研信号转导ppt课件

受体、信号转导系统 与疾病 病理生理学是研究疾病发生发展 规律和机制的科学。 本课程要回答的问题： 何谓细胞信号转导系统 细胞信号转导系统的组成 细胞信号转导的功能 细胞信号转导异常与疾病的关系 细胞信号转导研究思路，方法 神经系统 人体的调控系统 内分泌系统 神经递质 神经肽 激素、细胞因子、活性肽等 有机体的生长、分化、代谢、适应 细胞信号 受体 生物 效应 生长 分化 凋亡 代谢 功能 细胞信号转导系统模式图 细胞信号 转导通路 各类信号(signals); 能接收信号的特定的受体（receptors)； 受体后的信号转导通路(signal transduction pathways)； 作用的终端或效应器（effectors)。 细胞的信号转导系统组成： 细胞内有不同受体介导的多种信号转导 通路，它们之间具有相互的联系和作用， 形成复杂的网络（network)。细胞对特定 信号的反应性是细胞信号转导改变的综合 结果。 细胞信号系统的网络概念 The principal components of this regulatory system include sensors for external signal (such as membrane receptors and nuclear receptors), a transmission and communication machinery, and intracellular effectors. 细胞信号系统的组成 信号发放 信号接受和转导(放大转换整合输 出) 信号的终止 细胞信号转导的基本模式 环境因素 机制？ 细胞生长、分化、凋亡 代谢或功能调控障碍 肿瘤、心血管病、糖尿病等 遗传因素 调控障碍是多种疾病发生的重要机制 1. 认识生命过程，揭示细胞代谢、生长、 发育、适应、防御、凋亡的调控机制; 2. 阐明重大疾病，如肿瘤、 心血管病、 糖尿病、 老年性痴呆等的发生发展机制 ; 3. 为新药设计提供靶点信号转导靶向的 药物设计。 细胞信号转导系统研究的任务和意义： 信号转导知识的特点： 是生命科学领域中最热的领域之一，发 展迅速，知识“爆炸”。 多学科交叉综合，内容广泛。 研究范围涉及生命科学的所有学科。 自学比较困难。 Research topic of Nobel prizeNobel prize for physiology 一、信号(signals) (一) 化学信号或配体( ligands) 化学通讯可分为4类： 化学信号的作用方式: (1)内分泌(endocrine) 如激素，被细胞分泌后进入血液，通过 血液循环送到身体的各个部位起作用。 (2)旁分泌(paracrine) 被细胞分泌的化学信号分子，如细胞因 子，神经递质等能对邻近或周围的靶细胞 起作用； (3)自分泌(autocrine) 细胞分泌的化学信号分子作用于自身 细胞。 (4)内在分泌(intracrine) 细胞内的化学信号分子通过细胞内受 体起作用。 2. 非可溶性的配体/细胞膜或细胞基质中 的大分子 (1) 细胞外基质成分, 如胶原、纤连蛋白等; (2) 细胞膜上的生物大分子 如细胞粘附分子 也以配体和受体的方式 起作用。 细胞间隙连接 膜表面分子接触通讯 化学通讯 Cell - Cell Transmembrane linkers or CAMs (cell adhesion molecules) 1) Ca2+ - dependent CAMs cadherins, selectins, integrins 2) Ca2+ - independent CAMs Cells both bind to and respond to CAMs on other cells. DC, M, B cell MHC Ag CD80 CD86 CD28 CD152 TCR T cell Signal 1Signal 2 1. 光信号; 2. 电信号; 3. 机械信号 如 磨擦力、压力、牵张力以及 血液在血管中流动所产生的切应力等； 此外射线、热刺激、细胞容积和渗透压改 变等也都能启动细胞内的信号转导。 (二)物理刺激或信号 活性氧 UV 电离 辐射 缺氧 渗透压 变化 炎症 因子 冷 热 机械作用 毒 物 激活细胞的信号转导通路 Stress激活的细胞内信号转导通路 基因表达改变 适应反应（存活）或 发生细胞凋亡 按信号引起的细胞生物效应分： 1. 与细胞增殖有关的信号，如细胞生长 因 子, 某些激素； 2. 细胞分化信号 ， 诱导分化的激素等； 3. 细胞凋亡信号， 如TNF、FasL； 4. 细胞代谢的信号 如胰岛素，甲状腺素 ; 5. 细胞功能和应激的信号。 受体(receptor)是能识别 (recognition)和特异结合特定的配体， 并引起生物效应的蛋白质。 多数受体具有信号转导作用。 二、受 体 (一)受体和配体的概念 配体(ligand) 是在结构上与受体具有互 补性,能与受体特异结合的物质。 （1）激动剂(agonist) ：与受体结合后能 引起特定生物效应； （2）拮抗剂(antagonist) 与受体结合后 能阻断特定激动剂的作用。分为竞争性和 非竞争性。 1.按受体的定位分： 膜受体和细胞内受体(如核受体）； 2.按配体分：激素受体、细胞因子受体 3.按结构和作用模式分： 离子通道型受体, G蛋白偶联受体， PTK型受体， 运货受体等。 (二)受体的分类 配体不同，编码的基因不同，但结构、信 号转导模式相类似的一类受体。如细胞因 子受体超家族，核受体超家族等。 常用的受体术语： 1. 受体超家族(receptor superfamily) 受体家族 (family)和亚族(subfamily) 细胞因子受体超家族 IL-3R亚族 细胞因 I类细胞因子受体家族 IL-6R亚族 子受体 IL-2R亚族 超家族 GHR亚族 II类细胞因子受体家族 IFN受体，IL-10R等 由不同基因编码，多用于G蛋白偶联受体和离子 通道型受体。 1 (1A、 1B、 1D ) 肾上腺素受体 2(2A 、 2B 、 2C ) (AR) (1、 2 、 3) 2. 受体的型(type )或亚型 (subtype) 同一受体基因产物产生多种isoform ( 1)转录后不同的剪切(alternative splicing)； (2) 不同的翻译起始点(alternative translation initiation mechanism) 受体的 isoform还可经不同的翻译后修饰 (modification), 如磷酸化，乙酰化、泛素化等 ，从而产生功能有差异的受体。 3. 受体的同型(isoform) 1.可逆性(reversibility) 非共价键结合； 2.可饱和性(saturability) 受体数量有限(一般103-105位点/细胞)； 1.3.高亲和力(high affinity) 2. 解离常数(Kd值)：10-8 10-11 mol/L 3. 4. 特异性(specificity) (三) 受体与配体结合的特征 Saturation plot of wtAR and AR mutants 0 1 2 3 4 024681012 Free 3H-R1881 (nmol/L) Bound (fmol/10X6cell) wtAR TFM7 TFM10 第二章 跨膜信号转导的病理生理 膜受体(membrane receptors, or cell surface receptors) 占受体的绝大多数。 基本结构： 细胞外区(extracellular domain) 配体结合区(ligand binding domain) 跨膜区 (tansmembrane domain) 细胞内区(intracellular domain) 具有信号转导作用 生 物 效 应 信号转导通路 膜 受体 受体 配体 可溶性受体(soluble receptor) 膜受体的胞外区脱落以溶解或循环形式存 在于血清和其他体液中，被称为可溶性膜受 体。可溶性受体能与膜受体竞争结合配体， 从而阻断配体通过膜受体介导的信号转导及 作用。 膜 信号转导 配体 可溶性受体 信号转导 生物效应 某些膜受体通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定 在膜上，这种受体能结合配体,但单独无信号转 导功能。因此被称为诱饵受体(decoy receptor) 。属于这类的如型IL-1受体。 GPI 膜 一、G蛋白偶联受体超家族(GPCR) 激素 神经递质 趋化因子 小分子物质 药物 毒物 主要参与 细胞功能 代谢的调 节 GPCR的 Ligands: Superfamily of G protein coupled receptor G G L Effector G蛋白偶联受体的基本结构 Signal 受体(单亚基，7次跨膜) 配体 G蛋白 目前已确定GPCR达近100种。 在目前世界的药物市场中，有1/3的药物 是GPCR的激动剂或者拮抗剂 ，以其为 靶点的药物在医药产业中占据显著地位 。 （三） G蛋白(guanine nucleotide binding protein) 组成： 由、三种亚基组成 G 的作用：能与GTP或GDP结合， 具有内在的GTPase活性 G 的种类：近20种，分为 Gs家族 、Gi家族、Gq家族、G12家族 （二）受体结构: 单亚基，7次跨膜 G G GTPS G蛋白偶联受体 (GPCR)作用模式图 效应分子生物效应 GDP GTP 激活G蛋白 GPCR配体 下游酶 G蛋白偶联受体介导的作用方式 效应分子 第二信使激活蛋白激酶 （四） 下游酶和效应器（effectors)： 1. 腺苷酸环化酶 (adenylyl cyclase，AC ) GPCR 通过Gs 和Gi蛋白，调节AC活性， 使cAMP生成增多或减少。 GPCR Gs 激活AC cAMP GPCR Gi 抑制AC cAMP 腺苷酸环化酶 (AC )结构示意图 AC的功能 ATP cAMP PKA 使底物蛋白丝/苏氨酸磷酸化 调节的某些生理过程 AC 第二信使 蛋白激酶 Gs AC ATP cAMP 调节亚基 催化亚基催化亚基 PKA 底物 P 调节亚基 生理过过程细细胞组织组织 促进进糖原分解，抑制糖原合成 促进进糖原异生 促进进甘油三酯酯及胆固醇酯酯水解 抑制脂质质合成 促进类进类 固醇激素合成 增强膜通透性（离子） 增强膜通透性（水） 促进进基因转录转录 蛋白质质合成 细细胞分裂与分化 肝，肌肉，脂肪细细胞 肝，肾肾 脂肪细细胞，肝，肌肉 肝，脂肪细细胞 肾肾上腺皮质质，黄体 神经细经细 胞，肌肉细细