医学ppt治疗药物监测与个体化给药

治疗药物监测与个体化给药 焦 海 胜 兰州大学第二医院药学中心 一. 概述 二.治疗药物监测的必要性 三. 治疗药疗药 物监测监测 的范围围 四. 治疗药疗药 物监测监测 的实实施 五.个体化给药给药 六. 我院TDM现现状 一.概述 1.概念 药物的血浓度简称血药浓度：是指用各种 方式给药后未经分解或代谢的原药及其代谢药 物在血浆或血清等体液中的浓度。 治疗药物监测（TDM）：以生物药剂学和 临床药理学为基础，运用现代分析手段测定血 液或其他生物体液中的药物浓度，再根据药代 动力学原理来制定合理的给药方案，以达到提 高疗效、避免或减少毒副反应的目的。 2.与其他学科的关系 TDM其建立和发展得益于药剂学、药理学 理论和分析技术的发展，而TDM的开展和逐步 普及也带动和促进了一些相关学科如受体药理 学、遗传药理学的发展和提高。 因此，TDM被 公认为是现代医学的重大进展之一。 3.发发展 20世纪60年代中期，已有人注意到血药浓度对 于临床治疗的重要性。 美国学者Brodie在1967年提出，由于个体差异 ，药药物的血浓浓度比药药物剂剂量更有意义义，该该学者 最早提出个体化用药药的概念。 60年代末和70年代初，相继报告了普鲁卡因胺 和地高辛药物效应与血药浓度的关系。 我国于80年代开始重视视TDM，如陈刚陈刚 ，吴莱文 。 在TDM的指导下制定和调整个体化的合理用药方 案，是药物治疗学发展的必然趋势。 二.TDM的必要性 传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅 一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预 期的疗效，而有一些则出现毒性反应。 显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。 这一不同源于下列多种因素。 传统的临床用药: 将剂量与药理作用强度直接相联系。 实际上: 药物的药理作用与剂量在一定范围内成比 例；药理作用是药物与特异性受体相互作用的 结果；作用部位(受体)组织液中的药物浓度决 定药物的药理作用强度 1.血药浓度与临床效应的关系 药物的疗效与副反应： 更多的取决于血药浓度而非剂量！ 药理作用与血药浓度的关系特例 苯妥英钠血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系 血药浓度血药浓度 1010202020203030303040404040 临床效应临床效应 有效有效眼球震颤眼球震颤运动失调运动失调 精神异常精神异常 阿司匹林血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系 血药血药 浓度浓度 5050 100100 250250 350350 400400 550550 850850 800800 11001100 12501250 15001500 16001600 18001800 临床临床 效应效应 镇痛镇痛抗风抗风 湿湿 抗炎抗炎轻度轻度 中毒中毒 中度中度 中毒中毒 重度重度 中毒中毒 死亡死亡 血药浓度的区域划分 （1） 两线 最低有效浓度（MEC） 最高耐受浓度（MTC） （2）三区 无效区 治疗窗 中毒范围 （3）与治疗用药的关系 2.影响血药浓度的因素 药物的体内过程： 用药部位入血达到体循环分布、代谢排泄 决定血药浓度的根本因素： 药物本身的理化性质、用药剂量和机体的处置 能力。 影响血药浓度的因素： 主要有药药物本身和来自机体的因素两大类类。 剂剂量 药药物浓浓度 药药理作用 个体间间差异 个体间间差异 药药物剂剂型差异及 疾病状况 给药给药 途径 合并用药药（药药物相互作用 ） 疾病状况 合并用药药（药药物相互作用） 病人的依从性 .药剂药剂 因素 影响药物的生物利用度，主要影响因素有： . 吸收前在胃肠内的崩解程度。 红霉素可被胃酸分解 地高辛可被肠内细菌分解 剂型、处方中的辅料和制剂的工艺过程导致 制剂间吸收率和吸收分数的变化，引起生物利 用度的变化。 .药剂因素 .机体方面的因素 .机体内部因素： 生理： 性别、年龄、生理周期 新生儿血浆浆蛋白结结合率低，使血浆浆中苯妥英的 游离浓浓度高升，可达成人的2倍。 老年人肝肾肾功能减退，对对多种药药物的代谢谢及 消 除减弱，导导致血药浓药浓 度升高。 病理：胃肠道、肝、肾疾病、中枢感染性疾病 胃肠道疾病影响口服药物的吸收速率和吸收程度 肾病综合征和肝硬化患者的蛋白结合率降低，可 使苯妥英的游离型药物浓度升高 心肌梗死患者对利多卡因的摄取降低，使血药浓 度增高，产生毒性反应。 遗传：个体差异、种族差异 中国人对地西泮的氧化代谢能力显著低于白 种人，强代谢者的血浆半衰期相当于白种人 的弱代谢者，为80小时，由此可以解释临床 上白种人应用地西泮的剂量大于中国人用量 的1倍以上。 慢乙酰化者：埃及和中东人为80%-90%，欧洲 人和北美高加索人为40%-70%，亚洲人为19%- 20%。 慢乙酰化者易于发生药物不良反应，如：异烟肼 诱导的外周神经炎，肼屈嗪诱导的红斑狼疮，磺 胺类药物诱导的过敏反应。 时间节律：药物的吸收和代谢都存在一定的昼夜 节律 口服吲哚美辛，早晨比下午服药的血药浓度明显 偏高；与其他时间相比，血药浓度在早晨7:00服 药时偏高20%，晚上19:00服药时偏低20%. 2.影响血药浓药浓 度的因素 .环境外部因素（影响机体内部因素而起作用 ） 长长期接触多环环芳香烃类烃类 及挥发挥发 性全麻药药等可 诱导诱导 肝药药酶，加速药药物代谢谢。 铅中毒可抑制肝药酶活性，减慢药物代谢。 三.治疗药疗药 物监测监测 的范 围围 药物的临床疗效和毒副反应与其血药浓度密切 相关，故对血药浓度进行监测成为提高疗效， 减少不良反应的最有效手段之一。 临床使用的药物种类繁多，是否都需要进行 TDM呢？不是！ 1.决定是否进行TDM的原则 病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ 药效是否不易判断？ 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ 药物对于此类病症的有效范围是否很窄？ 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因 素而不可预测？ 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？ TDM的结果是否会显著改变临床决策并提供更多 的信息？ 90%以上药物不需TDM TDM的核心思想是实现个体化用药，只有： 个体化给药方案有可能达到 个体化给药方案具有实际意义 才有必要实施TDM 2. 治疗药物监测的临床意义 .给药方案个体化 理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范 围。治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要 TDM指导用药。 我国主要用于下列药物： 器官移植用抗排斥药 抗癫痫药 某些抗肿瘤药 .诊断和处理药物过量中毒： 需大剂量用药的患者，监测血药浓度对于防止 过量中毒十分必要。 .节省患者治疗时间，提高治疗成功率 ：癫痫 发作的控制率从47提高到74 .进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨 新药的给药方案 . 降低治疗费用 . 避免法律纠纷 3. 治疗药物监测的范围 治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物 。如：地高辛，环孢素、茶碱、氨基糖苷类。 具有非线性药动学代谢特征的药物。如：茶碱 ，苯妥英。 某些长期使用的药物。如氯氮平，环孢素。 同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的 药物，如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺； 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢 消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等 ）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服 某些药物时； 部分药物合并使用时产生相互作用而影响疗效 ，如茶碱与两性霉素B 或强的松合用均引起茶 碱血药浓度降低。 怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的毒副作用 表现与某些疾病本身症状相似。如地高辛引起 房颤，环孢素的肾毒性与肾移植的排异反应相 似。 需进行TDM的药物 分 类 药 品 强心甙地高辛、洋地黄毒苷 抗癫痫药 苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、 丙戊酸钠、乙琥胺 抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等 受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等 平喘药氨茶碱 抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等 抗躁狂症药碳酸锂 免疫抑制药环孢素A、他克莫司、霉酚酸 抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等 抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等 红色为 我院可测 药物 4. 排除治疗药物监测的范围 治疗窗不明确的药物，即使获得了相关的血药 浓度数据，也无从正确解释和指导临床用药； 有切实可行的临床指标用于判断疗效和不良反 应，据此就可以有效地进行用药剂量的调整； 治疗范围比较宽的药物，在比较大的剂量范围 和血浓度范围内都有较好的疗效和安全性； 应用不可逆的药物或作用于局部的药物； 血药浓度不能预测药理作用强度。 四.治疗药疗药 物监测监测 的实实 施 1. TDM流程 申请取样 数据 处理 测定 结果的 解释 2.取样时间 单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药 物在平稳状态时取血。 多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，即 患者应按固定的间隔时间连续服药超过6个t1/2以 上,多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近 谷浓度，称偏谷浓度。 怀疑中毒或急救时，随时采血。 取样注意事项 准确记录病人服药时间及采血时间。 血样应立即送检测部门处理，以免放置过久出现 分解。 采血试管不可随意代用。 3.测定什么 原形药物浓度 游离药物浓度 活性代谢物 对映体的监测 4.血药浓度的测定方法 光谱法 色谱法 免疫法 光谱法 紫外分光光度法 荧光分光光度法 优点：设备简单，费用低廉 缺点：操作繁琐，灵敏度低，专一性差 色谱法 薄层层析 气相色谱 高效液相色谱法（HPLC） 优点：灵敏度、特异性、重复性均佳；可对多 种药物同时检测 缺点：技术要求高，预处理繁琐，通量不够 液质联用（LC-MS）确定分子结构 高效毛细管电泳法(HPCE)手性药物 免疫法 放射免疫法(RIA) 荧光偏振免疫法(FPIA) 受体结合法(RBA) 微粒子酶免分析法（MEIA） 免疫法 优点：无环境污染和辐射伤害；自动化程度高； 样品需求量少，重现性好，检测速度快。 缺点：试剂盒价格昂贵；有效期短，检测样品少 ，极易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检 测；不能同时对多种药物检测。 5.对测定结果的解释 获得准确可靠的测定结果很重要；但知道结 果含义，并能做出合理的解释更重要。后者 直接关系到治疗方案的调整等问题。 结果解释是TDM关键，TDM意义的大小在很 大程度上取决于结果解释水平的高低。 影响血药浓度测定结果的因素很多，进行结果解 释时，应综合考虑患者因素（年龄、性别、体重 、疾病状态）、实验室因素、临床治疗效果。 要重点考虑到药动学或药效学个体差异（老人， 儿童，用药剂量存在问题的患者，合并用药多的 患者，药物代谢异常的患者），药物相互作用等 。 五.个体化给药给药 1.概念 通过测定体液中的药物浓度，计算出各种药 动学参数，然后设计出针对患者个人的给药方式 ，这种方式称为个体化给药。 个体化给药的内容： 给药剂量和剂型 给药间隔 预期达到的血药浓度 药物过量中毒的救治方法 2.个体化给药的要求 . 明确药物的有效血药浓度范围 有效血药浓度范围（治疗窗）是指最小有效浓度 （MEC）与最小中毒浓度（MTC）之间的血药 浓度范围。 应以此作为个体化给药的目标值和调整血药浓度 、设计给药方案的基本依据。 有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立 在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言 的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人 和每一个具体情况。 .掌握患者的个体化资料 年龄、体重与身高：药代动力学参数存在差异 合并用药：肝药酶活性变化、蛋白结合率变化 剂量、剂型、给药途径、服药时间、采血时间、 生产厂家、批号 病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量 病人的依从性 3.给药个体化的步骤 根据诊断结果及病人的身体状况等具体因素，选 择认为适合的药物及给药途径。 拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等） 给药 随时观察病人按初始方案用药的临床效果，必要 时测定血药浓度。 根据药时曲线的数据，计算患者个体化的药动学 参数；对初始给药方案进行修订、调整。 按调整后的方案给药，并按上述方法不断调整给 药方案，直至满意效果。 4.根据根据半衰期（ t1/2 ）制定给药方案 .已知药物t1/2时，可初步确定给药间隔时间 半衰期：指药物血浆中最高浓度降低一半所需要 的时间，药物半衰期反应了药物在体内消除（排 泄，生物转化及储存等）的速度。 t l2lh：静脉给药 t l2 14h：4次/d t l2 48h：3次/d t l2 812h：2次/d t l2 12h：1次/d 半衰期短（6h）的药物： 治疗指数低：最好静滴，肝素 治疗指数大：大剂量长间隔方法，青霉素 半衰期中等（6-24h）的药物： 治疗指数高：给药间隔与半衰期相当，负荷剂量 为维持剂量2倍 治疗指数低：加大给药频率，减少维持剂量，以 减少血药浓度波动。 半衰期长（24h）的药物： 每天给药一次，间隔小于半衰期，初始剂量为维 持剂量的2倍。 非线性动力学类：监测血药浓度 小剂量开始，逐渐增加剂量 根据时辰动力学原理给药： 哮喘：夜间用药 5.根据血药浓度制定与调整给药方案 负荷剂量和维持剂量 维持剂量（DM） ：反复用药时，在体内药物积 蓄达到稳态浓度后，摄入量等于消除量，此时摄 入量即为维持剂量。 若要迅速达到治疗有效浓度，必须计算初始用 药剂量，即负荷剂量（DL），负荷剂量为维持剂 量（DM）与给药间隔末体内残留量之和。 给药方案可维持血药浓度在治疗窗口内。定义下 限（CSS）min，上限（CSS）max。 最大给药间隔（max）和最大维持剂量（DM,max ）的关系为： 5.利用血药浓度调整给药方案 稳态一点法 多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采一次血 样测定血药浓度，当与目标浓度相差较大，可根 据下式对原有的给药方案进行调整。 D= D (C/C) D原剂量 C目标浓度 D校正剂量 C测得浓度 使用该公式的条件是，血药浓度与剂量成线性关 系。 采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常多在 下一次给药前，所测即为谷浓度。 例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次 100mg，两天后在服药前采血（谷浓度），测得 血药浓度4.0g/ml，求该病人的调整剂量？ 解：茶碱的t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶 碱的有效浓度最低值一般为7g/ml，因此设 C=8g/ml，原剂量D=1003，测得血药浓度C 4.0g/ml。代入上式得： D=1003 （8 / 4.0） = 600 mg 若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即每 次剂量由原100mg，调整为每次剂量200mg。 重复一点法 对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数 较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计 给药方案。 Ritschel在70年代末提出了简便的方法，重复一 点法。利用此方法只需采血两次，即可求算出与 给药方案相关的两个重要参数，消除速率常数 (K)和表观分布容积(V)。 具体方法：给与病人两次试验剂量，每次给药后 采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准 确测定两次血样的浓度，按下述公式求算K和V。 K=ln(C1/(C2-C1)/T V=De-KT/C1 其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度 值，D为试验剂量，T为给药间隔时间。 肾衰时