心内讲课胺碘酮的临床应用_培训课件

胺碘酮的临床应用 郑州大学第一附属医院 心内科 何 飞 胺碘酮(Amiodrone) 最重要的III类抗心律失常药物 1962年在比利时合成，作为扩冠药物 /1969年实验证明有抗心律失常作用 1970-1980年欧洲、南美用作抗心律失常药 / 1985年 FDA批准 1990年 证明可安全用于MI、HF病例的心律失常 1976年起临床应用， 30余年历史 -第一个 10年逐步走向低谷：剂量应用过大，副反应重，发生率高 -第二个 10年再认识和再评价：CAST研究对Ic类药物的否定 其他AA药物不尽人意 -第三个 10年成重要和多选药：大量循证医学证实胺碘酮安全而强效 盐盐 酸酸 胺胺 碘碘 酮酮 化学结构 式 OO C C C C 2 2H H5 5 -O-O-CHCH 2 2 -CH-CH 2 2 -N -N HClHCl C C 2 2H H5 5 (CH(CH 2 2 ) ) 3 3 -CH-CH 3 3 I I I I AmiodaroneAmiodarone OO 碘化苯并呋喃衍生物 l胺碘酮含碘量巨大,一片胺碘酮（200mg）中 含有机碘75mg,化学结构与甲状腺素相似,进 入人体后产生与甲状腺素受体的竞争作用,产 生拮抗甲状腺素的作用,干扰甲状腺系统,抑 制T4转化为T3,抑制T3、T4进入细胞内,抑制 T3与受体的结合. 代谢特点 l口服生物利用度平均50 l口服达峰时间4-12小时,2-3天起效 l静脉注射完后即达峰,起效时间15-30分钟 l极高的脂溶性，分布容积大（60L/kg） l易在肺、肝、肾、骨髓、心、脂肪等沉积 l体内分布三室开放模型:中央室、浅室、深室 l口服需要2-4周达到血浆稳态 代谢特点 l血药浓度和剂量呈线性相关 l血药浓度与临床疗效及毒性作用相关性不好 l肝脏代谢，粪便、胆汁排泄，几乎不从肾脏排泄(1 ) l清除半衰期变异大且长:口服 50-60天，终末半衰期 可达13-142天 l胺碘酮主要代谢产物去乙基胺碘酮具有药理活性， 比胺碘酮的清除半衰期更长 l治疗浓度 1.0-2.5g/ml 不同剂型 静脉制剂与口服制剂作用不完全相同 静脉应用早期(第一小时)主要表现为I, II, IV 类抗心律失常药物的作用，III类药物的作用出现 较晚 较长时间静脉用药会出现口服药的药理作用 静脉应用降低外周血管阻力(聚山梨醇酯80) 急性作用与慢性作用不同 急性作用：药物直接对通道的阻滞 降低Vmax、减慢传导、复极影响不大 慢性作用：药物对多种通道基因表达的干扰，药 理作用和生物学效应综合的结果, 延长APD和ERP， 影响复极为主 多通道阻滞 钾通道阻滞(III类药物)： 同时抑制慢、快成分的延迟整流钾电流（IKs、IKr）。阻滞超 快激活的延迟整流钾电流（IKur）和内向整流钾电流（IK1）。 不同于其它类药（选择阻滞Ikr ），胺碘酮阻滞三层心室肌 钾通道，跨室壁复极离散度缩小，尽管延长QT，极少产生尖端扭转室 速 钠通道阻滞(轻度) 不同于其它类药，促心律失常少，不增加死亡率，不抑制心 功能 电生理作用特点 电生理作用特点 多因素作用 钙通道阻滞(轻度) 抑制早期后除极(EAD)和延迟后除极(DAD) 减少触发机制引起的心律失常，无明显负性肌力作用 非竞争性抑制 a、 肾上腺素能受体 部分抑制这些受体,而不完全阻断.不直接作用于受体, 而是阻 止心肌细胞信息传递.还能减少 受体数量，削弱 交感肾上腺系统活性，抑制急性期的电不稳定性，利于VT/VF防 治. 抗心律失常作用抗心律失常作用 降低自律性，减慢窦性心律（10 %-15%） 延长心房肌、心室肌动作电位时程和有效不应期 延长旁路前向和逆向有效不应期 减慢心房、房室结和房室旁路的传导 药理作用(1) 多通道作用-交叉作用多 钾通道阻滞(III类药物) 钠通道阻滞(轻度) 钙通道阻滞(轻度) 非竞争抑制肾上腺受体 胺碘酮的作用特点 广谱抗心律失常药物 多部位作用作用部位广 窦房结 心房 房室结 心室 -房室旁道 抗心肌缺血作用抗心肌缺血作用 降低外周阻力并且减慢心率，从而降低心肌耗氧量 直接作用于冠脉血管平滑肌，抑制 a受体, 增加冠 脉流量 口服负性肌力作用轻或无 降低主动脉压和外周阻力，从而维持心输出量 药理作用(2) 心电图改变心电图改变 RR间期延长 PR间期延长 QT间期延长(30%) QRS波轻度或无明显改变 可出现独特的分裂双峰T波 胺碘酮的临床应用 以上特点决定了： l胺碘酮具有广谱抗心律失常作用 l用药方法 负荷量(10g)维持量 l起效时间长，停药后清除时间长(半衰期60天 ) l用药的复杂性 l促心律失常作用小 胺碘酮在房颤中的应用 胺碘酮治疗房颤、房扑的作用 直接转复为窦性 不能转复，但心室率降低 ，血液动力学 及症状 改善 降低电击心房除颤阈值 有利于电击复律后窦律的维持 控制房颤心室率 类推荐:急性期首选静脉阻滞剂、钙拮抗剂 伴有心功能降低的危重患者洋地黄胺碘酮可首选 伴有急性心肌梗死胺碘酮可首选 a类推荐:其他药物控制无效或有禁忌时,静脉应用胺碘酮 b类推荐:口服胺碘酮不适宜作为一线药物用于慢性房颤 室率控制 胺碘酮转复心房颤动 类推荐:器质性心脏病患者房颤转复,胺碘酮可作为首选药 a类推荐: l急性转律，与IC类药物(氟卡尼、普罗帕酮)比较： 早期转复率(1h内)，IC类药物高于胺碘酮 24h的转复率胺碘酮略优于IC类药物 l转复48h内房颤 先给静脉负荷150300mg静注，20mg/kg 24h静滴 有效转复律可达5595 l超过48h 房颤转复 华发令抗凝，INR 2.03.0 600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d 维持 不能转复者电复律,胺碘酮对提高直流电复律有效 心房颤动转复后窦律维持 l伴有心衰或高血压左室肥厚患者窦律的维持: 胺碘酮（类C级） 房颤复律后频发或不用药不能保持窦律者,需 长期用胺碘酮. 对于初发房颤,不论自发终止或复律终止,不 主张加用胺碘酮.胺碘酮不用于房颤一级预防 胺碘酮治疗房颤的进展 胺碘酮与受体阻滞剂合用，心脏性死亡、心律失 常及猝死相对危险均较单用其一者明显降低 用药后心率减慢程度不因合用受体阻滞剂而明 显降低 已有其他指征使用受体阻滞剂的患者，发生房 颤需要加用胺碘酮，一般无需停用受体阻滞剂 胺碘酮与血管紧张素受体拮抗剂合用，可使维持 窦性心律者明显增多 胺碘酮在围手术期的应用 l大规模随机对照临床试验，发现胺碘酮明显降低 术后快速性房性心律失常 l由于短期服用毒副反应较小，术后房颤患者在接 受受体阻滞剂治疗基础上保留胺碘酮是合理的 l若无长期使用的指征，为减少胺碘酮的不良反应 在术后6-12周停用胺碘酮 预激综合症伴房颤 预激综合症伴房颤 l小规模研究表明静脉胺碘酮对于预激伴房颤有效，但也有心 室率加快导致室颤的报道，尤其是静脉应用时 l由于静脉胺碘酮起效相对慢，所以作用有限 l胺碘酮的长半衰期可能会影响诊断和心律失常的介入治疗 l对于长期治疗，胺碘酮适用于合并器质性心脏病不宜行射频 消融或其它措施无效时 l血流动力学稳定的旁路前传的预激综合症应用胺碘酮为b 推荐 l房扑心室率较难控制，通常需要较高的药物剂量， 甚至两种或多种房室结阻滞剂 l几项研究已经证实胺碘酮对于房扑患者维持窦性心 律的有效性和安全性，但是观察的房扑患者数量有 限 l治疗型房扑，射频消融优于胺碘酮和其它抗心律 失常药物 胺碘酮在心房扑动中的应用 l胺碘酮在室性心律失常中的应用 l胺碘酮在室性心律失常中的应用 l胺碘酮在室性心律失常中的应用 快速室性心律失常的急性期治疗 1.静脉胺碘酮的适应证为控制血流动力学稳定的: 单形性室速 不伴QT间期延长的多形性室速 未能明确诊断的宽QRS波心动过速 在严重心功能受损的患者,胺碘酮优于其他抗心律失常药。 l2.持续性室速持续时间过长或有血液动力学不稳定,应进行 电 除颤.胺碘酮可预防复发 剂量与用法 胺碘酮在快速室性心律失常的急性期应用 l负荷剂量+静脉滴注维持 复发或对首剂治疗无反应，可以追加负荷量 l静脉胺碘酮的使用最好不要超过34天 静脉负荷：150 mg，用5%葡萄糖稀释，10 分钟注入。10-15分 钟后可重复150 mg 静脉维持：1 mg/min，维持6小时；随后以0.5 mg/min 维持18小时 第一个24小时内用药一般为1200mg 最高不超过2000 mg 有器质性心脏病的非持续性室速 l发生于器质性心脏病患者的非持续室速很可能是恶性室性 心律失常的先兆,应该认真评价预后并积极寻找可能存在 的诱因 l心腔内电生理检查是评价预后的方法之一 诱发持续室速： 安装ICD 无条件安装者按持续性室速首选胺碘酮治疗 未诱发持续室速： 治疗器质性心脏病 -阻滞剂有助于改善症状和预后 室速发作频繁，症状明显者可用胺碘酮预防 或减少发作 胺碘酮在心肺复苏中的应用 室颤/无脉搏室速处理程序 抗心律失常药首选胺碘酮（b） 利多卡因和镁剂也可用（未确定类 ） 剂量与用法 室颤或无脉室速（心肺复苏）的抢救 经连续3次除颤+肾上腺素+1次除颤未能成功 胺碘酮300 mg（5mg/kg） iv， 然后除颤 仍无效10 - 15分钟后，追加150 mg （2.5mg/kg) 室颤转复后，静脉维持 l2005年AHA心肺复苏指南指出:各种心律失常若 合并心功能不全时,胺碘酮应作为首选药 电风暴通常需要电转复治疗,胺碘酮对于其它药物治 疗无效的反复发作的室性心律失常有效.尤其心肌梗 死后患者的电风暴,胺碘酮合用-受体阻滞剂是最 有效的方法 在心肌梗死合并心律失常中的治疗 l2004年ACC/AHA制定的ST段抬高型心梗的治疗 指南指出,血流动力学稳定的心律失常患者静脉 注射胺碘酮为首选药物 l急性冠脉综合征所致室早、室速、室颤或加速性室 性自搏心律,或室上性心律失常,胺碘酮为首选药物 胺碘酮使用方法与剂量的建议 l静脉胺碘酮的使用剂量和方法要因人而异。应 根据心律失常的发作情况和患者的其他情况进 行调节 l静脉胺碘酮的使用最好不要超过34天 l应特别注意使用大静脉，最好是中心静脉给药 l胺碘酮静脉使用必须给予负荷量静脉注射，需 要维持时立刻给予静脉滴注。单纯使用小剂量 静脉滴注是不能在短时间内发挥作用的 胺碘酮使用方法与剂量的建议 房颤的治疗与预防复发 l胺碘酮用于药物转复的口服剂量，住院 患者1.2-1.8g/d分次口服直到总量10g l院外患者600800mg/d分次口服直到总 量10g l静脉用量，57mg/kg静注30-60min，然 后以1.21.8g/d，持续静脉滴注或分次 口服直到总量达到10g 胺碘酮(Amiodrone) 最重要的III类抗心律失常药物 1. 不同心律失常 2. 不同临床背景 3. 不同临床状况 4. 不同给药方法 5. 不同给药剂量 6. 不同给药时间 个体化用药原则 -最佳临床效果 早搏 室速 室上速 每日记录静脉用量，口服用量，合计用量和累计总量（每日合计用量之和） 应用方法 顿服 / 口服 / 静脉 胺碘酮(Amiodrone) 最重要的III类抗心律失常药物 给药剂量：30mg/kg（体重 60kg ，剂量 1800mg，200mgX9片 ） 临床应用： -偶发PAF伴快速心室率，需很快转复或控制心室率 -常需住院,严密监护下完成 -多次采用顿服法转复房颤有效而安全时,可在院外自用 -应排除: 病窦、AVB、束支阻滞、长 QT、器质性心脏病 临床评价：PAF不能自行转复者,顿服法起效较常规口服法快 临床应用少, 相关资料少, 整体经验少 应用方法 顿服 / 口服 / 静脉 适应证: “择期”治疗的心律失常 (不存在明显的血流动力学障碍) 给药剂量： -负荷量： 住院患者 1.21.8g/d,分次，直到总量 10g后改维持量 (2片,tidX8d=9.6g / 3片, tidX6d=10.8g / ) 门诊患者 600mg/d,分次， 总量达 10g后改维持量 (1片,tidX17d=10.2g ) (中国： 0.2 tid X7d / 0.2 Bid X 7d / 0.2 QD/d ) -维持量：房颤或室性心律失常- 维持量多为 200400mg/d （维持量越低,心律失常的复发率越高） -室性维持量大；第一年维持量（400 600mg/d,分次），第二年减量 -如出现便秘和中枢神经系统症状等副反应,应提前减到 200300mg/d或更低 应用方法 顿服 / 口服 / 静脉 胺碘酮(Amiodrone) 最重要的III类抗心律失常药物 l静脉应用的几个问题： l少 应用机会少，应用选择少，积累经验少 l难 给药时机？给药剂量？剂量调整？给药时间？ l低 多因考虑安全剂量而低剂量给药（达不到有效治疗剂量） l大 -临床意义大 可选用的静脉药物少 多为需紧急控制的心律失常（严重和致命性） 用好静脉胺碘酮效果明显 应用方法 顿服 / 口服 / 静脉 胺碘酮(Amiodrone) 最重要的III类抗心律失常药物 高度脂溶性-制成静脉制剂需助溶剂（聚山梨醇酯） -助溶剂本身的心血管活性作用：降低血压和负性肌力作用 抗甲状腺素作用弱-静脉给药的时间短，类甲减样心血管作用不明显 （含碘,化学结构与甲状腺素相似, 竞争受体） 去乙基胺碘酮蓄积不够-给药时间短,体内蓄积量不够,作用相对弱 （体内主要代谢物,具有与原药相同作用,半衰期更长） 需熟悉和掌握其药理及应用的几个特点 1.静脉注射与口服胺碘酮不同的药理作用 三个不同 胺碘酮(Amiodrone) 最重要的III类抗心律失常药物 快速的药理作用：足够剂量时, 30min内发挥作用 延迟的类作用：给药最初仅轻度钠阻滞+阻滞+钙阻滞作用 (特殊电生理作用-折返性心律失常,快室率房性心律失常) 负性肌力作用： 阻滞+钙阻滞+助溶剂的叠加 (不能用于严重心衰或急性失代偿性心衰) 降低外周阻力： 舒张血管作用 - 降低外周血管阻力 - 降低血压 (约 2%患者有明显血压下降,需血压监测) 应用方法 顿服 / 口服 / 静脉 四个特点 2.静脉注射胺碘酮的作用特点 胺碘酮(Amiodrone) 最重要的III类抗心律失常药物 阵发性房颤发作48h内的药物复律 房颤伴快速心室率时的心室率控制 室颤或无脉性室速,多次电除颤无效时 血流动力学稳定的顽固性室速 心肺复苏 3.静脉注射胺碘酮治疗的适应证 - 已引起明显血流动力学障碍的急性快速性心律失常 五大适应症 应用方法 顿服 / 口服 / 静脉 胺碘酮(Amiodrone) 最重要的III类抗心律失常药物 首次负荷量: 10min内静注150mg,间隔 10min可追加 150mg 24h内追加不超过6 8次,短时间内给药量可达510mg/kg 静滴维持量: 0.51mg/min,第一个24h,前6h 1mg/min,后18h 0.5mg/min 室颤或室速发生心脏骤停,连续3次电除颤无效者，给予肾上腺素后 负荷剂量10min内静注 300mg,视需要间隔 10min后追加 150mg多次 维持量同一般性剂量 4.胺碘酮静脉注射给药剂量 一般性剂量 重症时大剂量 应用方法 顿服 / 口服 / 静脉 胺碘酮(Amiodrone) 最重要的III类抗心律失常药物 (1)每日总剂量： 一般2000mg,少数病例= 3000mg (2)可连续时间： 一般24d，平均 3d，特殊情况23周 尖端扭转型室速或室颤(发生率1% ) 低血压-发生率达16%, 应减慢速度+升压治疗+正性肌力药物+扩容 其他-心动过缓、心脏停搏、新发室速、房室阻滞、心衰等 (4)应连续监测： 心率、心电图、QTc间期、血压、电解质等 用 5%葡萄糖注射液稀释可减少静脉炎发生率（ 3%） 药物浓度应 2mg/ml，浓度太高时需经中心静脉给药 非禁忌证，可见于室颤和致命性室速、心肌梗死、心衰、反复的电除颤 用药后约 81%患者的肝酶改善或不变 治疗中如肝损害进行性加重,应立即减药或停药 5.静注给药的注意事项 (3)药物副反应： (5)溶解和稀释： (6)肝酶升高时： 应用方法 顿服 / 口服 / 静脉 胺碘酮(Amiodrone) 最重要的III类抗心律失常药物 l临床及循证医学的资料：绝大多数最终需要改为口服胺碘酮继续治疗 （多数存在引起严重心律失常的不可逆病因） l改变给药方式时,静脉用药的时间越长,改为口服后继续服用的剂量相对要小 l由于口服胺碘酮在体内起效较慢,故两者交替时,口服与静脉用药宜重叠数天 6.静脉注射胺碘酮改为口服的方法 静脉用药时间 改为口服时剂量 7d 负荷量 8001200mg/d,再改为维持量 14d 负荷量 400800mg/d,再改为维持量 大于14d 直接改为 300400mg 的维持量 应用方法 顿服 / 口服 / 静脉 胺碘酮的益处胺碘酮的益处 抑制心律失常，降低死亡率 不影响心功能，适用于心功能不全者 抗心肌缺血，适用于缺血性心脏病 高血压、心力衰竭合并房颤转复后维持窦律 有效控制心功能降低患者房颤房扑心室率 不产生束支传导阻滞 致心律失常作用极小 理想的危险与效益比率 不良反应 l1肺：咳嗽，特别是X线胸片可见局限性或弥漫性浸润,提示 间质性肺炎;一氧化碳弥散功能比用药前降低，一般需要停 药;可考虑用糖皮质激素;偶尔于不良反应消失后可以继续用 药;在没有其他选择的极少情况下,可以联合使用胺碘酮与糖 皮质激素 l2胃肠：恶心,食欲下降,便秘，减量可缓解症状 l3肝：天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高到正常的2倍，应 除外其他原因,药物引起持续升高者应停药观察；肝炎,肝硬 化，应停药和(或)肝脏活检以明确是否有肝硬化 l4甲状腺：甲状腺功能减退；甲状腺功能亢进,治疗用糖皮质 激素,丙基硫氧嘧啶或他巴唑,必要时行甲状腺切除 l5皮肤：呈蓝色改变,避光；光敏感，避光 l6神经：共济失调,感觉异常,末梢神经炎,睡眠障碍,记忆力 下降,震颤，一般与剂量相关,减量可以减轻或消除症状 l7眼：光晕,特别是晚上,不做特殊处理；视神经炎,停药；角 膜微粒沉着角膜沉着是正常反应,不做特殊处理 l8心脏：心动过缓,房室阻滞减量或停药,必要时安装永久起 搏器；致心律失常需要停药 l9生殖：附睾炎,勃起功能障碍，疼痛可自行缓解。 r窦性心动过缓和窦房阻滞 r病窦综合症未安置起搏器者 r高度传导障碍未安置起搏器者 r甲状腺功能障碍 r肝硬化或其它肝脏疾病 r严重的肺部疾病（特别是广泛肺纤维化） r已知碘过敏 r妊娠及哺乳期妇女 r与可致尖端扭转型室速的药物合用 禁忌症禁忌症 关于安全性 口服胺碘酮的安全性 关于甲状腺功能的改变 l 胺碘酮阻碍由T4向T3的转化，产生rT3 l 甲状腺功能检测中可见T4，rT3轻度增高。 并非副作用，可以继续用药 l 慢性长期口服者应定期检查甲功 l 出现TSH等化验改变，无症状可继续用药， 加强监测 l 甲低较甲亢多见 l 有症状应停药。若无法停药，可在治疗甲状 腺疾病的同时继续用药 关于肺毒性 l目前临床实践中主张使用小剂量维持（0.4/日）,肺毒 性的发生率大大降低,1%-2% l通常在长期应用中发生，但也可短达一周者 l肺毒性最早期表现是咳嗽,病情进展可出现发热和呼吸困 难 l胸部X线片显示局部或弥漫的浸润,一氧化碳弥散功能较 用药前基