需要立刻进行肝移植 估计1年生存率 90% ChildTurcottePugh评分 7 (Child class B 或 C) 出现门脉高压出血，或自发性细菌性腹 膜炎，无论Child评分 肝移植的反指征 肝硬化代偿期，未出现并发症 (Child TurcottePugh 评分为 5 - 6) 肝外恶性肿瘤 未经治疗的脓毒血症 晚期心肺疾病 严重酗酒或吸毒者 解剖变异者 肝脏供体标准 50 岁 无肝胆疾病 无肝外伤、缺血或感染 无全身性疾病: 严重的高血压，I 型糖尿病, 结节性脉管 炎, 胶原疾病 无全身性传染并 无恶性肿瘤(除外 CNS) 无严重腹部外伤(可考虑) 血液动力学以及呼吸系统情况稳定: SBP 100 mm Hg CVP 5 cm H2O 正常的 PaO2 以及血色素 50 ml/hr 尿量，肌酐正常 多巴胺 10 g/kg/min 小剂量垂体后叶加压素 肝移植供体反指征 绝对 严重脂肪肝 长时间的低温(2430 hr?)缺血 感染 HIV-1/2, HCV,* HBV HTLV-I/II, Creutzfeldt-Jakob 恶性肿瘤 相对 A 年龄 脂肪肝 (轻中度) B ICU 肝功能指标的变化 高钠血症 低血压 低温性缺血 C 性别 免疫配型 ABO相容 HLA匹配 并不一定需要 (但最好有) 肝移植的类型 经典原位肝移植 背驮式原位肝移植 劈离式肝移植 活体肝移植 副肝移植 多米诺肝移植 原位肝移植的手术方式 供肝的获取 通常与其他脏器联合获取 心/肺/肾/胰腺 脑死亡的尸体供体 评估肝脏的匹配程度外科医师视觉评定 预后的关键在于肝功能 供体肝切除 暴露 正中切口 打开镰状韧带和三角韧带 血供 结扎胃十二指肠动脉, 解剖肝动脉知道腹 腔干水平 分离胆总管下段 解剖门静脉并夹闭 分离肝上、肝下下腔静脉(切除肝静脉) 主动脉和门静脉置管 浸泡在低温保存液中 Vena cava of donor liver Portal vein and hepatic artery of donor liver 受体肝切除 腹部人字形切口 游离肝脏